BOJNI OTROVI

Od prastarih vremena upotreba otrova u ratne svrhe se smatrala

zločinom.

Rat se vodi oružjem a ne otrovima

"Armis bella non venenis geri"

Isorija hemijskog oružja

Otrovni prirodni proiyvodi –streleOtrovni gasovi (sumpor i smole)- Grci i

Rimljani1456 Beograd je spasen od Turaka

upotrebom otrovnog dima

I svetski ratPočetak hemijskog rata

22. aprila 1915. godine Nemci su reonu Ipra upotrebili 170 t hlora. Otrovano 20 000 ljudi.

25. sptembra 1915. godine Englezi su upotrebili hlor

12.jula. 1917. godine nemci su upotrebili Iperit kod Ipra

25. februatra 1918. godine Nemci su upotrebili fozgen

1918. godine 50% artiljerijske municije sa bojnim otrovimsa (BOt)

Upotreba BOt od 1941 do dans

Nemci su do 1944. godine proizvodili sarin i tabun

Aušvic-"Zyclon B“ 4 500 000 ljudi otrovanoVijetnam-defolijanti, psihohemijski BOtAvganistanski rat-"žuti gas“Terorističke akcije (Tokijo 1995.g –sarin)

Konvencije o zabrani upotrebe BOt

Haška konvencija 1899. i 1907. godine zabranjuje upotrebu otrova.

Liga naroda 1925. g. U Ženevi –protokol o zabrani BOt

Generalna skupština UN od 1966 do 1978. godine donela nekoliko rezolucija o zabrani upotrebe BOt

DEFINICIJE BOJNIH OTROVA DEFINICIJE BOJNIH OTROVA (BOt)(BOt)

«Bojni otrovi su sve supstane upotrebljene za «Bojni otrovi su sve supstane upotrebljene za izazivanje toksičnih efekata kod čoveka, životinja i izazivanje toksičnih efekata kod čoveka, životinja i biljaka» (World health organization, 1970);biljaka» (World health organization, 1970);

«Sva hemijska jedinjenja upotrebljena namerno u «Sva hemijska jedinjenja upotrebljena namerno u količinama i na način koji direktno ili indirektno, količinama i na način koji direktno ili indirektno, odmah ili posle izvesnog vremena, mogu odmah ili posle izvesnog vremena, mogu prouzrokovati fiziološke poremećaje ili prestanak prouzrokovati fiziološke poremećaje ili prestanak fizioloških funkcija kod čoveka, životinja i biljkaka» fizioloških funkcija kod čoveka, životinja i biljkaka» (Radni papir jugoslovenske delegacije u UN, 1974).(Radni papir jugoslovenske delegacije u UN, 1974).

Binarni Binarni sistemi sistemi imaju indirektno toksično imaju indirektno toksično delovanje na ljude, životinje i biljke, čije delovanje na ljude, životinje i biljke, čije komponente, same za sebe ne ispunjavaju komponente, same za sebe ne ispunjavaju kriterijum da se nazovu bojni otrovi jer su kriterijum da se nazovu bojni otrovi jer su relativno netoksičnih jedinjenja.relativno netoksičnih jedinjenja.

Hemijsko oružjeHemijsko oružjeTaktička upotreba na ratištuTaktička upotreba na ratištuStrategijska upotreba (diverzije, sabotaže, Strategijska upotreba (diverzije, sabotaže, terorističke akcije, široke primene po dubini terorističke akcije, široke primene po dubini teritorije)teritorije)

FIFIZIČKE SOBINE BOtZIČKE SOBINE BOt

Najveći broj BOt se nalazi u Najveći broj BOt se nalazi u tečnom tečnom stanjustanju, mali broj u čvrstom i , mali broj u čvrstom i gasovitom.gasovitom.

Tečni BOt mogu delovati u obliku Tečni BOt mogu delovati u obliku gasova ili para. gasova ili para.

Najveći broj BOt se upotrebljava u Najveći broj BOt se upotrebljava u obliku obliku tečnih ili čvrstih aerosola. tečnih ili čvrstih aerosola.

SPECIFIČNA GUSTINA SPECIFIČNA GUSTINA PARA (GUSTINA PARA U PARA (GUSTINA PARA U ODNOSU NA VAZDUH)ODNOSU NA VAZDUH)

Da bi se BOt uspešno primenio njegove Da bi se BOt uspešno primenio njegove pare treba da budu teže od vazduha.pare treba da budu teže od vazduha. Izuzev ugljen monoksida i cijanovodonične Izuzev ugljen monoksida i cijanovodonične

kiseline, svi otrovi u parnom stanju su teži od kiseline, svi otrovi u parnom stanju su teži od vazduha.vazduha.

VazduhVazduh 1,01,0

Ugljen-monoksidUgljen-monoksid 0,960,96

Cijanovodonična Cijanovodonična kiselinakiselina

0,940,94

SarinSarin 4,864,86

TabunTabun 5,65,6

SomanSoman 6,336,33

VXVX 9,259,25

FozgenFozgen 3,53,5

IperitIperit 5,55,5

HlorpikrinHlorpikrin 5,75,7

HloracetofenonHloracetofenon 5,35,3

HlorcijanHlorcijan 2,12,1

Relativna gustina jeste Relativna gustina jeste odnos između gustine odnos između gustine para otrova i gustine para otrova i gustine vazduha. vazduha.

Relativne gustine para u odnosu na vazduh

BOt = vaz.

M BOt = Mvaz. Mvaz=28.9

NAPON PARENAPON PARE

Napon pare BOtNapon pare BOt je je ravnotežni pritisak ravnotežni pritisak sloja paresloja pare koji se obrazuje na površini koji se obrazuje na površini tečntečnee ili čvrst ili čvrste fazee faze koje isparava. koje isparava.

