bolile genetice curstud

BOLILE GENETICE

DE METABOLISM

Definiţie

• Afecţiuni cronice - modificarea căilor de metabolizare

(sinteză şi degradare)- afectarea producerii de energie- deficit de utilizare a

oligoelementelor• Categorii -

boli ale moleculelor mici - afectare – lizozomi, mitocondrii,

peroxizomi

ISTORIC

• Garrod – albinism, alcaptonurie, cistinuria, pentozuria benignă

• 400 de boli cu anomalii specifice

• Anomalii izolate – acumulare în “amonte”, absenţa în “aval”, metabolizare aberantă

Genetica

• Autozomal recesivă

• X-linkate

• Autozomal dominante

• Mitocondrial

Manifestări clinice

• Sindrom dismorfic

• Semne neurologice şi psihice

• Afectare hepatică

• Acidoză metabolică

• Hipoglicemie

• Afectare cardiovasculară

• Organomegalie

Manifestări neurologice

• Encefalopatie acută – convulsii, comă- la nou-născut – în condiţii de hipotermie, catabolism

crescut, cu progresie rapidă, fără manifestări de

localizare

- la copilul mare – ataxie, comă, manifestări psihice

Criză metabolică – infecţii, traumatisme

Manifestări neurologice

• Encefalopatie cronică - retard psihomotor global - progresiv- paralizie cerebrală- iritabilitate- tulburări de comportament

• Anomalii ale motilităţii - distonie, ataxie, coreo-atetoză

• Miopatii – hipotonie, mioglobinurie

Clasificare

• Tulburări în metabolismul- aminoacizilor- ureei- acizilor organici- acizilor graşi- glucidelor

• Tulburări ale fosforilării oxidative• Boli lizozomale – lipide, proteine complexe• Afectarea peroxizomilor• Tulburări în biosinteza hemului, bazelor purinice

şi pirimidinice, hormonilor

Tulburări ale metabolismului aminoacizilor

• Fenilcetonuria

• Tirozinemia

• Boala urinilor cu miros de sirop de arţar

• Homocistinuria

Fenilcetonuria - PKU


• 1 caz la 10.000-20.000

• Purtători – 1-2%

• Imposibilitatea metabolizării fenilalaninei

• Deficit – fenilalanin hidroxilază (hepatic)

• Gena – 12q24.1

• 240 mutaţii


• Anomalii biochimice - acumularea fenilalaninei (valori normale – 1 mg/dl –

anormal peste 20 mg/dl) - nivele minime de tirozină - metabolizarea pe căi alternative

- acid fenilpiruvic, acid fenilaceticcantităţi crescute


• Clinic – normal la naştere - după 8 săptămîni-afectare

ireversibilă - vărsături, iritabilitate, rash, eczemă, miros particular al urinii - microcefalie

- retard mental- paralizie

cerebrală - epilepsie• Mama cu PKU – nou-născut - mirocefalie


• Diagnostic pozitiv- screening neonatal – test Guthrie- nivele crescute ale fenilalaninei - nivele foarte reduse de tirozină

• Diagnostic diferenţial- maturare întîrziată a enzimei- hiperfenilalaninemie – anomalii ale

biopterinei - cofactor


• Tratament - dietetic – restricţie alimentară

- cantitate – 40 mg/Kg/zi - monitorizarea nivelelor sanguine

- 2-6 mg/dl• Hiperfenilalaninemii -

suplimentare – serotonină- dopa -

evoluţie nefavorabilă

Tirozinemia

• Tip 1 – hepato-renală

- fumarilacetoacetat hidroxilază - frecventă în Quebec

• Tip 2 - oculo-cutanată

- tirozin aminotransferază

• Tip 3 - - 4-hidroxi fenilpiruvat

dioxigenază

Tirozinemia – tip 1

• Clinic – deficit de creştere - hepatosplenomegalie – ciroză - acidoză tubulară renală - evoluţie - hepatocarcinom

