UNIVERSITATEA ,, AUREL VLAICU’’ ARAD

FACULTATEA DE INGINERIE ALIMENTARĂ, TURISM ŞI PROTECŢIA MEDIULUI

Referat la Genetică

Profesor coordonator: Student:

Prof.dr.ing. Zdremţan Monica Boroş Gabriela

an II I.S.B.E.

2012

BOLILE CROMOZOMIALE

2

CUPRINS

1. Ce sunt bolile genetice .........................................................................................4

2. Ce sunt bolile cromozomiale ...............................................................................4

3. Descrierea şi clasificarea anomaliilor cromozomice ...........................................5

4. Frecvenţa şi cauzele anomaliilor cromozomice ..................................................6

5. Anomaliile cromozomice autozomale .................................................................7

5.1. Sindroame cu anomalii numerice la cromozomii autozomi .............7

5.1.1 Sindromul Down .................................................................7

5.1.2 Sindromul Edwards .............................................................9

5.1.3 Sindromul Patau ................................................................10

5.2 Sindroame cu anomalii structurale la cromozomii autozomi ...........11

5.2.1 Sindromul Wolf- Hirschhorn .............................................11

5.2.2 Sindromul Lejeune .............................................................12

6. Tratamentul bolilor genetice .................................................................................13

Bibliografie ...............................................................................................................15

3

Capitolul 1

Ce sunt bolile genetice

Bolile genetice fac parte din categoria bolilor umane şi sunt cauzate de anumite dereglări

genice sau cromozomiale ale celulelor organismului uman. Astfel, ele au deseori caracter

ereditar, fiind transmise de la o generatie la alta prin descendenţă genetică. Ele pot include

diferite sindromuri (Sindromul Down) sau diferite malformaţii (ca Palatoschizis).

Bolile genetice pot afecta cromozomii, purtând astfel numele de boli cromozomiale, sau

numai o parte dintr-un cromozom, adică una sau mai multe gene, numindu-se boli genice. Bolile

cromozomiale sunt afecţiuni severe, deoarece este implicată o cantitate mare de informaţie

genetică.

Majoritatea bolilor genetice sunt produse de variante mutante ale unor gene aşezate într-

un singur loc. Din această cauză ele se mai numesc şi gene alele (gena mutantă este alela faţă de

varianta ei mutantă). Există un număr destul de mare de boli genetice determinate de interacţiile

dintre unii factori ai mediului şi una sau mai multe perechi de gene. După o statistică efectuată în

Canada pe 1 milion de nou născuţi reiese că frecvenţa bolilor genetice până la vârsta de 25 de ani

este de 53 la 1000 de nou născuţi. (5)

Capitolul 2

Ce sunt bolile cromozomiale

Anomaliile cromozomiale sunt responsabile de o parte importantă a bolilor genetice

având o incidenţă de 1 la 150 de nou- născuţi vii şi reprezintă cauza principală a retardului

mental, a eşecurilor de reproducere şi a defectelor congenitale. Ele pot fi definite ca fiind

modificări produse de o alterare vizibilă a cromozomilor.

Majoritatea anomaliilor cromozomice produc un dezechilibru genetic care determină

anomalii fenotipice diverse: întârziere de creştere şi dezvoltare, anomalii congenitale multiple,

4

retard mintal, tulburări de sexualizare şi reproducere, unele forme de cancere, şi cu gravitate

diferită.

Studiile de citogenetică au identificat până în momentul de faţă peste 90 de sindroame

cromozomiale la copii, dintre care o parte poate fi întâlnită şi în patologia adultului. (3)

Capitolul 3

Descrierea şi clasificarea anomaliilor cromozomice

Aberaţiile cromozomice pot fi constituţionale sau dobândite.

Anomaliile constituţionale pot fi moştenite de la unul din părinţi sau pot apărea ca

mutaţii noi în timpul gametogenezei sau embriogenezei timpurii.

Aberaţiile cromozomice dobândite pot apărea în timpul creşterii fetale sau mai târziu în

celulele care îşi păstrează capacitatea de a se divide. Aberaţiile dobândite de celulă vor fi

transmise tuturor descendenţilor acesteia. (3)

În raport cu modul de afectare al materialului cromozomic, anomaliile pot fi împărţite în:

numerice, structurale şi funcţionale.