Napon pare Napon pare zavisi samo od temperature zavisi samo od temperature i prirode materijei prirode materije, a nezavisan je od , a nezavisan je od količine tečnosti i pare.količine tečnosti i pare.

ISPARLJIVOSTISPARLJIVOST Pod maksimalnom isparljivošću Pod maksimalnom isparljivošću

podrazumeva se količina neke podrazumeva se količina neke supstancije, koja pod pritiskom od supstancije, koja pod pritiskom od jedne atmosfere i na određenoj jedne atmosfere i na određenoj temperaturi ispari temperaturi ispari do zasićenja u do zasićenja u jedinici zapreminejedinici zapremine, izražava se u , izražava se u mg/mg/dmdm33 ili mg/m ili mg/m33. .

Isparljivost zavisi od: napona para, Isparljivost zavisi od: napona para, temperature, spoljnjeg pritiska i temperature, spoljnjeg pritiska i prirode materije.prirode materije.

RASTVORLJIVOST BOTRASTVORLJIVOST BOT

Rastvorljivost BOt u vodi i drugim Rastvorljivost BOt u vodi i drugim rastvaračima ima suštinsko značenje i rastvaračima ima suštinsko značenje i to kako za upotrebu BOt, tako i za to kako za upotrebu BOt, tako i za njihovo uništavanjenjihovo uništavanje (dekontaminaciju)(dekontaminaciju). .

POSTOJANOSTPOSTOJANOST

Postojanost neke supstanca karakteriše Postojanost neke supstanca karakteriše vreme za koje određena supstanca može vreme za koje određena supstanca može da ostane u slobodnom prostoru (vazduh, da ostane u slobodnom prostoru (vazduh, zemljište) bez gubitka aktivnosti i meri se zemljište) bez gubitka aktivnosti i meri se časovima ili danima. časovima ili danima.

Na ovoj veoma važnoj osobini bazira se i Na ovoj veoma važnoj osobini bazira se i jedna od jedna od klasifikacija BOt (postojani-klasifikacija BOt (postojani-nepostojani, kratkotrajni-dugotrajni).nepostojani, kratkotrajni-dugotrajni).

Postojanost BOtPostojanost BOt

Postojanost BOt zavisi Postojanost BOt zavisi od niza od niza faktorafaktora kao kao što su: što su: meteorološki uslovi, meteorološki uslovi, vrsta terena, odnosno vrsta terena, odnosno

zemljišta i zemljišta i priroda materije.priroda materije.

HEMIJSKA REAKTIVNOST HEMIJSKA REAKTIVNOST (STABILNOST)(STABILNOST)

Najčešće Najčešće vlaga i voda nepovoljnovlaga i voda nepovoljno utiču na BOt, pa se većina ovih utiču na BOt, pa se većina ovih jedinjenja razlaže (hidrolizuje). jedinjenja razlaže (hidrolizuje).

BOt pokazuju relativno dobru BOt pokazuju relativno dobru stabilnost na povišenim stabilnost na povišenim temperaturama (temperaturama (pri eksplozijipri eksploziji i dr.) i dr.)

BOt (izuzev N-iperita) BOt (izuzev N-iperita) nisu otporni na nisu otporni na alkanu hidrlolizualkanu hidrlolizu (što se koristi u (što se koristi u dekontaminaciji).dekontaminaciji).

Mnogi BOt Mnogi BOt nisu otporninisu otporni na na oksidaciona sredstvaoksidaciona sredstva (hlorni kreč, (hlorni kreč, kalcijumhipohlorit, hloramin i dr.)kalcijumhipohlorit, hloramin i dr.)

Podela BOtPodela BOt

Podele BOt treba Podele BOt treba smatrati uslovnimsmatrati uslovnim i treba i treba da služi u prvom redu za bržu orijentaciju u da služi u prvom redu za bržu orijentaciju u odnosu na karakter dejstva BOt, njihove odnosu na karakter dejstva BOt, njihove borbene karakteristike, sredstva primene i borbene karakteristike, sredstva primene i izboru sredstava za uništavanje.izboru sredstava za uništavanje.

podela BOt prema podela BOt prema toksikološkimtoksikološkim osobinama, osobinama, podela BOt prema podela BOt prema taktičkojtaktičkoj nameni, nameni, podela BOt prema podela BOt prema fizičkimfizičkim osobinama i osobinama i podela BOt prema podela BOt prema hemijskimhemijskim osobinama. osobinama.

TOKSIKOLOŠKA PODELATOKSIKOLOŠKA PODELA

Toksikološka podela (medicinska Toksikološka podela (medicinska podela) – otrovi su svrstani u podela) – otrovi su svrstani u grupe sa sličnim dejstvom:grupe sa sličnim dejstvom:

ZagušljivciZagušljivci -- organi za disanje i organi za disanje i oštećuju plućno tkivo (fozgen);oštećuju plućno tkivo (fozgen);

Plikavci-Plikavci-deluju na kožu izazivajući deluju na kožu izazivajući različite promene i plikove (iperit, različite promene i plikove (iperit, luizit);luizit);

opšti otrovi-opšti otrovi- ispoljavaju opštetoksično ispoljavaju opštetoksično dejstvo na pojedine sisteme u dejstvo na pojedine sisteme u organizmu (cijanovodonična kiselina, organizmu (cijanovodonična kiselina, nervni BOt i dr.);nervni BOt i dr.);

psihohemijski otrovi-psihohemijski otrovi- destrukcija destrukcija funkcije psihe i čula (BZ i dr.);funkcije psihe i čula (BZ i dr.);

nadražljivci-nadražljivci- nadražuju oči i sluzokože, nadražuju oči i sluzokože, nosa i sluzokože puteva za varenje nosa i sluzokože puteva za varenje (HAF, CS i dr.).(HAF, CS i dr.).