• Biochimie – tirozina – valori crescute - succinilacetona – în urină - alfa-fetoproteina

• Tratament – NTBC – blochează treapta 2 - restricţie de fenilalanină,

tirozină

Tirozinemia - tip 2

• Clinic - leziuni oculare

– ulceraţii corneene- keratită

- leziuni cutanate – palme şi plante- leziuni de keratoză, papulo-

eritematoase• Biochimie – nivel ridicat de tirozină• Tratament – restricţie dietetică

Alcaptonuria

• Deficit–dioxigenaza acidului homogentizic• Clinic – artrită la adult

- ocronoză - pigmentare brună a urechilor, sclerelor

• Biochimic – nivel normal al tirozinei - urina – nivel crescut de acid

homogentizic- normală la emisie

- după alcalinizare - brună

Boala urinilor cu miros de sirop de arţar - MSUD

• Incidenţă – 1 caz/150.000

• Afectare a metabolizării aminoacizilor ramificaţi – valină, leucină, izoleucină

• Deficitul enzimatic – decarboxilare oxidativă a cetoacizilor - complex multienzimatic mitocondrial

MSUD

• Clinic – asimptomatic la naştere- după 3-5 zile – alimentaţie dificilă

- tulburări de ritm respirator- convulsii, opistotonus- rigiditate

- miros particular – urină, tegumente - forme uşoare – precipitate de infecţii sau anestezie – ataxie, letargie, comă

MSUD

• Biochimie – hipoglicemie severă- valina, leucina, izoleucina – valori crescute în plasmă şi urină- prezenţă alloizoleucinei - - acumulare de intermediari ai acizilor

organici – toxicitate SNC- cantităţi urinare mari de cetoacizi

ramificaţi

MSUD

• Tratament- dietetic – reducerea cantităţilor de

valină, leucină şi izoleucină- administrare de tiamină - - perfuzii cu soluţii de aminoacizi, din

care au fost excluşi aminoacizii ramificaţi- pentru pacienţii în comă

• Tratament precoce – dezvoltare normală

Homocistinuria

• Autozomal recesiv

• Deficit – cistation-β-sintetază

• Gena – 21q

• Metabolismul aminoacizilor sulfuraţi

Homocistinuria

• Clinic- debut în prima decadă

- sindrom Marfan-like - arahnodactilie- limitarea mobilităţii articulare

- microsferoafachie (inferior şi medial) - hipercoagulabilitate

Homocistinuria

• Biochimie - homocistina

- nivel crescut în sînge şi urină - metionina – nivel crescut - cistina – nivel redus

• Diagnostic pozitiv – deficit CBS – ficat• Diagnostic diferenţial

- tulburări în metabolismul B12- reciclarea homocisteinei – fără anomalii

osoase

Homocistinuria

• Tratament- doze farmacologice de B6 - - dacă nu există răspuns

- doze reduse de metioniă- supliment de L-cistină

- antiagregante plachetare

Anomalii ale ciclului ureei

• Deficit în generarea ureei

• Prevalenţă – 1 caz/30.000

• Transmitere - autosomal recesivă - X-linkată – deficit OTC

• Hiperamoniemie – efect toxic cerebral- letargie – 100-200μmol/l- edem cerebral, comă

• Dificultate în screening neonatal


• Deficite enzimatice - carbamoil fosfat sintetază (CPS) - N-acetilglutamat sintetază (NAGS) - ornitin transcarbamoilază (OTC) - argininosuccinat sintetază-citrulinemie - argininosuccinat liază - acidurie

argininosucinică - arginază – argininemie

• Deficite ale transportorilor


• Clinic- aspect variabil – în funcţie de

deficitul enzimatic şi de activitatea enzimatică reziduală

• Debut – în prima săptamînă de viaţă- hipotonie, vărsături, hiperventilaţie- convulsii, apnee, edem cerebral- comă asociată cu hiperamoniemie

