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B r i t i s h J o u r n a l o f O p h t h a l m o l o g y , 1 9 8 5 , 6 9 , 5 1 9 - 5 2 1

C o r n e a l s e n s i t i v i t y i n m y a s t h e n i a g r a v i sJOSEPH NAZARIAN AND DANIEL J O'LEARYF r o m t h e C o r n e a a n d C o n t a c t L e n s R e s e a r c h U n i t , S c h o o l o f O p t o m e t r y , U n i v e r s i t y o f New S o u t h W a l e s ,A u s t r a l i a

SUMMARY C o r n e a l t o u c h t h r e s h o l d s were m e a s u r e d i n 1 1 p e o p l e s u f f e r i n g f r o m m y a s t h e n i a g r a v i s(MG) a n d i n a c o n t r o l group o f 2 0 s u b j e c t s . The mean t h r e s h o l d i n MGwas 7 5 - 6 mg ( S D 5 2 ) a n d i nt h e c o n t r o l group 1 8 - 9 mg ( S D 7 . 3 ) ; t h r e s h o l d s were t h u s s i g n i f i c a n t l y ( p < 0 - 0 1 ) r a i s e d i n M G.A l t h o u g h i t i s n o t p o s s i b l e t o say w h e t h e r t h e sensory d e f i c i t i s d u e t o MG or t o t h e t r e a t m e n t , t h er e s u l t s i m p l i c a t e a c e t y l c h o l i n e i n sensory t r a n s d u c t i o n i n t h e cornea.

T h e c l i n i c a l p i c t u r e i n m y a s t h e n i a g r a v i s ( M G ) i s w e l le s t a b l i s h e d , a n d h a s r e c e n t l y b e e n r e v i e w e d b yG r o b . ' T h e d i s e a s e i s c h a r a c t e r i s e d b y w e a k n e s s o fs k e l e t a l m u s c l e s , e s p e c i a l l y t h o s e i n n e r v a t e d b y t h ec r a n i a l n e r v e s . S e n s o r y c o m p l a i n t s o f n u m b n e s s a n dt i n g l i n g a r e e n c o u n t e r e d i n a b o u t 1 0 % o f c a s e s ,e s p e c i a l l y c l o s e t o t h e o n s e t o f t h e d i s e a s e . T h ei n c i de n c e o f t h e d i s e a s e i s a b o u t 1 : 2 0 0 0 0 .We w e r e i n t e r e s t e d i n a p o s s i b l e a s s o c i a t i o n b e t w e e nm y a s t h e n i a g r a v i s a n d c o r n e a l s e n s i t i v i t y b e c a u s e o ft h e h i g h c h o l i n e r g i c a c t i v i t y i n t h e c o r n e a le p i t h e l i u m 2 3 a n d i t s a s s o c i a t i o n w i t h c o r n e a l i n n e r v a -t i o n . 4 5 We t h e r e f o r e m e a s u r e d c o r n e a l t o u c h t h r e s -h o l d s i n p a t i e n t s s u f f e r i n g f r o m m y a s t h e n i a g r a v i sa n d f o u n d a n a b n o r m a l l y h i g h i n c i d e n c e o f r e d u c e ds e n s i t i v i t y .M a t e r i a l s a n d m e t h o d sC o r n e a l s e n s i t i v i t y w a s m e a s u r e d w i t h a C o c h e t -B o n n e t t a e s t h e s i o m e t e r , f i l a m e n t d i a m e t e r 0 - 1 2 mm( L u n n e a u e t C o f f i g n o n , P a r i s ) m o u n t e d i n a h o l d e ra t t a c h e d t o a s l i t l a m p . T h i s a l l o w e d movement o f t h ei n s t r u m e n t i n X , Y , a n d Z d i r e c t i o n s , p e r m i t t i n gg o o d c o n t r o l o f t h e a p p r o a c h t o t h e c o r n e a . S u b j e c t sf i x a t e d a l i g h t 3 0 0 a b o v e t h e h o r i z o n t a l , a n d t h ef i l a m e n t o f t h e a e s t h e s i o m e t e r w a s a p p l i e d n o r m a l l yt o t h e c o r n e a a b o u t 1 mm f r o m t h e i n f e r i o r l i m b u s t om i n i m i s e a p p r e h e n s i o n . 'S t i m u l i w e r e a p p l i e d t o t h e c o r n e a i n i t i a l l y w i t h t h ef i l a m e n t o f t h e a e s t h e s i o m e t e r e x t e n d e d t o i t s m a x i -m um e f f e c t i v e l e n g t h ( 6 c m ) , w h i c h p r o d u c e s a f o r c eC o r r e s p o n d e n c e t o Dr D J O ' L c a r y , S c h o o l o f O p t o m e t r y ,U n i v e r s i t y o f New S o u t h W a l c s , PO B o x 1 , K e n s i n g t o n , NSW 2 0 3 3 ,A u s t r a l i a

