BOLI DE SANGE

LEUCEMIA Denumita si “cancerul sangelui”, leucemia este o afectiune maligna progresiva manifestata prin proliferarea excesiva si haotica a precursorilor celulelor sangvine. ETIOPATOGENIE

- Neelucidata - incidenta familiala mai mare - infecţie viralǎ cu virusuri cu potential oncogen , care se aflǎ in stare reprimatǎ si care se manifestǎ doar in

situaţia în care acţioneazǎ nişte factori derepresori - lipsa unei proteine reglatoare a diferenţierii celulare

Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acute

Radiatiile ionizante

Substante chimice si medicamente

Hipoplazia medulara

Factori genetici

Infectii virale Factori genetici:

sindrom Down

anemia Fanconi

agamaglobulinemia Bruton

osteogeneza imperfecta

sindromul Klinefelter Alte cauze favorizante :

arsuri intinse

interventii chirurgicale

extractii dentare

expuneri prelungite la soare

alimentatie incorecta, hipercalorica, cu multa carne si lipsita de legume si fructe proaspete

viata sedentara

poluare atmosferica CLASIFICARE - după criterii citomorfologice şi evolutive

1. Leucemii acute - L. limfoblastică - L. nonlimfoblastică - mielocitară

- granulocitară - mieloblastică - mielomonocitară - monocitară

2. Leucemii cronice - mielocitară - limfocitară

TABLOUL CLINIC: Debut - În (25% cazuri -poate fi brusc):

- în 75% cazuri este insidios cu: - anorexie, - astenie fizicǎ, - indispoziţie, - febrǎ, - paloare, - dureri osteoarticulare, - sângerǎri, - manifestǎri neurologice.

**Triada clasicǎ: paloare + febrǎ + dureri osoase Perioada de stare se caracterizeazǎ prin: - semne de aplazie medularǎ - semne de infiltraţie cu blaşti în organe.

Semne de aplazie medularǎ:

sindromul anemic – scaderea hemoglobinei

sindromul hemoragipar – trombocitopenie

sindromul infecţios – leucopenie cu febrǎ de tip septic, leucemic, ulceratii cutaneomucoase, stomatite, gingivite, anorectite

Semne de infiltraţie cu blaşti :

adenopatii periferice şi interne (mediastinale, abdominale)

splenomegalie

hepatomegalie

tumefacţie amigdalianǎ

hiperplazie gingivalǎ

afectare osteoarticularǎ

afectare glandularǎ : ovare, testicule, glande salivare, lacrimale

afectare meningocerebralǎ : o meningoencefalite leucemice, o paralizii nervi cranieni, o convulsii, o poliradiculonevrite, o hemiplegii, o sciaticǎ, o fenomene de hipertensiune Intracranianǎ

cutanat – leucemide, purpurǎ

renal – hipertrofie bilateralǎ

cardiac – pericarditǎ

pulmonar

INVESTIGATII PARACLINICE Diagnosticul de leucemie = un diagnostic de laborator.

1. EXPLORĂRI HEMATOLOGICE 1.1. HL din sângele periferic → modificări pe toate seriile:

- Anemie normocromă, uneori macrocitoză - Trombocitopenie cu: anizotrombocitoză, alterarea aderării şi agregării, - Modificări ale seriei leucocitare:

a. Cantitative - leucocitoză: 20 - 30.000 / mm³

- În 20% din cazuri nr. leucocitelor = N / b. Calitative (formula leucocitară – modificată):

- predomină limfocite atipice, tinere, cu caracter blastic (nucleu mare ± nucleoli, incluziuni nucleare, citoplasmă puţină) intens bazofile.

- În 10-20% din cazuri celulele patologice nu ajung la periferie →forme “aleucemice” de boală. **Examen citologic : - recunoasterea celulelor blastice - numararea blastilor in MO . > 20 % = leucemie acuta 5 - 20 % = sindrom mielodisplazic 1.2. Medulograma (prin puncţie-biopsie medulară) 1.3. Alte investigaţii

Explorarea morfologică convenţională →preciz. apartenenţa la una din liniile celulare în 50% din cazuri;

Investigaţiile citochimice şi citoenzimatice evidenţiază: o linia celulară proliferantă; o limfoblaştii: PAS (+) peroxidazo (–) esterazo (–)

Investigaţiile imunologice dau certitudinea diagnosticului şi a gradului de maturare a limfocitelor;

Imunofenotiparea = tratarea celulelor cu Ac. monoclonali Prin reacţia care apare se poate preciza apartenenţa Lf la seria B sau T, precum şi gradul de maturare (celule pre-pre-B, pre-B, B matur).

