Derlemeler

Bron˛ Kanseri; Etyoloji, Klinik ve Tedavide

Güncel Y akla˛ımlar Doç. Dr. Sevtap Sipahi DEM›RKÖK ›stanbul ['nivcrcitesi Cerrahpa˛a Tıp Fakültesi

›ç Hastalıkları Anabilim Dalı Genel Dahiliye Bilim Dalı Akcier Birimi

Akcier Kanserleri. 21. yüzyılda, hem ka-dınlarda hem de erkeklerde görülen kan-ser ölümlerinin en önemli nedenini olu˛-turmaktadır. A.B.D. ile Avrupa'da bildirilen 5 yıllık survi oranının %13 olduu dü˛ünü-lürse, hastalıın önlenmesi için alınacak koruyucu tedbirlerin ve tedavideki yakla-˛ımların ne kadar büyük bir beceri ve öze-ni gerektirdii anla˛ılmaktadır. Akcier kanseri tanımı: hava yolları veya akcier parankiminden kaynaklanan kan-seri tanımlamada kullanılır. Akcier kan-serleri ba˛lıca iki alt gruba ayrılır. Küçük hücreli akcier kanseri (KHAK) ve küçük hücre dı˛ı akcier kanseri (KHDAK)'dir. Geriye kalan %5'lik grupta ise akcier kan-serlerinin daha nadir görülen tipleri olan karsinoid tümör, lenfoma, mukoepidermo-

id karsinom, adenoid kistik karsinom ve sarkom yer almaktadır. Sigara içiminin, akcier kanserlerinin his-tolojik tiplerinden, küçük hücreli, epider-moid hücreli, büyük hücreli ve adenokarsi-nom geli˛mesinde en önemli neden olduu bildirilmektedir (1). Akcier kanserinin ge-li˛imi ile içilen sigara sayısının, sigaraya ba˛lama ya˛ının ve süresinin arasında do-rudan ili˛ki söz konusudur. Sigarada bazı-larının direkt karsinojen olduu bilinen 4000'den fazla kimyasal madde bulunmak-tadır. Sigara içenlerde akcier kanseri ora-nı, hiç içmeyenlerden 10-15 kat daha fazla-dır ve günde 1 paket sigara tüketiminde risk 20-25 kat daha artmaktadır (2). Yapılan çalı˛malar, akcier kanseri geli˛me riskinin sigarayı bıraktıktan sonra 15 yıl

2(1 D›R›M/TEMMUZ-AUSTOS 2002

Derlemeler

daha devam ettiini göstermektedir (3). Pasif sigara içicilerde yapılan bir çalı˛mada da hiç sigara içmeyen ve sigara içilmeyen ortamda ya˛ayan kadınlara kıyasla, yine si-gara içmeyen ancak e˛lerinin sigara içtii kadınlardaki akcier kanseri geli˛me riski-nin 1.2 ila 2 kat arttıı saptanmı˛tır (4). Bu-nun dı˛ında; çevresel çok sayıda karsinoje-nik maddenin de akcier kanserine neden olduu bilinmektedir. ›yonize radyasyon, mineral lifler (asbest, zeolit), radon bunla-rın içinde en iyi bilinenlerdir. Asbestle te-masa, sigara içiminin e˛lik ettii olgularda risk yakla˛ık 50 kat artmaktadır. Akcier kanseri; normal hücre büyümesi, farklıla˛ması ve apoptozisi kontrol eden yolların düzeninin bozulmasıyla karakteri-ze olan moleküler dei˛ikliklerin bir sonu-cudur. Bu yolların birçou, iyi bilinen pro-to-onkogenleri ve mutasyona uramı˛ veya anormal expresyon paterni gösteren tümör baskılayıcı genleri içermektedir (5). Bir bekçi gen olan; P 5 3 proteini, transkripsi-yon faktörü ve tümör baskılayıcı gen olup; hücre içinde çoalma ve apoptozis ile ilgili çe˛itli yolların kontrolünden sorumludur. Genelde, yolların siklusu Gj/S kontrol noktasına geçmeden önce, kromozomal anomali varsa, P 5 3 aktive olur, kinaz inhi-bitor protein (K›P) ailesinin de aracılııyla, DNA onarım i˛lemi ile beraber büyüme du-rur. Eer hücre bu arada Gj/S fazına geç-mi˛se, P 5 3 aktivasyonu genellikle apopto-zisle sonuçlanır (6,7). Epidemiyolojik çalı˛malarda, B-karoten ve A vitamini eksikliinin de akcier kanseri geli˛iminde risk faktörü olu˛turup, olu˛tur-madıına dair de çe˛itli ara˛tırmalar mev-cuttur. Kronik obstrüktif akcier hastalıı-nın da. kanser riski olu˛turan sigara dozu-nun altında veya üstündeki dozlardan ba-ımsız olarak, tek ba˛ına akcier kanseri geli˛mesi için bir risk faktör özellii ta˛ıdı-