PODELA PREMA HEMIJSKOM PODELA PREMA HEMIJSKOM SASTAVUSASTAVU

Hemijska podela je korisna za Hemijska podela je korisna za procenu procenu fizičkih i hemijskih osobinafizičkih i hemijskih osobina pojedinih pojedinih BOt, što se naročito može iskoristiti u BOt, što se naročito može iskoristiti u analizi i dekontaminacijianalizi i dekontaminaciji BOt BOt

organofosforna jedinjenjaorganofosforna jedinjenja:: tabun, sarin, tabun, sarin, soman, VX i dr.;soman, VX i dr.;

arsenova jedinjenjaarsenova jedinjenja: luizit, adamsit i dr.;: luizit, adamsit i dr.; halogenovani tioetri i sulfidihalogenovani tioetri i sulfidi:: iperit i iperit i

njegovi analozi i homolozi;.njegovi analozi i homolozi;.

halogenovani alifatični aminihalogenovani alifatični amini:: N-iperit;N-iperit; derivati ugljene kiselinederivati ugljene kiseline: : fozgen, fozgen,

difozgen;difozgen; nitrilinitrili:: cijanovodonična kiselina, cijanovodonična kiselina,

hlorcijan;hlorcijan; halogenovani ketoni, kiseline i njihovi halogenovani ketoni, kiseline i njihovi

proizvodi:proizvodi: hloracetofenon, hloraceton, hloracetofenon, hloraceton, njihovi oksimi i dr.;njihovi oksimi i dr.;

fluorna jedinjenjafluorna jedinjenja:: fluorokarbonske fluorokarbonske kiseline, fluorovani amini, fluornitrozo- i kiseline, fluorovani amini, fluornitrozo- i nitrozojedinjenjanitrozojedinjenja

NERVNI BOt

Nervni BOt (NBOt) zauzimaju posebno Nervni BOt (NBOt) zauzimaju posebno mesto. Karakterišu se veoma mesto. Karakterišu se veoma brzim brzim delovanjem, visokom toksičnošću i delovanjem, visokom toksičnošću i kumulativnim dejstvomkumulativnim dejstvom koja premašuje sve koja premašuje sve do sada poznate sintetske otrove. do sada poznate sintetske otrove.

Moguće je stvaranje kontaminirane zone Moguće je stvaranje kontaminirane zone ((KONZKONZ) i do nekoliko ) i do nekoliko stotina stotina kmkm22. .

Hemijski Hemijski -- svi nervni BOt pripadaju svi nervni BOt pripadaju organofosfornimorganofosfornim jedinjenjima. jedinjenjima.

Sarin, soman i tabun su poznati još kao Sarin, soman i tabun su poznati još kao «triloni».«triloni».

V-otrovi (VG, VE, VM, VS, VX i dr.). V-otrovi (VG, VE, VM, VS, VX i dr.). VX ima poseban vojni značajVX ima poseban vojni značaj..

Uslovi pod kojima Uslovi pod kojima organofosfornaorganofosforna

jedinjenja (OFJ) pokazuju jedinjenja (OFJ) pokazuju izraženu biološku aktivnostizraženu biološku aktivnost

1.1.centralni atom centralni atom fosforafosfora mora biti mora biti petovalentanpetovalentan,,kiseonik ili sumporkiseonik ili sumpor moraju biti moraju biti dvostrukomdvostrukom vezom direktno vezani za petovalentni vezom direktno vezani za petovalentni atom fosfora, atom fosfora, 2.2.radikali (radikali (R1 i R2R1 i R2) mogu biti) mogu biti:: alkoksi-, alkoksi-, alkil-, aril-, odnosno mono- ili dialkil- alkil-, aril-, odnosno mono- ili dialkil- aminogrupeaminogrupe, , 3.peta valencija mora biti zasićena 3.peta valencija mora biti zasićena «acilnim» ostatkom («acilnim» ostatkom (anjoni organskih ili anjoni organskih ili neorganskih kiselinaneorganskih kiselina i dr. i dr.

R2

R1P

O

AcylOpšta formula za OFJ(G. Schrader, 1937)

Opšta formula za nervne BOtR

YP

Z

X

R1

Y = O ili S, Z = O ili S, X = F, CN, S(CH2)nSR``, S(CH2)nNR2``, S(CH2)nNR3``, S(CH2)nSR2`` i dr.R = alkil, cikloalkil ili vodonik, etarR1 = alkil, dialkilamino.

TabunTabun

Tabun se dobro rastvara u Tabun se dobro rastvara u alkoholu i alkoholu i organskim rastvaračimaorganskim rastvaračima, a ograničeno , a ograničeno se rastvara u vodi, tj. oko se rastvara u vodi, tj. oko 12%12% pri pri 2020ooC. U tečnim ugljovodonicima je C. U tečnim ugljovodonicima je praktično nerastvoran.praktično nerastvoran.

Tabun Tabun hidrolizuje u vodihidrolizuje u vodi (povećanjem (povećanjem tem. se ubrzava)tem. se ubrzava)..

P(CH3)2N O

C2H5O CN

Tabun

O-etil-N,N-dimetil-cijano-fosfat

SarinSarin Sarin se Sarin se rastvara u vodirastvara u vodi u svim u svim

razmeramarazmerama. U vodi je relativno . U vodi je relativno postojan. Takođe se postojan. Takođe se dobro rastvara u dobro rastvara u lipoidimalipoidima i organskim rastvaračima. i organskim rastvaračima.

Pare sarina Pare sarina se se lako apsorbuju različiti lako apsorbuju različiti materijalimaterijali kao tekstil, naročito vuna, kao tekstil, naročito vuna,

drvo, porozne opeke, beton i dr.drvo, porozne opeke, beton i dr.

