broncodilatatori vecchi e nuovi nella bpco

8/18/2019 Broncodilatatori Vecchi e Nuovi Nella BPCO

1/50


2/50

Broncodilatatori vecchi e

nuovi nella BPCOGirolamo Pelaia

II Cattedra e Scuola di Specializzazione

Malattie dell’Apparato Respiratorio

Università Magna Graecia di Catanzaro


3/50

Cazzola M, Page CV, Calzetta L, Matera MG. Pharmacol Rev 64:450-504, 2012


4/50

Holgate ST. Eur J Clin Invest 41:1339-1352, 2011


5/50

Pelaia G, Renda T, Gallelli L, Vatrella A, Busceti MT, Agati S, Caputi M,

Cazzola M, Maselli R, Marsico SA. Respir Med 102:1173-1181, 2008


6/50

Gs

K +

ATP cAMP

AC b AR

Gs

PKA

PKG

Sequestrazione del Ca2+ nei depositi citosolici

Inibizione del rilascio di Ca2+ dai siti IP3-dip.

A

b2-agonisti: meccanismo dell’azione broncodilatante

Marsico SA, Vatrella A, Pelaia G, Maselli R.

In: Malattie dell’Apparato Respiratorio (Ed. Zuin R.). Piccin, 2008


7/50

AChSPPG LT BR ET

Antagonismo Funzionale


8/50

Grembiale RD, Pelaia G, Naty S, Vatrella A, Tranfa CME, Marsico SA.

Pulm Pharmacol Ther 15:463-466, 2002

Salbutamol

Salmeterol

Formoterol


9/50

Hanania NA, Kalberg C, Yates J, Emmett A, Horstman D, Knobil K.



10/50

Campbell M, Eliraz A, Johansson G, Tornling G, Nihlen U, Bengtsson T, Rabe KF.

Respir Med 99:1511-1520, 2005


11/50

Modello ipotetico di desufflazione polmonare conseguente

all’aumento del calibro delle vie aeree periferiche

Beeh et al. Adv Ther 27(3):150-9. 2010


12/50


13/50

Iperinflazione in soggetti con BPCO: aumento del volume

residuo e riduzione della capacità inspiratoria

Casaburi et al., Am J Med 2004

TLC=Capacità polmonare totale FRC=Capacità funzionale residua IC=Capacità inspiratoria

Normale BPCO

Volume residuo RV

Volume corrente TV

Volume di riserva espiratoria ERV

Volume di riserva inspiratoria IRV


14/50

EFFECTS OF LABA ON INSPIRATORY CAPACITY

Formoterol

Salmeterol

Di Marco F, Milic-Emili J, Boveri B, Carlucci P, Santus P, Casanova F, Cazzola M, Centanni S.

Eur Respir J 21:86-94, 2003


15/50

Effects of LABA on dyspnea perception assessed by a visual

analogue scale (VAS)

Formoterol

Salmeterol

Di Marco F, Milic-Emili J, Boveri B, Carlucci P, Santus P, Casanova F, Cazzola M, Centanni S.

Eur Respir J 21:86-94, 2003


16/50

O -C -CHCH2OHO

7

6

N

CH3

Atropine

O -C -CHCH2OHO

N

CH3

O

Scopolamine

Ipratropiumbromide

O -C -CH

CH2OHO

N

CH3+Br -

(CH3)2HC

Oxitropiumbromide

H3C

Tiotropiumbromide

H3C

O -C -CH

CH2OH

O

O

N+ C2H5

Br -

O -C -C

OO

N+ CH3

HO

S

S

Br -


17/50

Smooth muscle

Mucous glandEpithelium

M3 M1

M3

M1

M2

Afferent nerves

Ganglion

Vagus nerveCNS

M d f ti hi h ffi it f M3 i i


18/50

Mode of action: high affinity for M3 muscarinic

receptors and slow dissociation from them

Parasym pathet ic nerve ending s

Ach Agonist

Released

M3 muscarinic receptor

(A i rway smooth mus cle )

Ach

Antagonist

Bronchoconstriction


19/50

AChSPLT PG BR ET

Antagonismo Recettoriale Competitivo


20/50

Disse B e Witek TJ (Prog Respir Res 2001)

Witek TJ e Disse B (Curr Opin Invest Drugs 2001)

M1

Recettorimuscarinici Funzioni

Emivita di dissociazionedi TIOTROPIO dal recettore

Emivita di dissociazionedi ipratropio dal recettore

M2

M3

Aumentanola bronco-ostruzionefacilitando il rilascio

di ACh14,6 ore 0,11 ore

Inibiscono il rilasciodi ACh 3,6 ore 0,035 ore

Responsabili dellabronco-ostruzione 34,7 ore 0,26 ore

Tiotropio:selettività cinetica a livello recettoriale


21/50

Calverley P et al. (ERS 2000)