(valori de peste 1.000 μmol/l)


• Clinic- debut tardiv – episoade de

inapetenţă - vărsături ciclice- anomalii de

comportament - tulburări de somn, halucinaţii - psihoze

• Anomalii asociate – paralizie cerebrală- proteinoză alveolară pulmonară- trichorrhexis nodosa


• Diagnostic pozitiv- hiperamoniemie- alcaloză respiratorie

• Diagnostic diferenţial- evaluarea aminoacizilor

- arginina –scăzută de obicei- citrulina – scăzută în OTC- ornitină – uneori crescută

- acidul orotic urinar

Anomaliile ciclului ureei

• Tratament- restricţie dietetică proteică- suplimentare cu aminoacizi esenţiali

• Hiperamoniemia acută neonatală- hemodializă, hemofiltrare, dializă

peritoneală- fără proteine – doar glucide şi lipide- benzoat de sodiu, fenilacetat de

sodiu

Anomaliile ciclului ureei

• Evoluţie- naturală – deces rapid- supravieţuire – 5 ani la 50% din

cazuri - morbiditate crescută - neurologică

Acidemii organice

• Acizii organici - apar la indivizi normali – cetoză - metaboliţi intermediari în catabolismul aminoacizilor,acizilor graşi,glucidelor

• Entităţi- Acidemia izovalerică- Acidemia propionică- Acidemia metilmalonică

Acidemia izovalerică

• Autozomal recesivă• Deficit enzimatic

– izovaleril-CoA dehidrogenază• Gena – 15q12-15• Clinic–miros particular–picioare transpirate

- encefalopatie, hepatomegalie• Biochimie – acidoză metabolică• Tratament - acut – glucoză, bicarbonat

- de fond – reducere leucină

Acidemia propionică

• Autozomal recesivă• Deficit enzimatic

- propionil-CoA carboxilază• Gene – subunitate alfa(13), beta(3)• Clinic – encefalopatie – retard mental• Biochimie – episoade de cetoacidoză

- neutropenie, trombocitopenie- nivel de acid 3-hidroxipropionic

• Tratament - restricţie proteică, biotină

Acidemia metilmalonică


• Deficit enzimatic- metilmalonil-CoA mutază

• Gena – 6p12-21.1

• Clinic – varsături, creştere deficitară

• Biochimie – cetoacidoză, hiperamoniemie- tombocitopenie- nefrită interstiţială – în timp

Deficitul oxidării acizilor graşi

• Oxidarea acizilor graşi în mitocondrii – substrat energetic pentru ţesutul muscular

• Clinic – sindrom dismorfic- aritmii cardiace- moarte subită (cardiomiopatie)

• Asociere – displazie chistică renală- hipoglicemie, sd Reye

* Tratament – glucoză 10%, L-carnitină- evitarea perioadelor de post

Deficitul oxidării acizilor graşi

• Deficite enzimatice pentru acizi graşi- cu lanţ foarte lung - VLCHAD- cu lanţ lung - LCHAD- cu lanţ mediu – MCHAD

• Clinic – cardiomiopatie (VLCHAD,LCHAD)- simptome induse de post

• Biochimie hipoglicemie hipocetotică

- acid uric, CK crescute (MCHAD)

Anomalii ale metabolismului glucidelor

• Monozaharide - galactoză – Galactozemia

- Deficitul de galactokinază

- fructoză - Fructozuria benignă- Intoleranţa ereditară la fructoză- Deficit fructozo-1,6-difosfatază

• Polizaharide- glicogen - Glicogenoze

Galactozemia


• Incidenţă – 1 caz/60.000

• Deficit enzimatic- galactozo-1-fosfat uridil transferază

• Gena 9p13

• Screening neonatal – purtători - frecvenţă 12%

Galactozemia

• Clinic- debut neonatal

- vărsături- icter- hepatomegalie- cataractă- convulsii

• Biochimic – hipoglicemie - în urină – galactoza

Galactozemia

• Tratament- eliminarea galactozei

- diminuă severitatea cataractei- reluarea funcţiei hepatice

• Evoluţie – amenoree primară, secundară- retard mental- tulburări de vorbire- tulburări motorii, de echilibru