Sarin

O-izopropil-metil-fluoro-fosfonatP

CHO O

CH3 F

CH3

CH3

U U baznim sredinamabaznim sredinama dolazi do ubrzanog dolazi do ubrzanog raspadaraspada sarina, pri čemu postoji sarina, pri čemu postoji proporcionalnost između brzine hidrolize proporcionalnost između brzine hidrolize sarina i koncentracije hidroksilnih jona. sarina i koncentracije hidroksilnih jona. Produkti hidrolize su neotrovni.Produkti hidrolize su neotrovni.

katalitičko dejstvokatalitičko dejstvo rastvora hipohlorita, rastvora hipohlorita, i katjona metla.i katjona metla.

SomanSoman

Rastvorljivost somana u vodi je relativno Rastvorljivost somana u vodi je relativno mala i iznosi oko mala i iznosi oko 1,5%.1,5%. nasuprot tome, nasuprot tome, soman se soman se dobro rastvaradobro rastvara u lipidimau lipidima, i , i organskim rastvaračima.organskim rastvaračima.

Hidroliza somana pod uticajem alkalnih Hidroliza somana pod uticajem alkalnih rastvora je slilčna kao kod sarina.rastvora je slilčna kao kod sarina.

PO O

CH3 F

C

CH3

H

C

CH3

CH3

CH3

Soman

O-pinakolil-metil-fluoro-fosfonat

VXVX Pare VX su 9,2 puta teže od vazduha. Pare VX su 9,2 puta teže od vazduha.

Otrov se Otrov se slabo rastvara u vodislabo rastvara u vodi, ali , ali slično sarinu i somanu dobro se slično sarinu i somanu dobro se rastvara u organskim rstvaračima rastvara u organskim rstvaračima kao i u kao i u lipoidimalipoidima.. LDLD5050 0.0025 -0.2 0.0025 -0.2 mgmg

Samo u jakom alkalnom medijumu Samo u jakom alkalnom medijumu pri pri pH 10pH 10, dolazi do hidrolize i to , dolazi do hidrolize i to relativno sporo.relativno sporo.

V-otrov

Oetil-S(2-diizopropilaminoetil)-metil-tiofosfonat

PC2H5O O

CH3 SCH2CH2NCH

CH

CH3

CH3CH3

CH3

TOKSIČNOSTTOKSIČNOST Samo neki od prirodnih otrova su toksičniji Samo neki od prirodnih otrova su toksičniji

od nervnih bojnih otrova (npr. od nervnih bojnih otrova (npr. botulinum botulinum toksintoksin, , tetrodotoksintetrodotoksin, saxitoksin i , saxitoksin i batrachotoksin). batrachotoksin).

Nervni BOt su:Nervni BOt su: najtoksičniji od svih BOt,najtoksičniji od svih BOt, prodiru u organizam svim putevimaprodiru u organizam svim putevima nemaju praktično miris i ukus,nemaju praktično miris i ukus, deluju vrlo brzo, a u visokim deluju vrlo brzo, a u visokim

koncentracijama munjevito, koncentracijama munjevito, ne ostavljaju vidljive tragove na telu ne ostavljaju vidljive tragove na telu

otrovanih, otrovanih, poseduju kumulativno dejstvo.poseduju kumulativno dejstvo.

V-otrovi, a mađu njima V-otrovi, a mađu njima VXVX-otrov je -otrov je 10 do 50 10 do 50 puta toksičnijiputa toksičniji od svih postojećih nervnih BOt. od svih postojećih nervnih BOt.

SStepen toksičnostitepen toksičnosti pojedinih nervnih BOt varira, pojedinih nervnih BOt varira, zavisno od zavisno od puta ulaska otrovaputa ulaska otrova u organizam. u organizam.

Prodiranje otrova Prodiranje otrova kroz sluzokožu očijukroz sluzokožu očiju je veoma je veoma brzobrzo ( (munjevitomunjevito)), što omogućava da otrovi , što omogućava da otrovi ispoljavaju visoku tokičnost. ispoljavaju visoku tokičnost.

TOKSIKODINAMIJATOKSIKODINAMIJA Fiziološka uloga enzima holinesteraze Fiziološka uloga enzima holinesteraze

jeste razgradnja – hidroliza acetilholina jeste razgradnja – hidroliza acetilholina oslobođenog u organizmu u toku oslobođenog u organizmu u toku stvaranja nervnih impulsa.stvaranja nervnih impulsa.

u centralnom nervnom sistemu,u centralnom nervnom sistemu, u neuromuskularnim sinapsama,u neuromuskularnim sinapsama, u senzornim nervnim završecima,u senzornim nervnim završecima, u ganglijskim sinapsama,u ganglijskim sinapsama, u posleganglijskim adrenergičnim nervnim u posleganglijskim adrenergičnim nervnim

završecima, koji inervšu žlezde i krvne sudove,završecima, koji inervšu žlezde i krvne sudove, u adrenergičnim nervnim završecima (bez u adrenergičnim nervnim završecima (bez

ganglijskih sinapsi) u nadbubrežnoj žlezdi,ganglijskih sinapsi) u nadbubrežnoj žlezdi, u posleganglijskim holinergičnim nervnim u posleganglijskim holinergičnim nervnim

završecima.završecima.

U toksikodinamiji acetilholina U toksikodinamiji acetilholina sese razlikrazlikujuuju tri osnovna delovanja tri osnovna delovanja::

na biohemijske na biohemijske proceseprocese ćelij ćelijaa inervisanih holinergičnim inervisanih holinergičnim nervimanervima,, usled čega dolazi do usled čega dolazi do stimulacije glatke muskulaturestimulacije glatke muskulature

1.bronhija, 1.bronhija,

2.organa trbušne duplje, 2.organa trbušne duplje,

3.znojnih, sluznih i drugih žlezda 3.znojnih, sluznih i drugih žlezda

4.srčanog mišića i dr.4.srčanog mišića i dr.

na biohemijske na biohemijske proceseprocese ganglijskih ganglijskih ćelija i nervnćelija i nervnihih završetke u završetke u poprečno-poprečno-prugastim mišićima.prugastim mišićima.

na biohemijske na biohemijske proceseprocese u u CNSCNS..