Anomaliile cromozomiale numerice sunt reprezentate de un număr deviant de

cromozomi faţă de normal, stare denumită aneuploidie. Existenţa unui cromozom în plus într-o

pereche de cromozomi poartă denumirea de trisomie, iar absenţa unui cromozom, monosomie.

Cromozomul trisomic poate fi liber, neataşat altui cromozom sau translocat, lipit pe un

cromozom din aceeaşi pereche sau din altă pereche de cromozomi.

Anomaliile cromosomice structurale se caracterizează prin modificarea structurii

normale a cromozomilor. Ele se împart în: anomalii echilibrate şi anomalii neechilibrate.

Anomaliile cromozomice structurale echilibrate (translocaţii şi inversii) sunt caracterizate printr-o

modificare a poziţiei unuia sau mai multor segmente cromozomice, fără afectarea cantităţii totale

de material genetic. Cele structurale neechilibrate (deleţii, duplicaţii) sunt caracterizate prin

prezenţa suplimentară sau absenţa unor părţi din cromozom.

5

Anomaliile cromozomice funcţionale sunt reprezentate de disomia uniparentală,

caracterizată prin prezenţa la acelaşi individ a unei perechi de cromozomi ce provine de la acelaşi

genitor. (2)

În raport cu numărul de celule afectate, anomaliile cromozomice pot fi împărţite în:

omogene şi în mozaic.

Anomaliile omogene se caracterizează prin prezenţa anomaliei în toate celulele

individului afectat.

Anomaliile în mozaic sunt caracterizate de prezenţa a două sau mai multe linii celulare

care diferă prin numărul de cromozomi, dar derivă din acelaşi zigot.

În funcţie de tipul de cromozom afectat, anomaliile cromozomice se clasifică în: anomalii

autozomale, anomalii gonozomale şi anomalii mixte.

În raport cu tipul celulei afectate, anomaliile cromozomice se clasifică în: anomalii

somatice (modifică fenotipul individului afectat) şi anomalii germinale (anomalia nu modifică

fenotipul pacientului, dar se poate transmite prin gameţi la descendenţi).(2)

Capitolul 4

Frecvenţa şi cauzele anomaliilor cromozomice

Frecvenţa anomaliilor cromozomice la om este foarte mare comparativ cu alte specii. Deşi

estimările efectuate pe diferite categorii de celule şi fenotipuri umane (de la gameţi, la nou

născuţi şi adulţi) sunt dependente de metode şi locuri, iar datele actuale sunt foarte probabil

subevaluări ale fenomenului real, se poate conchide că anomaliile cromozomice reprezintă o cauză

importantă de morbiditate şi mortalitate.

Anomaliile cromozomice au fost detectate la:

circa 10% din gameţi, la persoane (bărbaţi şi femei) normale şi fertile;

3% din fetuşii de 10 săptămâni şi 2% din cei de 15-16 saptamâni;

6

50 - 60% din avorturile spontane precoce (15-25% din toate sarcinile);

10 % din nou născuţi morţi (1% din toate sarcinile);

0,7 – 1 % din nou-născuţi vii (> 1:120);

2% din sarcinile femeilor cu vârsta mai mare de 35 de ani în momentul concepţiei. (1)

Chiar dacă 95 % din producţii de concepţie anormali sunt eliminaţi ca avorturi spontane,

rata anomaliilor cromozomice la nou născuţii vii este mai mare decât la alte specii. De ce ? Nu

există explicaţii clare pentru această situaţie; exceptând efectul vârstei materne, se poate spune că

nu există, foarte probabil, factori genetici şi de mediu care să fie implicaţi semnificativ în

producerea anomaliilor cromozomice. Poate că frecvenţa lor ridicată reprezintă „preţul pe care îl

plătim pentru ceea ce am ajuns’’. „Cert este că medicii şi publicul trebuie să se obişnuiască cu ideea

că un anumit grad al perturbării reproducerii umane prin anomalii cromosomice este...normal, iar

eliminarea unui fetus anormal cromosomic este o selecţie naturală...binevenită” (Dorothy

Warburton, 1997).