Deficit de galactokinază

• Gena – 17q24

• Clinic – cataractă

• Biochimic – nivel sanguin de galactoză crescut

• Tratament – restricţie dietetică

Intoleranţa ereditară la fructoză


• Incidenţa – 1 caz/23.000

• Deficit - 1,6-bisfosfat aldolaza B

- ficat, intestin, rinichi

• Gena 9q22.3


• Clinic - asimptomatic dacă nu ingeră

fructoză - la ingestia de fructoză- icter, vărsături,

hepatomegalie - convulsii, comă• Biochimie – hipoglicemie

- timp de coagulare prelungit- disfuncţie tubulară proximală- substanţă reducătoare în urină


• Tratament- eliminare completă a oricăror surse

(zahăr, sorbitol, fructoză)

• Evoluţie – favorabilă - fără retard mental - dentiţie fără carii

Deficit de fructozo-1,6 difosfatază

• Gena – 9q22• Deficit în gluconeogeneză• Clinic – hiperventilaţie, convulsii, comă• Biochimie – hipoglicemie, acidoză lactică,

acid uric crescut• Nu există avesiune faţă de dulciuri• Tratament – corectarea hipoglicemiei,

acidozei metabolicede fond – amidon, evitarea postului

Glicogenoze

• Glicogen – forma de depozit- în muşchi – particule beta – sferice- în ficat – particule beta

- particule alfa – rozete

• Afectarea enzimelor – în sinteza şi degradarea glicogenului

• Clasificare–numere în ordinea descoperirii

• Freccvenţă gobală – 1 caz/20.000

Glicogenoze hepatice

• Glicogenoza tip I – von Gierke

• Glicogenoza tip III

• Glicogenoza tip IV

Glicogenoza tip I – von Gierke


• Deficit enzimatic - în tip I a– glucozo-6-fosfataza

- in ficat, rinichi, mucoasa intestinală - în tip I b- translocaza- transportor prin membrana

microsomală

• Gena – 17q21 (G6P), 11q23 (translocaza)


• Clinic – debut neonatal sau la 3-4 luni- hepatomegalie- facies de păpuşă – obraji roşii- retard al creşterii staturale- nefromegalie

• Biochimie – hipoglicemie, acidoză lactică- hiperuricemie, hiperlipemie- agregare plachetară deficitară

- tip I b - neutropenie

Glicogeneoza tip I – von Gierke

• Diagnostic – deficit enzimatic/transportor- glucagon,epinefrina nu cresc

glicemia• Complicaţii

- gută- pancreatită – hipertrigliceridemie- adenoame hepatice- hipertensiune pulmonară- proteinurie, HTA

• Prognostic - îmbunătăţit


• Tratament –glucoză-administrare continuă- amidon – neprelucrat termic- fructoză, galactoză – restricţie

- Allopurinol – reducerea acidului uric- GM-CSF – în tipul I b

• Prognostic - îmbunătăţit

Glicogenoza tip III


• Deficit – enzima de debranşare a

glicogenului

• Gena – 1p21

• Acumulare de glicogen cu ramificaţii scurte – asemănător limit dextrinozei

Glicogenoza tip III

• Clinictip III a - afectare hepato-muscularătip III b – afectare hepatică

- La sugar – clinic asemănător tipului I- cu excepţia afectării

renale - La pubertate – dispare hepatomegalia - În decada 3-4-III a- slabiciune musculară - afectarecardiacă – hipertrofie