ı gösterilmi˛tir (8,9). Akcier kanserlerinde tanımlanmı˛ 30-60 tane farklı hücresel ve genetik anormallik bildirilmi˛tir (10). Kanser biyolojisindeki çalı˛malar, onkogen amplifikasyonun, tü-mörle ili˛kili antijen seviyelerinin, spesifik enzimlerin ve büyüme faktörlerinin önemli olduunu göstermi˛tir. Çe˛itli onkogenler-den, bilinenler c-myc, K-ras, c-ERB-2'dir. Tümör baskılayıcı gen P53'deki mutasyon-lar, KHDAK'lerinde sıklıkla gösterilmi˛tir. Akcier kanserleri histopatolojisinde. KHDAK'leri ile KHAK'lerini histopatolojik olarak tanımlamada, patologlar arasındaki uzla˛ma %95'den fazladır (2). KHAK'lerinin alt gruplarını tanımlamada; gözlemciler arasındaki farklılıın %2540 olduu bildirilmektedir (2). Adenokarsi-nom akcier kanserleri serisinde %35'lik bölümü kapsamakta olup. genellikle hiç si-gara kullanmamı˛ olanlarda görülür. Akci-er parankiminin periferinde soliter nodul veya kitle ˛eklinde ortaya çıkar. Histopato-lojik tanımlanmasında bez formasyonu ve-ya sitoplazma içi müsinin varlıı gereklidir. Bronkoalveoler hücreli karsinom, adeno-karsinomun bir alt tipi olup. pnömoniye benzer infiltrasyonlar, kitle veya nodul ˛ek-linde görüntü verir. Epidermoid hücreli ak-cier kanseri, 2. sıklıkta görülür, sigara içim hikayesiyle %30 gibi bir oranda doru-dan ili˛kisi olup. sıklıkta santral hava yolla-rından kaynaklanır. Radyolojik olarak hava yolu obstrüksiyonuna dair belirtiler görüle-bilir. Kavite. dier KHDAK'lerinde de görü-lebilir. Tanıda, histolojik olarak, görülebilir keratinizasyon veya desmozomlara ihtiyaç vardır. Geni hücreli, iyi farklıla˛mamı˛ ti-pinde histolojik özellik ise gland yapısının olmaması veya squamoz farklıla˛ma göster-memesidir. Sıklıkla periferde kitle ˛eklinde görülür, nekroz sıktır. KHAK'leri akcier kanserleri içinde %20'lik grubu olu˛turur

DIRIM/IEMMUZ-Ausıos 2002 29

Derlemeler

ve sigara ile yakın ili˛kisi olup. akcierde ana havayollarına ve kan damarlarına kom-˛u bölgelerde görülüp, sıklıkla lenfadeno-pati tutulumu ile beraberdir. Uzak metas-tazlar ve paraneoplastik sendromlar KHAK'Ierinde çok sıktır. Histolojik özellii pleomorfık küçük hücreler ve hiperkroma-tik çekirdektir. Klinikte; öksürük, balgam, hemoptizi, gö-üs arısı, nefes darlıı, sıkça görülen ˛ika-yetlerdir. Hemoptizi ve öksürük hastaların yakla˛ık yarısında görülmekle beraber, gö-üs arısı dörtte bir olguda görülür, medi-asten. pievra ve göüs duvarı tutulumuna balı olabilir. Yan arısı ise pievra tutulu-muna, obstrüktif pnömonitise veya pulmo-ner emboliye balıdır. Nefes darlıı, extrin-sik veya intrinsik obstrüksiyona. obstrüktif pnömonitise veya atelektaziye balıdır. Plevral effüzyon ise lenfanjitik metastaza, tümör embolisine. pnömotoraksa veya tam-ponad gösteren perikard effüzyonuna ba-lıdır. Vena cava superior sendromu: bildirilen va-kaların %65-80'inde vardır. Ba˛ ve boyunda dolgunluk ve nefes darlıı en belirgin semptomlardır. Öksürük, arı, disfaji daha az görülür. Fizik bulgular; yüzde ve gö-sün üst kısmında venöz kolleteraller. papil-la ödemi, yüzde siyanozdur. Akcier grafi-sinde. mediastende geni˛leme veya sa hi-lusta kitle olabilir. Akcier kanseri kompli-kasyonu olarak geli˛en olgularda, radyote-rapi ve kemoterapi bulgularda hızla düzel-me salar. Damar içine konan stentler de tedavide ba˛arılı sonuçlar vermektedir (11). Pancoast sendromu; tümör veya supe-rior suikus tümörünün neden olduu bir sendromdur. En önemli özellikleri arı, Horner' sendromu. kemik destrüksiyonu ve el kaslarının atrofisidir. En çok KHDAK'ieri sebep olmaktadır. Arı. en faz-la omuzda olup, ön kol. skapula ve par-