FEV1 changes after morning or eveningadministration of Tiotropium

TIOTROPIUM AM (n=37)

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

1,2

1,3

9.00 h 15.00 h 21.00 h 3.00 h 9.00 hTime

TIOTROPIUM PM (n=35)

p


22/50

Celli B et al. (Chest 2003)

p


23/50

Barnes PJ. Nature Rev Drug Discov 3:831-844, 2004


24/50

Placebo

SR-Theophylline

Salmeterol

Salmeterol plus SR-Theophylline

Vatrella A, Ponticiello A, Pelaia G, Parrella R, Cazzola M.


Chemical structures of salmeterol formoterol indacaterol and


25/50

Chemical structures of salmeterol, formoterol, indacaterol and

emerging once-daily LABAs

Cazzola M, Page CV, Rogliani P, Matera MG. Am J Respir Crit Care Med 2013, in press


26/50

•Indacaterolo ha proprietà lipofile

simili al salmeterolo, ma ha

un’affinità due volte più elevata per

il raft lipidico (sede dei betarecettori).

•Ciò permette la formazione, inprossimità del recettore, di un

“depot”, dal quale indacaterolo

viene progressivamente rilasciatomantendendo una durata d’azione

prolungata per oltre 24 ore.

Vantaggi derivanti dalla coda lipofilica corta:

lunga durata d’azione

O

HONH

NH

OH

CODA CORTA LIPOFILICA

TESTA IDROFILICA

Lombardi et al. Eur J of Pharm Sciences, 2009, 38:533 – 547

Anderson et al. Eur Respir J, 1994, 7: 569-578

Battram et al. J Pharmacol Exp Therap, 2006, 317:762-770

I d t l è il f d t t di i ffi ità


27/50

Indacaterolo è il farmaco dotato di maggiore affinità

per microdomini lipidici

Proteine associate

al GPI*

Membrana cellulare Raft lipidico

Recettore associato al

raft lipidico

Recettore transmembrana

Glicosilazione

(di glicoproteine e glicolipidi)Colesterolo

Glicolipidi

I microdomini lipidici sono zone della membrana cellulare ricche di colesterolo e

sfingolipidi, con una forte densità di recettori β2 . Costituiscono un centro di

assemblaggio di molecole deputate alla trasduzione del segnale

*Glicosil Fosfaditilinosiitolo

Pontier S M et al. J Biol Chem 2008; 283 (36):24659 –24672


28/50

I dati rappresentano le MMQ. Indacaterolo vs. placebo: p


29/50

L’ipotesi dello stenting farmacologico

Beeh et al., 2010


30/50

Miglioramento del FEV1 rispettoMiglioramento del FEV1 rispetto

EFFECTS OF INDACATEROL ON FEV1

Chapman KR, Rennard SI, Dogra A, Owen R, Lassen C, Kramer B (INDORSE Study)

Chest 140: 68-75, 2011


31/50

S S

COOH

S

S

I

IIIII

IV

V

VIVII

NH2

HO

HO

OH

NH2

i d i i d ll d li fili d ll


32/50

•

La catena corta non altera lastruttura di membrana e fa sì che

l’interazione con il recettore

avvenga a livello del sito localizzatonella fase acquosa extracellulare.

•Indacaterolo viene liberato nel

liquido extracellulare dal depot: è

quindi sempre disponibile per

attivare prontamente recettori liberi (grazie alla testa idrofilica).

Vantaggi derivanti dalla coda lipofilica corta e dalla testa

idrofilica:interazione farmaco-recettore

Lombardi et al. Eur J of Pharm Sciences, 2009, 38:533 – 547

Anderson et al. Eur Respir J, 1994, 7: 569-578

Battram et al. J Pharmacol Exp Therap, 2006, 317:762-770


33/50

Media dei minimi quadrati. p


34/50


35/50

Rossi A, Centanni S, Cerveri I, Gulotta C, Foresi A, Cazzola M, Brusasco V.

Respir Med 106:84-90, 2012

Acute effects of indacaterol on lung hyperinflation in moderate COPD:

a comparison with tiotropium


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Rossi A, Centanni S, Cerveri I, Gulotta C, Foresi A, Cazzola M, Brusasco V.