Funkcija holinergične Funkcija holinergične sinapsesinapse

Holinesterazama se nazivaju enzimi Holinesterazama se nazivaju enzimi koji katalizuju hidrolizu estara holina, koji katalizuju hidrolizu estara holina, od kojih je najvažniji acetilholin.od kojih je najvažniji acetilholin.

. .

DDelovanja acetilholina traje milioniti elovanja acetilholina traje milioniti deo sekunde.deo sekunde.

Aktivni centar Aktivni centar prave holinesterazeprave holinesteraze pod optimalnim uslovima može da pod optimalnim uslovima može da hidrolizuje oko hidrolizuje oko 300.000 molekula 300.000 molekula acetilholinaacetilholina

AktivnAktivni centar i centar holinesteraze (ChE)holinesteraze (ChE) AA– anjonski centar, – anjonski centar, E – estarski centar E – estarski centar

reakcije acetilholina sa reakcije acetilholina sa holinesterazomholinesterazom

E H + (CH3)3N CH2 CH2 O C

O

CH3 (CH3)3NCH2CH2OHC

O

E

CH3

+

+C

O

E

CH3

H2O +E H HO C

O

CH3

Šematski prikaz reakcije acetilholina sa Šematski prikaz reakcije acetilholina sa holinesterazom: holinesterazom:

a) orijentacija molekula acetilholina na površini a) orijentacija molekula acetilholina na površini

holinesteraze;holinesteraze;

b) b) formiranjeformiranje jonske ve jonske vezze sa anjonskim e sa anjonskim cceenntrom trom ii kovalentne veze sa estarskim kovalentne veze sa estarskim centrom encentrom enzzima holinesteraze (acilovanje ima holinesteraze (acilovanje

enzima);enzima);

c) reakcija acilovanog enzima sa vodom;c) reakcija acilovanog enzima sa vodom;

d) deacilovani end) deacilovani enzzimim

A E

ChE

d)

HO C

O

CH3

OH

Dejstvo nervnih BOt na Dejstvo nervnih BOt na holinesterazuholinesterazu

Antiholinesteraznim jedinjenjima su supstance Antiholinesteraznim jedinjenjima su supstance kod kojih blokiranje aktivnosti ovog enzim ima kod kojih blokiranje aktivnosti ovog enzim ima glavnu ulogu u izazivanju određenih glavnu ulogu u izazivanju određenih farmakoloških i toksikoloških efekata.farmakoloških i toksikoloških efekata.

Antiholinesterazna jedinjenja mogu u Antiholinesterazna jedinjenja mogu u podjednakoj meri delovati na aktivnost podjednakoj meri delovati na aktivnost prave i prave i pseudoholinesterazepseudoholinesteraze, , i i no mogu ispoljiti no mogu ispoljiti selektivnostselektivnost u odnosu na ove fermente. u odnosu na ove fermente.

Mehanizam međusobnogMehanizam međusobnog delovanjadelovanja antiholinesteraza i holinesteraze antiholinesteraza i holinesteraze je je

sličan mehanizmu reakcije acilovanja sličan mehanizmu reakcije acilovanja holinesteraze, pri čemu je holinesteraze, pri čemu je veza veza

inhibitora sa inhibitora sa enzimomenzimom postojanijapostojanija..

AAntiholinesteraze se dele na dve velike ntiholinesteraze se dele na dve velike grupe prema postojanosti kompleksa grupe prema postojanosti kompleksa enzim-inhibitor:enzim-inhibitor:

jedinjenja koja stvaraju relativno jedinjenja koja stvaraju relativno nestabilan kompleks enzim-inhibitor, nestabilan kompleks enzim-inhibitor, (raskida se (raskida se prilikom razblaživanja prilikom razblaživanja rastvorarastvora),), reverzibilni inhibitorireverzibilni inhibitori. .

jedinjenja koja stvaraju jedinjenja koja stvaraju postojani postojani kompleks enzim-inhibitorkompleks enzim-inhibitor ((ireverzibilni inhibitoriireverzibilni inhibitori),), organofosforna jedinjenja iz grupe organofosforna jedinjenja iz grupe BOt (VX, soman, sarin, tabun) i BOt (VX, soman, sarin, tabun) i organofosforna jedinjenja iz grupe organofosforna jedinjenja iz grupe pesticida (malation, paration, pesticida (malation, paration, dimefoks, diptereks, fosfamidon i dr.)dimefoks, diptereks, fosfamidon i dr.)

Uticaj supstitucije S sa O u estrima Uticaj supstitucije S sa O u estrima acetilholina i estrima NBOt na aktivnost sa acetilholina i estrima NBOt na aktivnost sa

CChEhE

CO

O

PO

O

CS

O

PO

S-

CO

S

PS

O-

Estarska grupa acetil holina

Estarska grupa u fosfornoj kisleini NBOt

Tiol estri acetil holina

Tiol estri NBOt, INHIBIRAJU CINHIBIRAJU ChEhE

Tion estri acetil holina, NE REAKTRIVAN SA ChENE REAKTRIVAN SA ChE

Tion estri NBOt, NE REAKTIVNI SA ChENE REAKTIVNI SA ChE in vitro in vitro

U U in vivoin vivo sistemu tion estri ( sistemu tion estri (= S= S)) se se oksidoksiduju uju u jetri u jetri ((= O= O)) u aktivan u aktivan inhibitor holinesterazeinhibitor holinesteraze,,

paration paration –– paraokson paraokson,, malationa malationa -- malaokson malaokson

Neophodan uslov fiziološke Neophodan uslov fiziološke aktivnosti supstrata ili aktivnosti supstrata ili

inhibitorinhibitoraa C ChEhE je estraski C=O je estraski C=O ili P=O.ili P=O.