maklarda da görülebilir. Superior suikus sendromuna yol açan evre III akcier kan-serlerinde yapılan bir çalı˛mada, radyotera-pi ve kemoterapinin birlikte kullanıldıı ol-gularda, cerrahi sonrası yalnız radyoterapi uygulanan olgulara göre. lokal ve uzak me-tastazların daha az olduu ve sa kalım sü-resinin uzadıı saptanmı˛tır (12). KHAK'Ierinde erken dönemde metastazlar daha sıklıkla görülür; %60 sıklıkta karaci-er. %2540 sıklıkta surrenal tutulur. Bir çalı˛mada. KHDAK'lerinin %75'inde izole surrenalde kitle saptanmı˛, ancak bunun %2.4'ünün habis olduu tespit edilmi˛tir (13). Kemik metastazları. KHAK'Ierinde da-ha fazla olmak üzere KHDAK'lerinde de olabilir. Osteolitik lezyonlar. osteoblastik lezyonlardan daha fazladır ve vertebralar-da en sık tutulan kemiklerdir. KHDAK'le-rindeki kemik metastazları, serum Ca düze-yinde ve alkali fosfatazda artı˛a neden olur-ken. KHAK'Ierinde kemik metastazları se-rum Ca veya alkali fosfatazda bir artı˛a ne-den olmaz. Sinir sistemine ait belirtiler, direkt metas-tazlara veya paraneoplastik sendromlara balıdır. Santral sinir sistemi tutulumu asemptomatiktir veya ba˛ arısı, koma. epi-lepsi, hemiparezi, kafa çiftlerinde tutulum veya görme alanında kayıp meydana geti-rir. En sık KHAK'Ierinde santral sinir siste-mi tutulumu olur. Tanı konulan akcier kanseri olgularının %10'unda ba˛langıçta plevral effüzyon var-dır. Nefes darlıı ve öksürük sık görülen semptomlardır. Malign effüzyonlar tipik olarak exudadir. ancak seröz veya kanlı da olabilir. Obstrüksiyona, postoperatif pnö-monitise veya atelektaziye balı olarak da plevral effüzyon geli˛ebilir. Akcier kanser-lerinde, plevral sıvı sitolojisinin %66 sıklık-la sonuç verdii saptanmı˛tır (14). Akcier kanserinden ˛üphe edilen ve tanı için çalı˛-

ın D›R›M/TfcMMUZ-AgUSTOS 2002

Derlemeler

maların yetersiz olduu durumlarda, plev-ral biyopsi yapılsın yapılmasın tekrarlanan plevral sitoloji çalı˛malarının tanıya katkısı çoktur. Paraneoplastik sendromlar; malign hastalıklar ile birlikte olan fakat tümörün direkt olarak fiziksel ve metastatik etkileri sonucu meydana gelmeyen bir grup hasta-lıı gösterir. Akcier kanserli olguların %10'unda görülebilir (Tablo 1).

sintigrafısinde ise tümüyle tutulum sapta-nır. HPO ile beraber olan kanser tipleri, ge-ni˛ hücreli ve adenokarsinomdur. Primer kanser rezekte edilsin veya edilmesin tora-kotomiden sonra HPO semptomları geriler. Öpere edilemeyen hastalarda en iyi tedavi yakla˛ımı nonsteroid antiinflamatuarlardır. Anemi: akcier kanserlerinde, demir eksik-liine, kronik hastalıklara veya kemik ilii