o f 1 1 m g ( a r e a 0 0 1 3 m m 2 ) . S i x s t i m u l i w e r e a p p l i e d a tt h i s l e n g t h . T h e f i l a m e n t w a s s h o r t e n e d i n 5 mmi n c r e m e n t s a n d 6 s t i m u l i a p p l i e d a t e a c h l e n g t h u n t i lt h e s u b j e c t r e s p o n d e d ( b y p r e s s i n g a b u z z e r ) t h a t t h es t i m u l i w e r e f e l t . 'B l a n k s t i m u l i w e r e i n c l u d e d t o t e s t f o r r e l i a b i l i t y .T h r e s h o l d w a s t a k e n a s t h e f i l a m e n t l e n g t h t o w h i c ht h e s u b j e c t r e s p o n d e d 50% o f t h e t i m e . T h e p r o -c e d u r e i s p r e f e r a b l e t o o n e u s i n g s u p r a t h r e s h o l ds t i m u l i , s i n c e t h e s e r a i s e t h r e s h o l d s . 8 D a t a w e r ec o n v e r t e d t o f o r c e ( i n m g ) f o r a n a l y s i s .S u b j e c t s s u f f e r i n g f r o m m y a s t h e n i a g r a v i s w e r er e f e r r e d t o u s b y t h e MG A s s o c i a t i o n o f A u s t r a l i a .C l i n i c a l d e t a i l s a r e g i v e n i n T a b l e 1 . We m e a s u r e dt h r e s h o l d s i n a c o n t r o l g r o u p o f 2 0 s u b j e c t s , who w e r eT a b l e 1 C a s e d e t a i l s o f s u b j e c t s w i t h m y a s t h e n i a g r a v i sS u b j e c t A g e M e d i c a t i o n D u r a t i o n CT T ( m g )( y r s ) o f MG ( y r s ) RE LE

1 2 6 P y r i d o s t i g m i n e 1 - 0 5 2 5 22 6 1 P y r i d o s t i g m i n e 3 - 5 1 4 5 1 4 5

P r e d n i s o n e3 3 7 P y r i d o s t i g m i n e 6 3 6 3 64 6 5 P y r i d o s t i g m i n e 0 - 8 7 5 3 65 4 3 P y r i d o s t i g m i n e 1 2 5 2 1 4 5P r e d n i s o n e6 7 0 P y r i d o s t i g m i n e 1 4 1 4 5 1 6P r e d n i s o n eI m u r a n7 2 5 P y r i d o s t i g m i n e 3 1 0 0 1 4 58 5 6 P y r i d o s t i g m i n c 0 - 7 5 1 6 1 6A z a t h i o p r i n c9 5 8 ( T h y m e c t o m y ) 1 9 1 6 1 31 0 3 6 ( T h y m e c t o m y ) 5 1 6 1 61 1 4 0 ( T h y m e c t o m y ) 3 1 2 1 3

5 1 9

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J o s e p h N a z a r i a n a n d D a n i e l J O ' L e a r yc o n t r o l e y e s