Fosforilovanje enzima Fosforilovanje enzima holinesteraze sa NBOt holinesteraze sa NBOt ((ireverzibilan proces)ireverzibilan proces)

+E H PO

F

OCH

CH3

CH3

CH3P

O

E OCH

CH3

CH3

CH3

+ HF

ireverzibilna ireverzibilna vezaveza

Praćenje Praćenje stepena inhibicije holinesterazestepena inhibicije holinesteraze u krvi se danas uveliko koristi za u krvi se danas uveliko koristi za utvrđivanje stepena trovanja utvrđivanje stepena trovanja NNBOt, za BOt, za procenjivanje efikasnosti terapije i za procenjivanje efikasnosti terapije i za prognozu trovanjaprognozu trovanja..

Uopšteno, znaci i simptomi akutnog Uopšteno, znaci i simptomi akutnog trovanja postaju naročito izraženi kada je trovanja postaju naročito izraženi kada je više od 50% aktivnosti holinesteraze u više od 50% aktivnosti holinesteraze u plazmi ili eritrocitima inhibirano otrovima.plazmi ili eritrocitima inhibirano otrovima.

Mogućnost reaktivacijeMogućnost reaktivacije hholinesterazeolinesteraze inhibirane inhibirane NNBOtBOt

jedinjenja koja bi mogla da budu jedinjenja koja bi mogla da budu fosforilisana istom brzinom kao i fosforilisana istom brzinom kao i enzim holinesterazaenzim holinesteraza ( (nema većih nema većih dostignuća na ovom planudostignuća na ovom planu).).

Reaktivator holinesteraze – antidot. Reaktivator holinesteraze – antidot.

Antidoti NBOtAntidoti NBOt

N

CH3

C

H

NOH

Cl CH3SO3

N

CH3

C

H

NOH

Monopiridijumski oksimi

Pralidoksim (PAM-2Cl) Contrathion (P-2-S)

HC

N

NOH

H2C

HC

N

NOH

CH2 CH2

RR

R

Cl ClO

HC

N

NOH

H2C

HC

N

NOH

CH2

Bispiridinijumski oksimi

TMB-4 (Trimedoxim, Dipiroksim) Toxogonin (LuH6, Obidoxim)

Mehanizam dejstva antidotaMehanizam dejstva antidota

Dejstvo NBOt na CNSDejstvo NBOt na CNS

težtežaa trovanja trovanja:: povećanje razdražljivostipovećanje razdražljivosti, u formi motornog , u formi motornog nadraženja. nadraženja.

razdražljivost se smenjuje pojavom adinamije, razdražljivost se smenjuje pojavom adinamije, opštom mlitavošću, na kraju potpunim opštom mlitavošću, na kraju potpunim gubitkom svestigubitkom svesti..

Kičmena moždinaKičmena moždina jeje otpornijaotpornija na trovanje na trovanje NBOt i poremećaj njenih funkcija obično NBOt i poremećaj njenih funkcija obično nastupa kasnije i pri velikim dozama otrova.nastupa kasnije i pri velikim dozama otrova.

Vegetativni nervni sistemVegetativni nervni sistem

Trovanje NBOt izazivaju čitav niz Trovanje NBOt izazivaju čitav niz poremećaja u radu organa i žlezda koji poremećaja u radu organa i žlezda koji poseduju glatka mišićna vlakna naročito poseduju glatka mišićna vlakna naročito holinergična holinergična

oko, oko,

bronhije, bronhije,

creva, creva,

urogenitalni trakt, urogenitalni trakt,

žlezde i dr. žlezde i dr.

Pri trovanju NBOt karakteristični su Pri trovanju NBOt karakteristični su poremećaji koji nastaju u poremećaji koji nastaju u motornim nervimamotornim nervima, , pojava grčevitih kontrakcija mišića,pojava grčevitih kontrakcija mišića, fibrilarnih trzaja mišićnih vlakana, fibrilarnih trzaja mišićnih vlakana, slabost i pareza mišića.slabost i pareza mišića.

Respiratorni sistemRespiratorni sistem

U mehanizmu delovanja NBOt U mehanizmu delovanja NBOt poremećaj funkcije disanjaporemećaj funkcije disanja zauzima zauzima vodeće mesto i javlja se kao i javlja se kao neposredni uzrok smrtineposredni uzrok smrti

bronhospazambronhospazam centar za disanjecentar za disanje respiratorna muskulaturarespiratorna muskulatura

Da li smrt pri trovanju Da li smrt pri trovanju antiholinesteraznim otrovima nastaje antiholinesteraznim otrovima nastaje zbog njihovog delovanja na centar za zbog njihovog delovanja na centar za disanje ili zbog mogućeg nastajanja disanje ili zbog mogućeg nastajanja neuromuskularnog bloka u disajnoj neuromuskularnog bloka u disajnoj muskulaturi? muskulaturi?

Centar za disanje je daleko osetljiviji Centar za disanje je daleko osetljiviji nego disajna muskulatura.nego disajna muskulatura.

Kardiovaskularni sistemKardiovaskularni sistem

Spada u jednu od osnovnih karakteristika Spada u jednu od osnovnih karakteristika delovanja NBOt. delovanja NBOt.