Avantajele examenului imunofenotipic :

diagnostic fidel

se stabileşte filiaţia celulelor leucemice

semnificaţie de prognostic (CD10 – bun, CD34, 8 – rezervat)

permite monitorizarea bolii în perioada de remisiune clinicǎ şi citologicǎ

permite depistarea rezistenţei multiple la droguri şi modularea atitudinii terapeutice.

Citometria în flux a permis studierea moleculelor de suprafaţǎ a celulelor.

Fiecarei populaţii de celule hematopoietice ii corespunde o proteina de suprafaţǎ = un anticorp monoclonal.

O anumitǎ combinaţie de anticorpi monoclonali defineşte o populaţie celularǎ, respectiv o clasǎ de diferenţiere (CD).

În felul acesta acurateţea diagnosticului creşte la 99%.

Existǎ peste 200 clase de diferenţiere.

Antigene caracteristice liniei celulare B : CD 19 – 24, CD 10, CD 34.

Antigene caracteristice liniei celulare T : CD7, CD2, CD1, CD4, CD8, CD3. Investigaţii citogenetice - depistează modificări la nivelul cromozomilor. Cariotiparea evidenţiază:

anomalii cantitative (hiper, hipoploidie). Hiperploidiile au un prognostic mai bun.

anomaliile calitative sunt translocaţii în peste 75% din cazuri. Unele dintre ele sunt caracteristice şi au valoare prognostică:

o transl. 4,11 8,22 = caracteristice liniei B o transl. 7,9 9,22 = caracteristice liniei T o Translocaţii cu semnificaţie prognostică proastă:

4,11 9,22 = cr. Philadelphia, determină o anomalie greu controlată prin tratament

Investigatii moleculare: - Identifica translocatii care nu se vad la cariotipul de rutina - Deosebeste leziuni care apar citogenetic identice dar sunt diferite molecular

2. EXPLORĂRI BIOLOGICE NESPECIFICE

VSH , PCR (+), LDH

Modificari metabolice ale echilibrului P/Ca (hiper Ca, hipo P)

Hiperuricemii, uricozuria

Dis-gama-globulinemii

Modificări de hemostază : o CID o Sindrom fibrinolotic în forma mieloblastică, promielocitară

gama-patii monoclonale 3. ALTE EXPLORĂRI

- imagistice: obiectivează şi cuantifică visceromegalia, precum şi gradul de exteriorizare a bolii; - Radiografia osoasă evidenţiază demineralizarea cu sediu metafizar la nivelul oaselor lungi “benzi de doliu”

(sugestive pentru boală) - Ecografia : ficat, splină, ganglioni; - ECG, Eco cardiac; - Explorarea LCR – obligatoriu datorită infiltratului meningeal.

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

- boli infecţioase la debut : mononucleozǎ, septicemia, endocarditǎ, stomatitǎ ulceratǎ, infecţii virale - limfoame - purpurǎ trombocitopenicǎ imunǎ - histiocitozǎ - lupus eritematos sistemic - purpurǎ Henoch – Schonlein - reumatism articular acut

- artrita cronicǎ juvenilǎ - tumori - fracturi - meningite - encefalite - tuberculoza

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE: Criterii de remisiune completa: - < 5% blasti in MO - sange periferic normal - absenta altor determinari de boala Remisiune moleculara 1. Faza de inductie: chimioterapie agresiva pentru obtinerea remisiunii – 3-4 medicam: Cortizon, Vincristina , Asparaginaza +/- Antraciclina 2. Consolidare 3. Intretinere intermediara 4. Reinductie 5. Intretinere

- 98% pacienti au remisiune dupa tratamentul de inductie, apreciat morfologic - 2% - au boala reziduala minima , procent mai mare daca se face PCR, citometrie in flux

Consolidarea:

- Reducerea nr. Celule leucemice - Prevenirea rezistentei la medicatie - Prevenirea recaderii in situri sanctuare : testicule, SNC - Medicamentele se dau in doze mai mari decat in inductie sau se schimba medicatia - Metotrexat, - 6-mercaptopurina, - epipodophilotoxin, - cytarabine

In faza de intretinere intermediara : medicatie p.o.