Tablo 1. Akcier kanseri ile birlikte olan paraneoplastik sendromlar

Endokrin ve metabolik Cushing sendromu. jinekomasti, alaktore, hipertansiyon, akromegali, hiponatremi, hiperglisemi, hipoglisemi, hipofosfatemi, laktik asidozis, hipoürisemi, hiperamilazemi

Renal Glomerulonefrit ve nefrotik sendrom

Hematolojik Anemi, polisitemi, koagulopati. trombositopenik purpura, disproteinemi. lökositozis. lökoeritroblastik reaksiyon, eozinofiii

Sistemik Anoreksi. ka˛eksi, kilo kaybı, ate˛, ortostatik hipotansiyon, nonbakteriyel trombotik endokardit. dermatomyozitis. polymyozitis. sistemik lupus erite-matozis

Deriye ait Çomakla˛ma, hipertrofik pulmoner osteoartropati. akantozis nigrikans. diffüz hiperpimentasyon. eritema gyratum repens, eritema multiforme, pruritis. ürtiker

Hipertrofik pulmoner osteoartropati (HPO). sıklıkla ayak bilekleri, dizler, kalça-lar ve dirsekleri tutar. Arı ve artropati uzun kemiklerde ayrıca metakarpal, meta-tarsal ve falankslarda proliferatif periostite balıdır. Sigara içen ve yeni ba˛layan artro-patilerde. hipertrofik pulmoner osteoartro-patiyi unutmamak gerekir. Uzun kemiklerin radyografisinde, periostal yeni kemik olu˛umları görülebilir. Kemik

infiltrasyonuna balıdır. Kanser hücreleri-nin salgıladıı çe˛itli sitokinlere balı ola-rak eozinofiii, ›ökositoz ve trombositoz da olabilir. Derin ven trombozu ve kanserin beraber görüldüü durum. Trousseau'nun kendi adıyla anıldıı bir sendromdur (15). Hiperkalsemi. kemik metastazlarına, daha az sıklıkla da paratiroid hormone related proteine (PTHrp) balıdır veya tümör tara-

D›R›M/rrMMUz-Ausıos 2002 il

Derlemeler

tından salgılanan kemik rezorbsiyonu ya-pan sitokinlere balıdır. Yapılan bir çalı˛mada; 690 akcier kanser-li hastanın %2.5'unda tümöre balı hiper-kalsemi saptanmı˛tır (16). Hiperkalsemi, epidermoid akcier kanserlerinde ve sıklık-la evre III ve IV gibi ilerlemi˛ dönemlerde meydana gelir. Kemik metastazlarından kaynaklanmayan hiperkalsemi, kemik re-zorbsiyonunda artı˛, kemik younluunda azalma veya Ca'un böbrek tubullerinden reabsorbsiyonu sonucu olur. Kemik re-zorbsiyonundaki artı˛, PTHrp veya sitokin-lerle uyarılan osteoklastların artmı˛ aktivi-tesine balıdır. Tümör tarafından otonom olarak salınır. Uygunsuz ADH sendromu ise sıklıkla KHAK'lerinin %10'unda görülebilir. Ekto-pik kortikotropin veya kortikotropin rela-sing hormonun salgılanmasıyla olu˛an Cushing sendromu ise KHAK'leri ile akci-er karsinoid tümörlerinde görülür. Ekto-pik kortikotropin salgılanan vakaların %75'ini KHAK'li olgular olu˛turmaktadır (17). Paraneoplastik nörolojik semptomlardan; özellikle KHAK'leri için bildirilenler; Lam-bert-Eaton myastenik sendrom. subakut se-rebellar nöropati. serebellar dejenerasyon, otonom nöropati. retinal dejenerasyondur. Bu sendromlar tanıdan aylar veya yıllarca önce çıkabilir. ANNA] ve ANNA2 (antinöro-nal çekirdek antikorları) KHAK'lerinde saptanmı˛tır (18). Nörolojik paraneoplastik sendromlardan daha az bildirilenleri ise; ortostatik hipotansiyon ve barsak motilite bozukluudur. ANNAj'in, otonom sinir sis-temi ile S.S.S.'de tüm nöronların çekirdek-lerine balanmasıyla olur. Lambert-Eaton myastenik sendromda ise proksimal kas za-afiyeti. reflekslerde azalma ve otonom fonksiyon bozukluu meydana gelir. Peri-ferik kolinerjik sinir uçlarında Ca kanalları-