ventriculară

Glicogenoza tip III

• Biochimie - hipoglicemie- hiperlipemie- acid uric, lactat – normale

- Administrarea de glucagon – creşterea glicemiei la interval de 2 ore după masă

Glicogenoza tip III

• Diagnostic- tip III a – enzima deficitară în ficat,

muşchi scheletici, cord- tip III b – enzima deficitară în ficat

• Tratament – dietă hiperproteică- în caz de hipoglicemie – mese

frecvente cu aport crescut de glucoză• Prognostic – ciroză – în Japonia

- ovar polichistic

Glicogenoza tip IV – boala Andersen

• Autosomal recesivă

• Deficit – enzima de branşare

• Gena – 3p12

• Glicogen – ramuri lungi – asemănător amilopectinei

Glicogenoza tip IV – boala Andersen

• Clinic - afectare hepatică-evoluţie rapidă-ciroză - splenomegalie, ascită, varice esofagiene - forma neuromusculară - debut neonatal – hipotonie - debut în a doua copilărie – miopatie sau cardiomiopatie - la adult - formă cu afectare a sistemului nervos central şi periferic

• Tratament – selectarea pacienţilor - transplant

Glicogenoze musculare

• Glicogenoza tip II – boala Pompe

• Glicogenoza tip V – boala McArdle

Gliogenoza tip II – boala Pompe


• Deficit – acid alfa 1-4 glucozidaza

lizozomală

• Gena 17q25

• Acumulare lizozomală

Glicogenoza tip II – boala Pompe

• Clinic- forma cu debut precoce

- hipotonie, cardiomegalie- macroglosie, hepatomegalie- insuficienţă cardiacă

- forma cu debut tardiv- afectare musculară scheletală

• Biochimie – CK, LDH – valori crescute• Tratament - enzimatic

Glicogenoza tip V – boala McArdle


• Deficit – fosforilaza musculară

• Gena - 11q13

• Limitează generarea de ATP prin glicogenoliză

Gliogenoza tip V – boala McArdle

• Clinic – intoleranţă la efort - crampe musculare - urini hipercrome – rabdomioliză

• Biochimie – mioglobinurie- CK – creşte după efort fizic

• Diagnostic – lipsa creşterii lactatului- creşterea amoniemiei la efort

• Tratament – evitarea eforturilor fizice

Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi oxidării piruvatului

• Afectarea lanţului respirator• Anomalii mitocondriale -rearanjamente

- ADN mitocondrial – codifică 13 polipeptide pentru enzimele OXPHOS

• Manifestări musculare• Raport lactat/piruvat• Histochimie – fibre roşii-”zdrenţuite”, reacţii

anormale la succinat dehidrogenază, fibre cu deficit de citocrom c oxidază


• Sindromul Kearns-Sayre - variantă – sindrom Pearson

• MERRF – epilepsie mioclonică cu fibre roşii “zdrenţuite” (red-ragged fibers)

• MELAS – encefalopatie mitocondrială, acidoză lactică şi stroke


• Sindromul Kearns-Sayre - anomalii cardiace (cardiomiopatie, tulburări de conducere) - diabet zaharat - ataxie cerebeloasă - oftalmoplegie externă progresivă

• Sindrom Pearson – aplazie medulară- insuficienţă pancreatică exocrină- dezvoltă în timp sd. Kearns-Sayre


• MERRF- epilepsie mioclonică (crize

generalizate, focale)- ataxie cerebeloasă

- miopatie cu “red-ragged fibers”- neuropatie- atrofie optică- acidoză lactică- hiperalaninemie


• MELAS- stroke - - miopatie- ataxie- cardiomiopatie- diabet zaharat

Mucopolizaharidoze (MPZ)

• Anomalii ale catabolismului glucozaminoglicanilor (GAGs) – componente sulfatate - ţesutul conjunctiv

• Acumulare – de polimeri - dermatan sulfat - DS - heparan sulfat - HS - keratan sulfat - KS

• Toate enzimele – lizozomale – sub 1%

Mucoplizaharidoze (MPZ)