In ultima faza de intretinere: - MTX intratecal la 3 luni - Vincristina lunar - 6MP zilnic - MTX saptamanal

Durata tratamentului:

- 2-8 luni terapie intensiva - 2 – 2,5 ani terapie de continuare - Fetele 2 ani de la terapia intermediara - Baietii – 3 ani de la terapia intermediara

*TERAPIE SPECIALA Terapie ajutatoare: - terapia suportiva - substitutie – ME, MT - terapia infectiilor - factori de crestere - reechilibrare H-E si metabolica - psihoterapia - izolare Transplantul de celule stem hematopoietice (CSH): - in functie de sursa de CSH : => allotransplant => autotransplant - in functie de modalitatea de recoltare a CSH: => CSH (CD 34 + ) din maduva osoasa => CSH (CD 34 + ) din sangele periferic => CSH ( CD 34 + ) din cordonul omilical Terapia moleculara :

- Mesilat de imatimib = inhibitor selectiv de tirozin kinaza - Actiune antileucemica - Este bine de initiat in fazele precoce ale tratamentului

EVOLUŢIE.PROGNOSTIC 95-98% din LAL evoluează spre remisiune completă şi de durată >5-8 ani Factori de prognostic rezervat:

- vârsta <2 ani, >12 ani - Sex masculin (afectare testiculară) - Determinare pe SNC - Tip FAB L2, L3 (macrolimfoblastic, imunolimfoblastic) - Anomalii cromozomiale - Răspuns terapeutic nesatisfăcător la scheme de tratament corect aplicate - Absenţa răspunsului pt corticoizi (absenţa receptori, corticorezistenţa)

COMPLICAŢII 1. Ale bolii

- infecţioase (deficit granulocitar, imunologic) - micotice, virale, pneumocistoză, hemoragice - Hiperuricemie

2. Iatrogene - legate de terapie - Aplazia medulară (indusă de toate citostaticele, mai puţin de Asparaginază)- datorită lipsei de

specificitate

- Complicaţii viscerale: neurologice (Vincristin- polinevrite), cardiotoxicitate majoră (Daunoblastin), reacţii alergice (Asparaginază- şoc anafilactic), recţii toxice la nivelul mucoaselor, vărsături, căderea părului

LIMFOAME - Proliferare canceroasa la nivelul tesutului limfoid, in ganglionii limfatici - LIMFOAME HODGKINIENE – celule Sternberg - LIMFOAME NON HODGKINIENE – afectiuni maligne ale tesutului limfoid EPIDEMIOLOGIE

• Aproximativ 15-20% din cazuri apar în copilărie. • Boala Hodgkin reprezintă 25-60% din totalul limfoamelor maligne. • Vârstele cele mai afectate sunt cuprinse între 5-6 ani şi 10-15 ani. • Boala apare preferenţial la sexul masculin.

*Particularităţile Bolii Hodgkin la copil: - predomină debutul localizat cervical; - frecv. ↑ a complicaţiilor consecutive splenectomiei; - suscebtibilitate ↑ la infecţii; - răspuns terapeutic mai bun.

ETIOLOGIE

• Cauza BH rămâne încă neelucidată. • o serie de factori de mediu (infecţioşi cu precădere virusul Epstein-Barr)+ o predispoziţie genetică →

proliferarea autonomă şi necontrolată a bolii. TABLOU CLINIC Debutul bolii

• este insidios, cu o lungă perioadă asimptomatică • foarte rar acut. • În momentul depistării afecţiunea este mult mai extinsă, decât pare din punct de vedere clinic.

Manifestările clinice obişnuite sunt: 1.ADENOPATIA

• manifestare constantă, • iniţial este localizată şi asimetrică, cu tendinţă de extensie • Ulterior devine bilaterală; • determină aspectul de “gât proconsular”; • este nedureroasă, uneori cu senzaţie de durere după ingestia de alcool; • consistenţa variază de la fermă la elastică; • localizată iniţial superficial, în jumătatea superioară a corpului: cervical, predominat stânga, axilar,

supraclavicular, dar şi inghinal; • localizare mediastinală şi cea abdominală sunt iniţial asimptomatice, apoi realizează tablou clinic de

compresiune –mediastinală, cavă sau ocluzivă. 2. HEPATOSPLENOMEGALIA

• rar manifestă la debut. Manifestări clinice mai rare:

• atingere pleuro-pulmonară; • determinare timică; • afectare cardiacă (tulburări de ritm, revărsate pericardice); • atingeri osoase, neurologice, digestive (vărsături, diaree, hemoragie digestivă).