na balanan antikorlar saptanmı˛tır. Bu antikorlar asetil kolin salgılanı˛ını bloke et-mektedirler. Tedavide yakla˛ım: KHDAK'de evre O, IA/B ve IIA/B'de ba˛langıçta ancak %10-15 hasta cerrahi olarak tedavi edilebilir du-rumdadır (2). 3 cm veya daha küçük lez-yonların tedavisinde daha çok labektomi tavsiye edilmektedir (19). Evre IA için 5 yıl-lık sa kalım %70-80, evre IB için ise %50-60'tır (20). Evre IIA için 5 yıllık sa kalım %40-55, ev-re IIB için %40'tır. Yapılan çalı˛malarda; operasyon sonrası radyoterapinin sa kalı-ma katkısının olmadıı gösterilmi˛tir. Evre IHA ve IIIB geçmi˛te operabilitesi mümkün olmayan evreler gibi kabul edilmesine ra-men, günümüzde kesin bir kontrendikas-yon olu˛turmamaktadırlar. Randomize, prospektif bir çalı˛mada, bu evrede operas-yon öncesi kemoterapi yapılan olgularda daha iyi sonuçlar alındıı saptanmı˛tır (21). Superior sulkus tümörleri, genellikle evre IIB. IHA veya IHB'de görülür. Çıkarılama-yan tümörlerde: kemoterapi ve radyotera-pinin kombine uygulandıı olgularda so-nuçlar daha yüz güldürücüdür. Cerrahi olarak çıkarılabilen tümörlerde ise preope-ratif radyoterapi uygulanmaktadır. 5 yıllık sa kalım %25-35'dir. Cerrahi olarak tedavi edilemeyen evre IHA ve IIIB KHDAK'lerin-de tedavi radyoterapidir. Yalnızca radyote-rapi yapılanlarda 5 yıllık sa kalım %5'dir. Ancak hastanın genel durumu iyi ise, rad-yoterapi ve kemoterapi kombine yakla˛ım-ları da önerilmektedir (2). Evre IV'deki has-taların kemoterapi rejimlerine yanıtları iyi deildir, ancak %5'den daha az hastada tam klinik remisyon bildirilmi˛tir (2). Evre IV KHDAK'leri için ortalama sa kalım 5-7 ay. 1 yıllık sa kalım %15-25'dir (22). Bron-koskopi ile uygulanan laser tedavisi, braki-terapi. fotodinamik tedavi ve havayolu

12 DIRiM/UMMUZ-AUSTOS 2 0 0 2

Derlemeler

stent uygulanı˛ı da uygun durumlarda kul-lanılabilen tedavi ˛ekilleridir. KHAK'nin sigara ile yakından ili˛kisi olup, hiç sigara içmemi˛ bir insanda tespit edilir-se mutlaka tanı tekrar gözden geçirilmeli ve ayırıcı tanıda bron˛ial karsinoid tümör veya lenfoma da unutulmamalıdır. Sınırlı (limited) evrede konvansiyonel tedaviye ya-nıt %80-90'dır. Ortalama sag kalım 15-18 ay olup, 2 yıllık sag kalım %20-30, 5 yıllık sag kalım %10-15'dir (23). Sınırlı KHAK'de kombine uygulanan radyoterapi ve kemo-terapinin yalnız ba˛ına kemoterapiye göre mortalite riskinde %14'Iük bir azalma sa-ladıı saptanmı˛tır (24). Prognozdaki faktörler evreleme ve perfor-mans skorları olup, çe˛itli dönemlerde; prognoz tayini için tümör hücrelerindeki DNA kontentinin de anlamlı olabilecei dü-˛ünülmü˛ ve bu konuda birçok çalı˛ma ya-pılmı˛tır. Yapılan bir çalı˛mada; KHAK'leri ile KHDAK'lerinde DNA indeksi, diploid dı-˛ı faz ve sentez fazı saptanmı˛, ancak bu analizin önemli bir prognostik faktör olma-dıı dü˛ünülmü˛tür (25). Cerrahi olarak çı-karılmı˛ olgularda 5 yıllık sa kalım %70. çıkarılmayanlarda %10'dur (26).