Capitolul 5

Anomaliile cromozomice autozomale

Sindroamele cromozomice autozomale compatibile cu nasterea sunt bine definite în prezent

şi au fost descrise peste 70 de sindroame. În caadrul acestora, în funcţie de amploarea anomaliei

cromozomiale şi de cromozomul implicat, viabilitatea post natală este variabilă, de exemplu pentru

trisomia 18 supravieţuirea este până la un an, pe când în trisomia 21 se atinge vârsta adultă.

5.1 Sindroame cu anomalii numerice la cromozomii autozomi

5.1.1 Trisomia 21 (Sindromul Down)

Este cea mai frecventă boală cromozomială viabilă. Sindromul a fost descris în 1861 de

Seguin, în 1866 Langdon- Down punctează caracteristicile clinice şi abia în 1959 Lejeune

7

precizează etiologia cromozomială. Asociază dismorfia, retardul psiho- motor şi posibile

malformaţii viscerale; necesită o îngrijire medicală şi un program pedagogic special.

Epidemiologie: Frecvenţa este de 1,5:1000 nou născuţi, iar

repartiţia pe sexe este de 3 bărbaţi/ 2 femei. Sindromul Down

apare la tot mai mulţi copii, peste tot în lume, cu preponderenţă

în Occident, unde vârsta la care femeile fac copii este tot mai

înaintată. În lume, unul din opt sute de copii se naşte cu acest

sindrom. Numărul total al celor afectați la nivel global este

estimat la 40-50 de milioane. În anul 2006, în România existau

peste 35.000 de astfel de persoane. (3)

Tablou clinic: La naştere, majoritatea copiilor atinşi de

trisomie 21 au ochii exagerat de depărtaţi, cu fantele palpebrale

oblice. Mai sunt evocatoare şi alte anomalii morfologice: partea posterioară a capului este lată şi

plată, faţa rotundă, nasul mic şi ridicat; limba, voluminoasă, iese adesea din gura întredeschisă.

Acesti copii sunt de înălţime mică. Acestor caracteristici morfologice le sunt asociatealte semne

ca hipotonia musculară, tulburările de sensibilitate (subiecţii sunt mai puţin vulnerabili la durere)

sau tulburările metabolice. Aceştia mai pot fi atinşi de malformaţii viscerale grave (cardiopatie

congenitală). Handicapul mintal este prezent în toate cazurile. Dar mulţi dintre trisomicii 21 sunt

capabili de a fi instruiţi, unii putând ajunge să fie iniţiaţi în citit, chiar şi în deprinderea scrisului.

Creşterea subiecţilor atinşi de trisomie 21 este lentă, iar pubertatea lor este târdiva. Fetele sunt

fecunde, iar băieţii, sterili. Copiii născuţi din mame trisomice riscă în proporţie de 50% să

prezinte ei înşişi aberaţii cromozomice.

Diagnostic: sindromul Down poate fi depistat antenatal prin analiza citogenetică a

lichidului amniotic, analiză care se efectuează dacă există suspiciune prin vârsta maternă

înaintată, modificări ecografice sau la triplul test efectuat în timpul sarcinii. Chiar şi numai

examenul fizic al copilului permite să se pună diagnosticul, care va fi apoi confirmat de studiul

cariotipului.

Tratament şi prognostic: Nu există un tratament specific, dar un mare număr de măsuri

sunt susceptibile să amelioreze calitatea vieţii copiilor trisomici; cu ajutoare specializate, primite

din prima copilărie, este posibil să se elaboreze un proiect educativ adaptat fiecărui copil.

8

5.1.2 Trisomia 18 (Sindromul Edwards)

Sindromul cu trisomie 18 a fost descris separat de

către Edwards şi Smith în 1960. este a doua trisomie

autozomală după sindromul Down. Sindromul Edward

este cauzat de prezenţa unei copii în plus a cromozomului

18. Cromozmul în plus este fatal copiilor care se nasc cu

această afecţiune. Cauzează malformaţii fizice şi psihice

foarte grave şi foarte puţini copii născuţi cu această

afecţiune supravieţuiesc peste vârsta de un an.