Ove poremećaje karakterišu promene Ove poremećaje karakterišu promene izmenjenog tonusa krvnih sudovaizmenjenog tonusa krvnih sudova, , funkcionalnog stanja srčanog mišića.funkcionalnog stanja srčanog mišića.

veće doze otrova izazivaju veće doze otrova izazivaju pad pad arterijskog pritiskaarterijskog pritiska pri čemu obično pri čemu obično prethodi kratkotrajna hipertenzija. prethodi kratkotrajna hipertenzija.

slabljenja funkcije srčanog mišića slabljenja funkcije srčanog mišića

vazodilatorni efekat NBOt (naročito vazodilatorni efekat NBOt (naročito perifernih krvnih sudova).perifernih krvnih sudova).

Gastrointestinalni sistemGastrointestinalni sistem

Obilna salivacija, Obilna salivacija, povećana sekrecija svih žlezda povećana sekrecija svih žlezda povećana kontrakcija želuca i crevapovećana kontrakcija želuca i creva U osnovi su dva mehanizma:U osnovi su dva mehanizma:

stimulacija efektornih holinergičnih stimulacija efektornih holinergičnih nervnih ćelija i nervnih ćelija i

nadražaj ganglija creva.nadražaj ganglija creva.

OčiOči

Pare NBOt izazivaju miozu zenica Pare NBOt izazivaju miozu zenica koja se smatra karakterističnim koja se smatra karakterističnim znakom trovanja nervnim BOt. znakom trovanja nervnim BOt.

Dobro se resorbuju sa površine Dobro se resorbuju sa površine sluzokože očiju.sluzokože očiju.

KLINIČKA SLIKA NBOtKLINIČKA SLIKA NBOt Trovanje NBOt zavisiTrovanje NBOt zavisi od mnoštva faktora i od mnoštva faktora i

okolnosti pri kojima dolazi do trovanja: okolnosti pri kojima dolazi do trovanja:

۩۩ prirodu otrova, prirodu otrova,

۩۩ količina otrova u organizmukoličina otrova u organizmu

۩۩ individualnos reakcije organizma, individualnos reakcije organizma,

۩۩ putevi prodiranja otrova u organizam i putevi prodiranja otrova u organizam i dr.dr.

Kliničku slikuKliničku sliku možemo imati dve osnovne: možemo imati dve osnovne: prema intenzitetu trovanjaprema intenzitetu trovanja i i prema putevima prodiranja otrovaprema putevima prodiranja otrova..

Intenzitet trovanjaIntenzitet trovanja

Po težini toka, forme kliničke Po težini toka, forme kliničke intoksikacije NBOt mogu biti: intoksikacije NBOt mogu biti: lake, lake, srednje teške, srednje teške, teške i teške i hroničnehronične

Kod Kod lakih formi trovanjalakih formi trovanja simptomi se simptomi se javljuju u intervalima od nekoliko javljuju u intervalima od nekoliko minuta do 1 ili 2 časa (zavisno od puta minuta do 1 ili 2 časa (zavisno od puta ulaska u organizam).ulaska u organizam). Za ovo trovanje je karakteristično da Za ovo trovanje je karakteristično da

zatrovane osobe zatrovane osobe mogu da hodajumogu da hodaju i da i da ozdravljenje i ozdravljenje i bez primene terapijebez primene terapije i i nastaje 1 do 2 dananastaje 1 do 2 dana posle delovanja posle delovanja otrova. otrova.

Kod Kod srednje teških formi trovanjasrednje teških formi trovanja simptomi se pojavljuju u intervalima od simptomi se pojavljuju u intervalima od nekoliko minutanekoliko minuta do najviše 1 čas do najviše 1 čas

karakteristično da zatrovane osobe karakteristično da zatrovane osobe ne mogu da hodajune mogu da hodaju i do i do ozdravljenja ozdravljenja bez primene terapije bez primene terapije dolazi najbrže 15 do 20 danadolazi najbrže 15 do 20 dana posle posle delovanja otrova. delovanja otrova.

Sa Sa terapijom oterapijom ozdravljenja za zdravljenja za 2 do 3 2 do 3 danadana posle kontaminacije. posle kontaminacije.

Teška forma trovanjaTeška forma trovanja može da počne može da počne kao laka ili srednje teška, ili toku prvih kao laka ili srednje teška, ili toku prvih nekoliko minuta.nekoliko minuta. Gubitak motornih sposobnosti.Gubitak motornih sposobnosti. Bez lečenja po pravilu nastaje smrtBez lečenja po pravilu nastaje smrt za za

nekoliko minuta (čak i u prvom nekoliko minuta (čak i u prvom minutu).minutu).

Smrtni ishod do 24 časa. Smrtni ishod do 24 časa. Ozdravljenja nastaje 5 do 10 danaOzdravljenja nastaje 5 do 10 dana posle posle

lečenja, lečenja, Izlečeni ostaju jedno vreme Izlečeni ostaju jedno vreme preosetljivi na preosetljivi na

ponovno delovanje NBOtponovno delovanje NBOt..

Hronična forma trovanja Hronična forma trovanja NBOtNBOt su posledica delovanja malih doza su posledica delovanja malih doza

otrova na organizam i to u toku otrova na organizam i to u toku dužeg vremenskog intervala. dužeg vremenskog intervala.

lažni utisak lažni utisak povećanja tolerancije povećanja tolerancije organizmaorganizma prema NBOt, ali samo do prema NBOt, ali samo do izvesnog stepena, kada takođe može izvesnog stepena, kada takođe može doći doći do teške slike trovanjado teške slike trovanja..

U literaturi se spominje i U literaturi se spominje i latentna forma trovanjalatentna forma trovanja koju koju

karakteriše odsustvo karakteriše odsustvo kluničkih znaka.kluničkih znaka.