1 0 -n

E -a

C 2 -0- 1 1 1 2 1 3 1 6 2 1 2 7 3 6

t h r e s h o l d f o r c e ( m g . )F i g . 1 T h e d i s t r i b u t i o n o f c o r n e a l t o u c h t h r e s h o l d s i n 2 0n o r m a l s u b j e c t s , u s e d a s a c o n t r o l g r o u p i n t h i s e x p e r i m e n t .T h e t h r e s h o l d f o r c e i n c r e m e n t s c o r r e s p o n d t o 0 5 cmd e c r e m e n t s i n t h e l e n g t h o f t h e a e s t h e s i o m e t e r f i l a m e n t .u n t r a i n e d o b s e r v e r s s e l e c t e d r a n d o m l y f r o m o u rg e n e r a l c l i n i c . T h e a g e d i s t r i b u t i o n s o f t h e t w o g r o u p sw e r e s i m i l a r ( e x p e r i m e n t a l g r o u p , m e a n 4 7 * 0 y e a r s ,SD 1 5 . 7 ; c o n t r o l g r o u p , mean 4 4 - 6 y e a r s SD 1 3 - 9 ) .T h e e x p e r i m e n t a l g r o u p c o n s i s t e d o f t w o b r o w n e y e ds u b j e c t s , f o u r g r e e n e y e d , a n d f i v e b l u e e y e d . T h ec o n t r o l g r o u p c o n s i s t e d o f n i n e b r o w n , s i x g r e e n , a n df i v e b l u e e y e d s u b j e c t s . T h e r e f o r e e y e c o l o u rs u g g e s t s t h a t t h e c o n t r o l g r o u p s h o u l d h a v e l e s ss e n s i t i v e c o r n e a s t h a n t h e e x p e r i m e n t a l g r o u p , o t h e rf a c t o r s b e i n g e q u a l . 9 A l l s u b j e c t s w e r e f r e e o f v i s i b l ec o r n e a l a b n o r m a l i t i e s , a n d n o n e w o r e c o n t a c t l e n s e s .S o f a r a s we c o u l d e s t a b l i s h , t h e e y e l i d m u s c u l a t u r e o ft h e p a t i e n t s w i t h m y a s t h e n i a g r a v i s f u n c t i o n e dn o r m a l l y .R e s u l t sT h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y a r e s u m m a r i s e d i n F i g s . 1 a n d2 . T h e m e a n c o r n e a l t o u c h t h r e s h o l d ( C T I r ) i nm y a s t h e n i a g r a v i s w a s 7 5 - 6 m g ( S D 5 2 ) , w h i l e i n t h e