Kaynaklar

1. American Thoracic Society Statement. Ci-garette Smoking and Health. Am J Respir Cril Care Med. 1996:153:801-5 2. Albert R. Spiro S. Jett J. Comprehensive Respiratory Medicine. Llarcourt Brace and Company Limites Press. 1999:13:1-23 3. Doll R. Peto R. Wheatley K. Gray R. Sut-herland I. Mortality in relation to smoking: 10 years observation on male British doc-tors. Br Med. J. 1991:309:901-11 1. Janerich DT. Thompson D. Varela LR, Greenicald P. Chorost S, Tucci C. Zaman M,

Melamed M R. et all. Lung cancer and exprj-sure to tobacco smoke in the household. N Engl J Med. 1990:323:632-6

5. Ross JA. Rosen G. The molecular biology of lung cancer. Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul:8 (11:265-9

6. Lewin B. Cell Cycle and Growth Regulati-on in Genes VII. 2000. Oxford University Press: Oxford: 35-8666

7. Sherr CJ. Mammalian 6j cyclins. Cell 1993.73:1059-1065

8. Tockman MS, Anthonisen Wr. Wright EC. Donithan MG. Airways obstruction and the risk for lung cancer. Ann Intern Med. 1987:106:512-18

ft Anthonisen NR. Connect JE. Kiley JP. et all. Effects of smoking intervention and the use of on inhaled anticholinergic bronchodi-lator on the rate of decline of FEV1: Tlxe Lung Health Study. JAMA 1991: 272:1197-505

10. Garber ME. Troyanskoya OG, Schluensk. et all. Diversity of gene expression in adeno-carcinoma of the lung. Proc Natl Acod Sci. USA 2001.98:13781-13789

11. Wudel LI. Nesbitt JC. superior vena ca-va syndrome. Curr Treat Options Oncol. 2001 Feb:2( 11:77-91

12. Wright CD. Menard MT. Wain.IC. Dona-hue DM. Induction chemoradiation compa-red with induction radiation for lung cancer involving the superior sulcws. Ann Thorax Surg. 2002 May:73(5):15U-I

13. Oliver TW. Bernardino ME. Miller JI. et all. Isolated adrenal masses in non-small cell bronchogenic carcinoma. Radiology 1981: 153:217-18

11. Salın SA. State of the art: the pleura. Am Rev Respir Dis. 1988:138:181-231 15. Cornuz J, Pearson SD. Creager MA, Co-ok ER. Goldman L. Importance of findings on the initial evaluation for cancer in pati-

DIRIM/TEMMUZ-AusTOS 2002 :s:s

Derlemeler

enta with symptomatic idiopathic deep veno-us t romhosis. Ann In tern Med. 1996: 125:785-93 16. Takai E, Yano T. Iguchi H. et all. Tumor induced hypercalcemia and parathyroid hor-mone related protein in lung carcinoma. Can-cer 1996:78:1384-7 17. Orth DN. dishing syndrome. N Engl J Med. 1995:332:791-803 18. Lucchinetti CF. Kimmel D\V. Lennon VA. Paraneoplastic and on oncological profi-les of patients seropositive for type 1 anti-ne-uronal nuclear autoantibodies. Neurology 1998:50:652-7 19. Ginsberg RJ. Rubinstein LV. For Lung Cancer Study Group. Randomized tiial of lo-bectomy versus limited resection for T.l NO nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 1995:60:615-23 20. Mountain CF. Revisions in the internati-onal system for staging lung cancer. Chest 1997:111:1710-17 21. Rosell R. Gamez J. Camp S, et all. A ran-domized trial comparing preoperative che-motheraphy plus surgery with surgery alone

in patients with non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 1994:330:153-8 22. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborati-ve Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta analysis using updated data on individual patients from 52 randomi-zed clinical trials. Br Med J. 1995:311:899-909 23. Shaw EG. Su JQ. Eagan RT. et all. Prophylactic cranial irradiation in complete responders with small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1994:12:2327-32 24. Pignon JP. Arrigada R. et all. A meta analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1992:327:1618-24 25. Sipahi S. Çaatay T. Bilir M ve ark. Kü-çük hücreli ve küçük hücre dı˛ı akcier kan-serlerinde Flowcytometry yöntemi ile DNA kontent analizi. Solunum Hastalıkları. 1999:10:145-147 26. Flehinger BJ. Kimmel M. Melamed MR. The effect of surgical treatment on survival from early lung cancer: implications for serening. Chest 1992:101:1013-18

34 D›R›M/TEMMUZ-AgUSTOS 2002