Epidemiologie: Incidenţa la naştere este de 1:6000-8000 de nou- născuţi vii. Aproximativ

95% dintre produşii de concepţie cu trisomie 18 sunt eliminaţi în cursul vieţii intrauterine, iar

aproximativ 80% dintre nou- născuţii care prezintţ sindromul sunt fetiţe. Rata de supravieţuire

peste un an este de doar 5- 10%. (3)

Tablou clinic: Sindromul cu trisomie 18 este caracteriat fenotipic: craniul are aspect

caracteristic de ’’cap de pasăre’’, cap neobişnuit de mic, facial prezintă: gură mică, despicătură

labială sau palatină, urechi malformate şi jos inserate, ochi depărtaţi (hipertelorism), piciorul are

o formă caracteristică de ’’picior în piolet’’, malformaţii scheletice. Copilul este retard

psihomotor, are malformaţii cardiace, pulmonare, gastro- intestinale, genito- urinare (rinichi

polichistic, ureter dublu).

Diagnostic: Determinarea cariotipului implică prelevarea unor monstre de sânge sau din

măduva spinării pentru o examinare microscopică a cromozomilor. Se determină numărul

cromozomilor şi prezenţa copiei în plus a cromozomului 18. Trisomia 18 poate fi detectată

înainte de naştere prin ecografie, amniocenteză şi prin prelevarea de monstre din vilozităţile

corionice.

Tratament şi prognostic: Nu există tratament. Malformaţiile însă pot fi corectate până la

un anumit punct prin chirurgie. Sindromul Edward nu poate fi prevenit. Majoritatea copiilor cu

trisomie 18 mor în primul an de viaţă. Durata de viaţă medie este mai scurtă de 2 luni pentru 50%

dintre copii, 5-10% supravieţuiesc primului an de naştere, dar prezintă retard mental sever.

9

5.1.3 Trisomia 13 (Sindromul Patau)

Trisomia 13 este cea mai puţin comună şi cea mai

severă dintre trisomiile autozomale, prezentând anomalii

multiple dintre care majoritatea sunt incompatibile cu

viaţa. Prezenatrea clinică este în 1957 de Bartholini,

paternitatea sindromului revine lui Patau care precizează

etiologia cromozomială.(1) Este o afecţiune congenitală

caracterizată de prezenţa în plus a unui cromozom 13.

Cromozomul în plus determină numeroase malformaţii

fizice şi mentale, în special afecţiuni cardiace. Trisomia

13 apare la unul din 10.000 de copii nou-născuţi. În

majoritatea cazurilor această afecţiune nu se moşteneşte,

ci este rezultatul unei malformaţii a diviziunii celulare care apare după fecundare.

Epidemiologie: Incidenţa este de 1: 4000- 1: 10000 de nou- născuţi. Este mai frecvent

întâlnită la fetiţe datorită supravieţuirii reduse a băieţilor. Mortalitatea este foarte ridicată, 80%

decedând în prima lună de viaţă, doar 10% supravieţuiesc vârstei de 1 an. (3)

Tablou clinic: Creierul nu se divide în emisfere şi capul capată un aspect mic

(microcefalie). Ochii pot fi neobişnuit de mici (microftalmie) şi un ochi poate fi absent

(anoftalmie). Trăsăturile faciale ale persoanelor afectate par aplatizate. Urechile sunt de obicei

malformate şi jos inserate. Frecvent un copil cu trisomie 13 prezinta o despicătură labială sau

palatină şi limba despicată. Alte trăsături fizice caracteristice afecţiunii pot fi: gât scurt si gros,

degete în plus, coaste lipsă, amprente modificate, malformaţii genitale (testicule necoborâte, un

scrot anormal dezvoltat, formă anormală a uterului). În majoritatea cazurilor copiii afectaţi de

acest sindrom prezintă insuficienţă respiratorie şi defecte cardiace, vase de sânge malformate,

plasarea inimii în partea dreaptă a toracelui. Copiii care supravieţuiesc copilăriei prezintă un

retard mental accentuat şi atacuri de cord. După vârsta de o lună, alte simptome care apar la

aceşti copii sunt constipaţie şi dificultăţi în hrănire, reflux gastro-esofagian, rata scăzută de

crestere, infectii ale ochilor si urechilor.