c o n t r o l g r o u p t h e m e a n t h r e s h o l d w a s 1 8 . 9 mg ( S D7 2 8 ) ; t h r e s h o l d s i n m y a s t h e n i a g r a v i s w e r e s i g n i f i -c a n t l y h i g h e r t h a n n o r m a l ( p < 0 - 0 1 ) . An i n s p e c t i o n o fF i g . 2 s h o w s t h a t t h e t o u c h t h r e s h o l d s o f m y a s t h e n i as u b j e c t s w e r e n o t n o r m a l l y d i s t r i b u t e d . T h e y c o u l db e d i v i d e d i n t o t w o g r o u p s , o n e o f w h i c h h a d n o r m a ls e n s i t i v i t y a n d t h e o t h e r m a r k e d l y r e d u c e d s e n s i -t i v i t y .D i s c u s s i o nO f t h e 1 1 s u b j e c t s w i t h m y a s t h e n i a g r a v i s t h r e e h a db e e n s u c c e s s f u l l y t r e a t e d b y t h y m e c t o m y a n d w e r ec u r r e n t l y f r e e o f p r o b l e m s w i t h o u t m e d i c a t i o n .T h e s e t h r e e s u b j e c t s h a d n o r m a l c o r n e a l s e n s i t i v i t y .O f t h e o t h e r e i g h t s u b j e c t s f i v e h a d s e n s i t i v i t y s i g n i f i -c a n t l y b e l o w c o n t r o l l e v e l s i n o n e o r b o t h e y e s( p < O - O l , CTT 7 5 m g ) . I t i s p o s s i b l e t h a t t h e c o n t r o lg r o u p i n t h i s s t u d y w a s a b n o r m a l l y s e n s i t i v e . How-e v e r , e v e n i f p r e v i o u s l y p u b l i s h e d c o n t r o l g r o u p s a r eu s e d , t h e s e f i v e c a s e s a r e a b n o r m a l l y i n s e n s i t i v e " '( p < O 0 O S ) .I t i s n o t p o s s i b l e t o s a y w h e t h e r t h e r e d u c t i o n i ns e n s i t i v i t y i n t h e s e c a s e s i s d u e p r i m a r i l y t o t h em y a s t h e n i a g r a v i s o r t o t h e t r e a t m e n t , s i n c e we d i dn o t e x a m i n e a n y c a s e p r i o r t o t r e a t m e n t . N o r i s i tp o s s i b l e t o d e d u c e t h e l i k e l y o r i g i n o f t h e s e n s o r yd e f i c i t f r o m o u r p r e s e n t u n d e r s t a n d i n g o f s e n s o r yt r a n s d u c t i o n i n t h e c o r n e a . A l t h o u g h a n u m b e r o fs t u d i e s h a s r e v e a l e d t h e c o r n e a l n e r v e s t o h a v ec h o l i n e r g i c p r o p e r t i e s , 4 " 5 o t h e r s h a v e p r o d u c e d c o n -t r a d i c t o r y e v i d e n c e . 2 3 T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y a r ec o n s i s t e n t w i t h t h e h y p o t h e s i s t h a t c o r n e a l s e n s o r yn e r v e s h a v e c h o l i n e r g i c p r o p e r t i e s , b u t d o n o t p r o -v i d e c o n c l u s i v e e v i d e n c e t h a t t r a n s d u c t i o n i s m e d i -a t e d b y a c e t y l c h o l i n e .F i n a l l y we n o t e t h a t , w h e r e t h e c o r n e a i s l i k e l y t ob e e x p o s e d t o i n j u r y o r i n f e c t i o n , t h o s e who s u f f e rf r o m m y a s t h e n i a g r a v i s a r e a t a g r e a t e r r i s k t h a nn o r m a l , s u g g e s t i n g t h a t c a u t i o n i s r e q u i r e d i n t h e s ec a s e s .

m y o s t h e n i a g r a v i s

F i g . 2 T h e d i s t r i b u t i o n o f c o r n e a lt o u c h t h r e s h o l d s i n 1 1 s u b j e c t ss u f f e r i n g f r o m m y a s t h e n i a g r a v i s .E a c h e y e i s i n c l u d e d a s a s e p a r a t ep o i n t ; f o r o t h e r d e t a i l s s e e F i g . 1 .

1 1 1 2 1 3 1 6 2 1 2 7 3 6 5 2 7 5 1 0 0 1 4 5t h r e s h o d d f o r c e ( m g . )

< a , 6 -04

D 2 0

5 2 0

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C o r n e a l s e n s i t i v i t y i n m y a s t h e n i a g r a v i sWe ar e g r a t e f u l t o Mrs T a n i a H o y l e , MG A s s o c i a t i o n o f A u s t r a l i a ,f o r o r g a n i s i n g s u b j e c t s f o r t h i s s t u d y .R e f e r e n c e s

I Grob D . C l i n i c a l m a n i f e st a t i o n s o f m y a s t h e n i a g r a v i s . I n :A l b u q u e r q u e EX, E l d e f r a w i AT , e d s . M y a s t h e n i a g r a v i s .L o n d o n : Chapman a n d H a l l , 1 9 8 3 : 3 1 9 - 4 5 .