• Manifestări clinice generale - sugari aparent normali - progresiv apar modificările fenotipice - 3 posibilităţi de manifestări:

- sindrom dismorfic- deficit de învăţare, demenţă- displazie osoasă severă

• Paraclinic – modificări radiologice- excreţia urinară a polimerilor- evaluare enzimatică

Mucoplozaharidoze (MPZ)

• Mucopolizaharidoza tip I (IH - Hurler, I H/S – Hurler/Sheie, I S –

Sheie)

• Mucopolizaharidoza tip II – Hunter

• Mucopolizaharidoza tip III – Sanfilippo

• Mucopolizaharidoza tip IV – Morquio

• MPZ tip VI - Maroteaux-Lamy

• Mucopolizaharidoza tip VII - Sly

MPZ tip I


• Deficit – alfa-L-iduronidaza

• Gena 4 p16.3

MPZ tip I H (Hurler)

• Clinic – dismorfism facial – la 1 an- marocefalie – hidrocefalie (40%)- macroglosie

- hernie inghinală, boli respiratorii - apnee obstrucitvă de somn - hipotrofie staturală - subluxaţei atlantoaxială - hepatosplenomegalie - cardiomiopatie - infarct - depozite corneene, surditate

MPZ tip I H (Hurler)

• Anomalii radiologice - scafocefalie - mîna în grifă - aripile iliace – mărite - anomalii ale vertebrelor

• Anomalii biochimice - eliminare urinară – dermatan si

heparan sulfat

MPZ tip II (Hunter)

• Transmitere X-linkată

• Deficit – iduronat-2-sulfatază

• Gena – Xq27-28

MPZ tip II (Hunter)

• Clinic – similar cu MPZ I H - - simptomatologie – moderată- fără opacifiere a corneei- rash nodular periscapular- cardiomiopatie – rară- compresie medulară –

hiperplazia durei mater• Diagnostic stabilit după 2 ani -

eliminare urinară – DS şi HS

MPZ tip III - Sanfilippo


• Deficit – anomalii de catabolizare a HS- 4 enzime diferite –

• Gene – MPZ III A – 17q25.3 - MPZ III B – 17q21.1

MPZ tip III - Sanfilippo

• Clinic - afectare severă a SNC

- 3 faze- retard mental- hiperactivitate, agresivitate- paralizie cerebrală, tulburări

de deglutiţie – stare vegetativă

• Biochimic – eliminare urinară - HS• Evoluţie – deces în a doua decadă

MPZ tip IV – Moquio


• Deficit- galactozo-6-fosfatază (MPZ IV A)

- gena – 16q24- beta-galactozidaza (MPZ IV B)

- gena – 3p21-pter

MPZ tip IV - Morquio

• Clinic – displazie scheletică severă- stern în carenă- platispondilie- gît scurt- genu valgum, picior plat- displazie odontoidă

- înalţime foarte mică - sub 105 cm - lipsesc – dismorfismul facial

- afectarea SNC

MPZ tip IV - Morquio

• Complicaţii- mielopatie cervicală cronică

- pierderea funcţiilor motorii- insuficienţă aortică- insuficienţă respiratorie restrictivă