10

Diagnostic: Sindromul Patau este suspectat antenatal datorită modificărilor ecografice

depistate, iar diagnosticul de certitudine poate fi pus prin analiza citogenetică a lichidului

amniotic.

Tratament şi prognostic: Nu există tratament pentru copiii născuţi cu acest simptom.

Alimentaţia se poate efectua prin sondă, iar malformaţiile structurale cum ar fi buza si palatul

despicat pot fi corectate prin intervenţii chirurgicale. Diete speciale, aparate pentru auz şi vedere

pot fi folosite pentru a atenua simptomele sindromului Patau. De asemenea se poate recurge la

diferite terapii.

5.2. Sindroame cu anomalii structurale la cromozomii autozomi

5.2.1. Sindromul Wolf- Hirschhorn

Sindromul Wolf- Hirschhorn a fost descris în 1961

de Hirschhorn, care apoi în 1965 împreună cu Wolf a adus

sindromul în atenţia geneticienilor prin publicarea mai

multor cazuri similare.(1) Sindromul Wolf-Hirschhorn

(SWH) sau monosomia 4p sau sindromul 4p- este cauzat de

o anomalie de structură cromozomială: lipsa unui fragment

(deleţia) din braţul scurt al cromozomului 4. Cu cât

fragmentul este mai mare, cu atât boala este mai severă.

Epidemiologie: SWH este o boala rara, incidenta ei

fiind estimată a fi 1:50000 nou-născuti, iar prevalenţa pe sexe 1: 2 pentru sexul feminin.

Mortalitatea este de 34% în primii doi ani de viaţă. (3)

Tablou clinic: Bolnavii de SWH au statura mică, microcefalie, malformaţii cerebrale şi

cerebeloase, anomalii ale feţei: frunte proeminentă, rădăcina nasului lăţită, ochi îndepărtaţi, gura

cu buza superioară scurtă, filtru scurt (distanţa dintre nas şi gură) încadrate sub denumirea de

’’cască de războinic grec’’, despicătură labială sau palatină (“buză de iepure” sau “gură de lup”),

bărbie mică (microretrognatie), malformaţii pulmonare, rinichi mici (hipoplazici), anomalii

scheletice, imunodeficienţă, susceptibilitate crescută la infecţii.

11

Diagnostic: Există o serie de investigaţii care pot ajuta la stabilirea diagnosticului:

examenul clinic, radiologic, ecocardiografia, ecografia abdominală (renală), tomografia

computerizată sau rezonanţa magnetică nucleară.

Tratament şi prognostic: Nu există un tratament care sa ducă la vindecarea bolii, ci doar

un tratament simptomatic. Este necesară monitorizarea şi stimularea continuă a copilului, de către

părinţi, medici şi fizioterapeuţi.

5.2.2. Sindromul Lejeune (Sindromul Cri du chat)

Sindromul a fost descris de către Lejeune în 1963.

(3)Sindromul Cri du chat apare atunci când o porţiune de material

genetic lipseşte dintr-o regiune specifică a cromozomului 5.

Această afecţiune se mai numeşte sindromul "ţipatului de pisică"

sau monosopia parţială 5p.

Epidemiologie: Incidenţa simptomului este estimată la 1:

50000 de nou- născuţi, prevalenţa pe sexe fiind sex masculin. În

prezent mortalitatea este 6- 8%, posibilitatea atingerii vârstei

adulte crescând datorită intervenţiei medicinei moderne. (3)

Tablou clinic: Persoanele cu acest sindrom prezintă

trăsături faciale neobişnuite, tonus muscular scăzut, cap de

dimensiuni mici şi retard mental. O trăsătură caracteristică a acestui sindrom este ţipătul copilului

afectat, asemănător cu ţipătul unei pisici. În perioada neo- natală se constată: greutate mică la

naştere, microcefalie, retard de creştere, rădăcina nasului lăţită, urechi jos implantate. Bolnavii

prezintă de asemenea malformaţii cardiace, gastro- intestinale şi genito- urinare. În timpul

copilăriei, tonusul muscular slab este foarte frecvent, ducând la probleme de nutriţie şi la o

dezvoltare lentă, dar totuşi normală. Retardul mental este prezent la toţi pacienţii, însă gradul lui

difera de la caz la caz.