2 v on B r u c k e H , H e l l a u e r H F , Umrath K . A z e t y c h o l i n u n da n e u r i n g e h a t d e r H o r n h a u t u n d s e i n e B e z i e h u n g e n zu rN e r v e n v e r s o r g u i n g . O p h t h a l m o l o g i c a 1 9 4 9 ; 1 1 7 : 1 9 - 3 5 .

3 M i n d e l J S , S z i l a g y i P I A , Z a d u n a i s k y J A , M i t t a g TW, O r e l l a n aJ . T h e e f f e c t s o f b l e p h a r o r r h a p h y i n d u c e d d e p r e ss i o n o f c o r n e a lc h o l i n e r g i c a c t i v i t y . E x p E y e R e s 1 9 7 9 ; 2 9 : 4 6 3 - 8 .4 U m r a t h K , M u s s b i c h l e r H . D i e B l o c k i e r u n g d e r

E r r e g r i n g s u b e r t r a g u r i g von s e k u n d a r e n S i n n e s z e l l e n a u fs e n s i b l e n N e r v e n u n d d i e H e r a b s e t z u n g d e r H o r n h a u t e m p -f i n d l i c h k e i t d u r c h A t r o p i n . Z V i t a m i n - H o r m o n F e r m e n t f o r s c h1 9 5 1 ; 4 : 1 8 2 - 9 0 .

5 R o z s a A J , T a n e l i a n DL, Beuerman RW, Dupuy B . E l ec tr o -

p h y s i o l o g i c a l c o r r e l a t e s o f a c u t e c o r n e a l p a i n . I n v e s t O p h t h a l m o lV i s u a l 1 9 8 3 ; 2 2 ( s u p p l ) : 1 5 2 .

6 M i l l o d o t M . O b j e c t i v e measurement o f c o r n e a l s e n s i t i v i t y . A c t aO p h t h a l m o l ( K b h ) 1 9 7 3 ; 5 1 : 3 2 5 - 3 4 .

7 M i l l o d o t M. The s e n s i t i v i t y o f t h e cornea. A t t i d e l l a FondG i o r g i o R o n c h i 1 9 7 4 ; 3 4 : 8 8 9 - 9 0 1

8 M i l l o d o t M, O ' L e a r y D J . C o r n e a l f r a g i l i t y a n d i t s r e l a t i o n s h i p t os e n s i t i v i t y . A c t a O p h t h a m o l ( K b h ) 1 9 8 1 ; 5 9 : 8 2 0 - 6 .9 M i l l o d o t M. D o b l u e - e y e d people h a v e more s e n s i t i v e corneas

t h a n b r o w n - e y e d p e o p l e ? N a t u r e 1 9 7 5 ; 2 2 5 : 1 5 1 - 2 .1 0 M i l l o d o t M . C o r n e a l s e n s i t i v i t y i n a l b i n o s . J P e d i a t r O p h t h a l m o l

S t r a b i s m u s 1 9 7 8 ; 1 5 : 3 0 0 - 2 .1 1 von O e r S . Uber d i e b e z i e h u n g d e s A c e t y l e h o l i n s d e sH o r n h a u t e p i t h e l s zu r E r r e g u n g s u b e r t r a g u n g von d i e s e m a u f d i es e n s i b l e n N e r v e n d e n . P f l u g e r s A r c h 1 9 6 1 ; 2 7 3 : 3 2 5 - 3 4 .1 2 v an A l p h e n GMHM. A c e t y l c h o l i n e s y n t h e s i s i n c o r n e a le p i t h e l i u m . A r c h O p h t h a l m o l 1 9 5 7 ; 5 8 : 4 4 9 - 5 1 .1 3 d ' A m a t o A . R i c h e r c h e d i e s te s o me t r ia c o r n e a l e i n c o n d i z i o n in o rm a li , p a t o l o g i c h e e d o p o i n s t i l l a z i o n e e i n i e z i o n e s o t t oc o n g i u n t i v a l e d i c o l l i r i . G I t a l O f t a l m o l 1 9 5 6 ; 9 : 2 2 3 - 3 4 .

5 2 1