3. În stadiile avansate (III şi IV) pot apărea manifestări generale: • febră neinfecţioasă, rezistentă la antibiotice; • transpiraţii profuze, nocturne, în jumătatea superioară a corpului; • scădere ponderală cu peste 10% din greutate, fără o cauză evidentă; • prurit.

PARACLINIC Examenul sângelui:

- anemie normocromă sau hipocromă; - eozinofilie, bazofilie, limfopenie; - monocitoză.

Examene biologice: - VSH accelerat; (indice de evoluţie); - fibrinogen crescut; - hipoalbuminemie, α2-globulina crescută;

- Fe seric scăzut; - cupremie crescută; indici de - ceruloplasmina crescută; activitate a bolii - FAL crescută.

Pentru stadializarea BH sunt necesare explorări imagistice (Rx, ecografia, TC, RMN, scintigrafie. Prin examinarea fragmentului prelevat chirurgical, se stabileşte tipul histopatologic de boală.

Au fost stabilite 4 tipuri de BH: - tipul I: predominat limfocitar; - tipul II: cu scleroză nodulară, apare la aproximativ 50% dintre bolnavi; - tipul III: cu celularitate mixtă; - tipul IV: forma reticulară, cu depleţie limfocitară.

DIAGNOSTIC POZITIV Este stabilit de examenul histopatologic al biopsiei. Diagnosticul de certitudine este completat de stadializarea clinică, în funcţie de extinderea bolii. 1. Stadiul I – localizat- interesarea unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur organ extralimfatic

(Ie). 2. Stadiul II – regional – afectarea cuprinde două sau mai multe regiuni ganglionare de aceeaşi parte a

diafragmului (II) sau un organ extralimfatic şi una sau mai multe regiuni ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului (IIe).

3. Stadiul III – diseminat- sunt afectate regiuni ganglionare de ambele părţi ale diafragmului (III), care pot fi însoţite de interesarea localizată a unui organ extralimfatic (IIIe) sau a splinei (IIIs) sau a ambelor (IIIse). Afectarea structurilor abdomenului superior se notează cu III 1, iar a celor din abdomenul inferior cu III 2.

4. Stadiul IV – generalizat- afectare difuză sau diseminată a uneia sau mai multor regiuni extralimfatice cu sau fără interesare ganglionară.

Toate stadiile sunt împărţite în A sau B pentru a indica absenţa sau prezenţa semnelor generale:

• febră continuă peste 38 grade în absenţa unei cauze evidente, • transpiraţii profuze nocturne, • scădere în greutate mai mult de 10% în ultimele 6 luni.

Stadializarea histologică este elementul final al bilanţului terapeutic. Ea indică organele afectate, conform unei codificări internaţionale: N-ganglion, H-ficat, S-splină, L-plămân, M-măduvă, O-os. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

- adenopatii localizate: - TBC ganglionară, - adenite nespecifice, - boala ghearelor de pisică, - metastaze ganglionare;

- adenopatii generalizate: - TBC miliară, - lues, bruceloză, - mononucleoză infecţioasă, - boli de colagen, - leucemii;

- sindroame febrile prelungite: TBC, septicemie, infecţii urinare, ORL; - Hepato-splenomegalii infecţioase, congestive, metabolice sau tumorale.

Celula Sternberg-Reed este un marker al bolii, dar poate fi întâlnită şi în alte afecţiuni. TRATAMENT: RT, CT, trat chirurgical, raspuns favorabil Chimioterapia

- Scheme polichimioterapice - MOPP – mecloretamina+ vincristina (oncovin) + procarbazina + prednison - COPP – ciclofosfamida + ……… - COMP – metotrexat in loc de procarbazina - ABVD – doxorubycina ( adriamicina) + bleomicina + vinblastina + dacarbazina

Durata 28 zile Tratament chirurgical Este indicat în caz de:

adenopatie superficială unică; splenectomie profilactică; splenectomie curativă; fenomene compresive la nivelul organelor vitale – măduvă, trahee, vena cavă superioară.