• Biochimic – eliminare urinară de KS

Mucopolizaharidoze

• Tratament- transplant de măduvă osoasă

- înainte de vîrsta de 18 luni- în cazuri selectate – MPZ I H,

MPZ VI- terapie enzimatică- terapie genică

Sfingolipidoze

• Tulburări în degradarea lipidelor complexe

• Substanţă de baza – ceramide- asociată cu

- oligzaharid – glicosfingolipide- globozid - gangliozid-

galactocerebrozid - fosforilcolină – sfingomielina

Sfingolipidoze

• Boala Gaucher – glucocerebrozidoza

• Boala Niemann-Pick – sfingomielinoza

• Boala Tay-Sachs – gangliozidoza

• Leucodistrofii – globoidă, metacromatică

Boala Gaucher


• Deficit – glucocerebrozidaza

• Gena – 1q21

Boala Gaucher

• Forme clinice - tip 4 - debut neonatal – Hidrops fetal

- deces în primele zile - tip 2 – sugar mic – 1- 6 luni

- acut neuropatic - tip 3 – 6 l – 2 ani

- subacut neuropatic - tip 1 – 2 ani – 18 ani

- nonneuropatic

Boala Gaucher – tip 1

• Cea mai frecventă formă - evrei Ashkenazy – 1 caz/500

• Clinic – splenomegalie – nedureroasă - hepatomegalie – moderată - sindrom hemoragic–

hipersplenism - dureri osoase – nocturne - fracturi, necroză aseptică

• Diagnostic – celule Gaucher în MO- enzimatic – leucocite, fibroblaşti

Boala Gaucher tip 2

• Clinic – sugari normali în primele 2 luni- retard în dezvoltare- dificultăţi de alimentare, tulburări de

deglutiţie- hepatosplenomegalie

• Diagnostic – celula Gaucher - deficit enzimatic

• Tratament suportiv

Boala Gaucher tip 3

• Clinic – 3a – anomalii neurologice - 3b–hepatospelnomegalie agresivă

• Forma 3a - debut – ataxie, demenţă, mioclonii - epilepsie, paralizie de tip spastic - deces – a doua decadă de viaţă

• Forma 3b – hepatosplenomegalie – rapid progresivă – ciroză

- apraxie oculomotorie

Boala Gaucher

• Tratament – suportiv- transplant de măduvă osoasă

- Tip 1- terapie enzimatică

- perfuzii cu glucocerebrozidază- efect modest neurologic

- inhibitorii sintezei de glicosfingolipide

Boala Niemann-Pick


• Deficit – sfingomielinaza acidă

• Gena – 11p15.4-p15.1

Boala Niemann-Pick

• Tip A – debut la sugar mic - neurovisceral

• Tip B – clinic similară cu Gaucher tip 1

• Tip C – debut 6 l – 2 ani – deficit transport

• Tip D – Noua Scoţie – deficit transport

Boala Niemann-Pick tip A

• Clinic – debut – în primele 6 luni- vărsaturi, diaree, creştere deficitară- hepatosplenomegalie- pigmentare brună a tegumentelor- manifestări neurologice

- hipotonie axială- pierderea achiziţiilor- semne piramidale- cecitate

Boala Niemann-Pick tip B

• Clinic – splenomegalie- hepatomegalie progresivă- risc de ciroză

• Paraclinic – celula Niemann Pick - histiocit cu apsect

“spumos” al citoplasmei

Boala Niemann Pick

• Tratament – suportiv

- transplant de măduvă osoasă

Boli ale peroxizomilor

• Organite cu conţinut enzimatic - 50• Enzime – intervin în beta-oxidarea acizilor

graşi (diferit de mitocondrii)• Forme clinice -

anomalii ale biogenezei peroxizomilor- deficite multiple enzimatice

(sd. Zellweger) - deficite izolate – un singur deficit

(adrenoleuodistrofia X-linkată)

Sindromul Zellweger

• Clinic – dismorfism- bose frontale, frunte “olimpiană”- epicantus, baza nasului largă- nas mic, narine anteversate- micrognaţie -

cataractă, retinită pigmentară - hipotonie, creştere deficitară - convulsii neonatale

Adrenoleucodistrofia X-linkată

• Anomalii ale transportorului ABC membranar peroxisomal – (ATP binding cassette)

• Forma clinică severă – debut cu tulburări cognitive, comportamentale progresive – deces în jurul vîrstei de 3 ani

• Insuficienţă adrenaliană prezentă• Valori crescute ale VLCFA• Tratament – transplant de măduvă osoasă