Respir Med 106:84-90, 2012

Acute effects of indacaterol on lung hyperinflation in moderate COPD:

a comparison with tiotropium

’i l i i i l fl


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L’inalatore esercita una minor resistenza al flusso

rispetto ad altri dispositivi in commercio

Sforzo Inspiratorio (kPa)

V e l o c i t à d i f l u s s o

( L / m i n )

Breezhaler 2.2 10-2 kPa1/2 L-1 min Diskus 2.7 10-2 kPa1/2 L-1 min

Turbuhaler 3.4 10-2 kPa1/2 L-1 min Handihaler 5.1 10-2 kPa1/2 L-1 min

Singh D et al. ATS 2010

0

0

2 4 6 8 10

20

40

60

80

100

120


38/50

Overview of bronchodilators approved in the last 5

years and in development for treatment of COPD

QD = once daily; BID = twice daily

Drug Class Route CompanyDevelopment

stage

Indacaterol LABA Inhaled, QD Novartis Approved

Olodaterol LABA Inhaled, QD BI Phase III

Vilanterol LABA Inhaled, QD Theravance/GSK Phase II

Aclidinium LAMA Inhaled, BID Almirall/Forest Phase III

Glycopyrronium LAMA Inhaled, QD Novartis Phase III


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Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study

Jones PW, Singh D, Bateman ED, Agusti A, Lamarca R, de Miquel G, Segarra R,

Caracta C, Garcia Gil E. Eur Respir J 40:830-836, 2012

Gl i h 3 2


40/50

Glycopyrronium shows greater M3:M2 receptor

selectivity than tiotropium in vitro

0

2

4

6

8

*Ratio of occupancy versus time over 24 hours

4,3

Glycopyrronium Tiotropium

10

12

14 10,7

Sykes D et al. J Pharmacol Exp Ther 343:520-528, 2012


41/50

GLOW2 STUDY: FEV1 from 5 minutes to 4 hours post-dose on Day 1

0 1 2 3 4

Time post-dose (h)

At all time points: p


42/50

Efficacy and safety of glycopyrronium (NVA237) versus placebo and tiotropium

in patients with moderate-to-severe COPD over 52 weeks: the GLOW2 study

Kerwin E, Hébert J, Gallagher N, Martin C, Overend T, Alagappan VKT, Lu Y, Banerji D

Eur Respir J 40:1106-1114, 2012


43/50

Time post-dose (hours)

0

1.8

1.7

1.4

0

Glycopyrronium (n=144)

Placebo (n=79)

1 2 3 4

1.5

1.6

1.3

1.2

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Tiotropium (n=76)

A

F E V

1

( L )


0

1.8

1.7

1.4

0


Placebo (n=79)

1 2 3 4

1.5

1.6

1.3

1.2

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Tiotropium (n=76)

B

F E V

1

( L )


0

1.8

1.7

1.4

0


Placebo (n=79)

1 2 3 4

1.5

1.6

1.3

1.2

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Tiotropium (n=76)

C

F E V

1

( L )

EFFECTS OF GLYCOPYRRONIUM ON FEV1

Day 1

Week 12

Week 52

Kerwin E et al. GLOW 2 Eur Resp J 2012


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GLOW3 STUDY: effects of glycopyrronium on dyspnea

Values are LSM (95% CI)

-1.16a

[-1.89, -0.42]

Day 1

5.5 M o

d i f i e d B o r g

d y s p n e a

s c o r e

6.0

5.0

Day 21

0.92a

[-1.48, -0.35]

6.5

7.0

7.5

8.0

5.64 6.86.08 6.99

aP < 0.05

Glycopyrronium 50 µg Placebo

Beeh KM et al. In t J Chron Obstru ct Pulmo n Dis 2012; 7:503 –513


45/50

GLOW 3 STUDY:

effects of glycopyrronium on inspiratory capacity

Values are LSM (95% CI). *P


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GLOW3 STUDY: Glycopyrronium significantly improved

exercise endurance time vs placebo (Days 1 and 21)

*p


47/50

1930s 1968 1970s 1980s 1990s 2010 2011 2014

Pharmacotherapeutic options for COPD

SABA(Salbutamol)

LABALAMA

XANTINEs

Selective PDEinhibitors

(Roflumilast)

ICS + LABA

SAMA

ICSAnticholinergics

ULTRALABA(Indacaterol)

Z. Diamant et al., New and existing pharmacotherapeutic options for persistent asthma and COPD, Nether J Med 2011

LABA+LAMA

LABA/LAMA COMBINATION


48/50

Matera MG, Page CV, Cazzola M. Trends Pharmacol Sci 32:495-506, 2011

LABA/LAMA COMBINATION


49/50

Università Magna Græcia di atanzaro

ampus “Salvatore Venuta”


50/50

broncodilatatori vecchi e nuovi nella bpco

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