Diagnostic: Prin aminiocenteză şi prin prelevarea de monstre din vilozităţile corionice,

sindromul Cri du chat poate fi detectat şi înainte de naştere . Pentru detectarea sigură a

sindromului se efectuează teste cromozomiale.

12

Tratament şi prognostic: Nu există tratament care să vindece acest sindrom. 10 % din

cazuri decedează în timpul copilăriei din cauza complicaţiilor.

Capitolul 6

Tratamentul bolilor genetice

Bolile genetice rezultă prin tulburări ereditare ale sistemelor complexe care controlează

componentele normale ale dezvoltării şi homeostaziei organismului. Tratamentul bolilor genetice

îşi propune restabilirea homeostaziei. Strategiile utilizate în prezent acţionează în special în aval

de cauzele acestor boli, care sunt mutaţiile genice. Ca urmare, se urmăreşte restabilirea

fenotipului în absenţa corecţiei genotipului. Termenul de terapie genică descrie orice procedură

care intenţionează să trateze sau să amelioreze o boală genetică prin modificarea genotipului

celulelor pacientului.

Necesitatea dezvoltării tratamentului bolilor genetice este reală deoarece către vârsta de

25 de ani aproape 5% din populaţia ţărilor dezvoltate suferă consecinţele unor mutaţii genice iar,

pe parcursul întregii vieţi, circa două treimi din populaţie va dezvolta o boală multifactorială în

care există o componentă genetică majoră. (4)

Ideea instituirii unor metode de tratament pentru bolile genetice, considerate altădată ca

boli fatale, a fost pentru prima dată discutată ca o problemă prioritară în cadrul celui de-al 3-lea

Congres Internaţional de Genetică Umană de la Chicago, 1966, când una dintre secţiuni a fost

intitulată: "Tratamentul în Genetica Medicală". Încă de atunci această problemă a fost văzută cu

mult optimism. Cu un deceniu mai înainte începuse deja utilizarea tratamentului dietetic în

fenilcetonurie, care a permis prevenirea retardului mintal asociat acestei boli. A fost propus chiar

un algoritm simplu de tratament pentru bolile produse prin erori de metabolism în care măsurile

de bază erau restricţia substratului toxic, înlocuirea produsului final deficitar, suplimentarea unor

coenzime (care să stimuleze activitatea limitată a enzimelor mutante), ori înlocuirea proteinei –

enzimei deficitare. Chiar şi ideea "ingineriei genetice" era percepută ca o modalitate posibilă, cu

cert potenţial curativ. Cu toate acestea, la peste trei decenii după momentul mai sus amintit,

tratamentul bolilor genetice este considerat, încă, a fi nesatisfăcător.

13

Cu toate acestea, majoritatea agenţiilor guvernamentale şi religioase care au examinat

propunerile pentru terapia genică a unor boli genetice umane au fost de acord ca această

oportunitate terapeutică să fie studiată şi aplicată. Spre deosebire de terapia genică germinală,

terapia genică somatică ridică puţine probleme de ordin etic care nu sunt întâlnite de rutina în

cazul evaluării altor noi metode de tratament (de exemplu, implementarea unui nou medicament

citostatic). (2)

14

BIBLIOGRAFIE:

1. Belengeanu, Valerica, şi coord., Elemente de Genetică Medicală, Ed. Orizonturi Universitare, Timişoara, 2006

2. Covic, Mircea, Ștefănescu Dragoş, Sandovici Ionel., Genetică Medicală, Ed. Polirom, Bucureşti, 2004

3. Gug, Cristina, Genetică Medicală, Note de curs, Ed. Solness, Timişoara, 20084. Maximilian, Constantin, Genetica Umană, Ed. Ştiinţifică şi Enciclopedică, Bucureşti,

19825. Vintilă, Ioan, Vintilă, Daniela- Roxana, Genetică Medicală, Ed. Universitatea de Vest

’’Vasile Goldiş’’, Arad, 2010

15