Tulburări ale metabolismului cuprului

• Boala Wilson

• Boala Menkes

Boala Wilson

• Degenerescenţa hepato-lenticulară• Autozomal recesivă• Deficit – anomalia incorporării cuprului în

ceruloplasmină - reducerea excreţiei biliare de

cupru• Gena – 13q – ATP-aza transportoare a Cu

- ATP7B• Anomalii ale sintezei ceruloplasminei

Boala Wilson

• Clinic – debut – 2-5 ani – hepatomegalie - evoluţie spre ciroză – fără etilogie virală

- debut fulminant – anemie hemolitică nonimună asociată

-manifestări neurologice - tremor, dizartrie,

- manifestări oculare – inel Kayser-Fleischer

- nefrocalinoză

Boala Wilson

• Paraclinic - cuprurie crescută - ceruloplasmina – valori reduse - cupremie crescută în episoade acute - concentraţie hepatică de cupru

crescută (peste 250 μg/g) - leziuni de atrofie a nucleilor bazali

• Tratament – chelatori – penicilamină- transplant hepatic

Boala Menkes

• Frecvenţă – 1 caz/50.000-250.000

• Transmitere X-linkata

• Gena MNK

• Utilizare intraceulară anormală a cuprului

• Enzime dependente de cupru - lizil-oxidază (colagen, elastină) - dopamin-beta-hidroxilază - ceruloplasmină, citocrom oxidază

Boala Menkes

• Clinic – debut neonatal- hipotermie, hipoglicemie- dismorfism facial - părul rar, friabil, hipopigmentat- aspect rasucit (pili torti)

- după 2-3 luni - crize epileptice mioclonice - retard psihomotor

• Paraclinic – valori reduse ale cupremiei- în intestin acumulare de cupru

Porfiriile

• Tulburări în biosinteza hemului

• Clasificare - hepatice – asociate cu anomalii

neurologice- eritropoietice – fotosensibilitate

cutanată

• Paralcinic – eliminare cresută în urină – culoare roşietică – vin de Porto

Sindromul Lesch-Nyhan

• Transmisiune X-linkată• Tulburare în metabolismul purinelor• Deficit – hipoxantinguanosinfosforibozil

transferază (HGPRT)• Clinic - manifestări neurologice

- sindrom diskinetic, automutilare,retard mental

- hiperuricemie – gută, calculi

Anomalii ale metabolismului lipoproteinelor

• Lipoproteinele- chilomicroni – trigliceride (TG)- pre-beta lipoproteine (VLDL)-TG- beta- liporpoteine (LDL)-colesterol- alfa-lipoproteine (HDL) –fosfolipide

• Clasificare - hiperlipoproteinemii – hipercolesterolemia familială - hipolipoproteinemii -

- a-beta-lipoproteinemia

Hipercolesterolemia familială

• Autozomal dominantă

• Frecvenţa – 1 caz/200-500

• Anomalia receptorului pentru LDL

• Peste 150 mutaţii ale genei LDLr

• Clinic – xantoame - infarct miocardic

• Colesterol – peste 600 mg/dl

A-betalipoproteinemia – boala Bassen-Kornzweig


• Anomalia proteinei microsomale de transport a trigliceridelor

• Clinic – malabsorbţia grăsimilor - retinită pigmentară - ataxie cerebeloasă - acantocitoză

• Absenţa – chilomicronilor, VLDL, LDL

Deficite ale steroidogenezei

• Deficit de 21-hidroxilază – hipertrofie surparenaliană- 95% din cazuri- gena – 6p - deficit de glucocorticoizi, mineralocorticoizi

• Forme clinice - sindrom de pierdere de sare - diagnosticat la fete de la naştere - hipertrofie de clitoris, ambiguitate - vărsaturi, deshidratare severă, fără diaree

• Diagnostic – hiponatremie, hiperpotasemie, natriureză - creştere marcată - 17OH progesteron

• Tratament – administrare orală de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi

bolile genetice curstud

Documents