Karakteristični simptomi Karakteristični simptomi trovanja za srednje teška trovanja za srednje teška

trovanjatrovanja izražen izražen osećaj strahaosećaj straha koji može da koji može da

dovede i do panike. dovede i do panike. glavobolja glavobolja razdražljivostrazdražljivost praćena neadekvatnim praćena neadekvatnim

reakcijama reakcijama povećana refleksna osetljivostpovećana refleksna osetljivost fibrilacije mišićafibrilacije mišića sužene zenicesužene zenice kao glava čiode, ne kao glava čiode, ne

reaguju na svetlost, pojačano lučenje reaguju na svetlost, pojačano lučenje suza. suza.

povećano znojenjepovećano znojenje i sekrecija iz nosa i sekrecija iz nosa poremećaji udisaj, a naročito izdisaj otežan,poremećaji udisaj, a naročito izdisaj otežan,

ritam disanja sačuvan. ritam disanja sačuvan. puls ritmičan, puls ritmičan, bolovi u želucubolovi u želucu intenzivniji, muka, pojačana intenzivniji, muka, pojačana

salivacija, povraćanje.salivacija, povraćanje. telesna temperatura nešto smanjenatelesna temperatura nešto smanjena aktivnost holinesteraze u krvi snižena do aktivnost holinesteraze u krvi snižena do

30-40%, a u serumu iznosi 10 do 20% 30-40%, a u serumu iznosi 10 do 20% normalne vrednosti.normalne vrednosti.

Karakteristični simptomi Karakteristični simptomi trovanja za teška trovanjatrovanja za teška trovanja

osećaj straha prelazi u užasosećaj straha prelazi u užas,, vrtoglavica, glavobolja, vrtoglavica, glavobolja, poremećaj poremećaj

govoragovora (gutanje reči), (gutanje reči), gubitak orijentacije, gubitak orijentacije, gubitak svestigubitak svesti. . tremortremor koji u početku zahvata glavu, koji u početku zahvata glavu,

zatim gornje ekstremitete i zatim gornje ekstremitete i širi se po širi se po celom telucelom telu..

hipertonus mišićahipertonus mišića, grčevite kontrakcije , grčevite kontrakcije pojedinih mišića, zatim čitava grupa pojedinih mišića, zatim čitava grupa mišića i na kraju generalizovani grčevi.mišića i na kraju generalizovani grčevi.

posle faze nadražaja CNS, nastaje faza posle faze nadražaja CNS, nastaje faza inhibicije sa inhibicije sa arefleksijom (duboka koma)arefleksijom (duboka koma)

poremećaj disanja jako izraženporemećaj disanja jako izražen srčani tonovi su prigušenisrčani tonovi su prigušeni i nejasni i nejasni defekacija i mokrenjedefekacija i mokrenje..

Putevi prodiranja otrovaPutevi prodiranja otrova

inhalaciona trovanja inhalaciona trovanja dužine boravka u zatrovanoj atmosferi,dužine boravka u zatrovanoj atmosferi, koncentracije otrova u vazduhu koncentracije otrova u vazduhu brzine i dubine udisanja brzine i dubine udisanja

perkutano trovanje perkutano trovanje ne daje vidne znake ne daje vidne znake posle kratkog vremena akutno trovnaje (V posle kratkog vremena akutno trovnaje (V

NBOt)NBOt) peroralno peroralno

dobra rastvorljivost u vodidobra rastvorljivost u vodi kontaminacija hrane i vodekontaminacija hrane i vode

Mere zaštite od NBOtMere zaštite od NBOt

fizičke mere (zaštitna maska i odela) fizičke mere (zaštitna maska i odela) hemijske mere (sredtva za hemijske mere (sredtva za

dekontaminaciju)dekontaminaciju) medicinske meremedicinske mere

atropin-sulfata (autoinjektor, ranije atropin-sulfata (autoinjektor, ranije sireta)sireta)

reaktivatori holinesteraze (oksimi reaktivatori holinesteraze (oksimi ampule)ampule)

veštačkog disanjaveštačkog disanja

Zatrovan organizam NBOt toleriše Zatrovan organizam NBOt toleriše enormne doze atropina. enormne doze atropina.

Farmakološki gledano, Farmakološki gledano, atropin deluje atropin deluje blokirajući holinergične receptore (anti blokirajući holinergične receptore (anti holinergično dejstvo)holinergično dejstvo), čineći ih , čineći ih neosetljivim za delovanje acetilholina.neosetljivim za delovanje acetilholina.

Primena oksima -Primena oksima -reaktivatora reaktivatora holinesterazeholinesteraze –predstavlja uzro –predstavlja uzroččni ni pristup lečenju trovanja NBOtpristup lečenju trovanja NBOt

Terapijsko delovanje na: Terapijsko delovanje na: reaktivacija inhibirane holinesterazereaktivacija inhibirane holinesteraze stvaranje stvaranje kompleksa reaktivator-otrovkompleksa reaktivator-otrov u u

većini slučajeva čini otrov bezopasnim većini slučajeva čini otrov bezopasnim

Postupak pri pružanju Postupak pri pružanju pomoći zatrovanim nernim pomoći zatrovanim nernim

BOtBOt prekinuti kontakt između otrova i prekinuti kontakt između otrova i

čovekačoveka odmah ubrizgati 2 mg atropin-sulfata odmah ubrizgati 2 mg atropin-sulfata

intramuskularno, ponoviti ubrizgavanje intramuskularno, ponoviti ubrizgavanje atropina svakih 3 do 10 minuta, dok ne atropina svakih 3 do 10 minuta, dok ne nastupe znaci atropinizacije (suva usta nastupe znaci atropinizacije (suva usta i koža, crvenilo u licu, proširene zenice, i koža, crvenilo u licu, proširene zenice, ubrzanje srčanog rada preko 140 u ubrzanje srčanog rada preko 140 u minuti i dr.).minuti i dr.).

PLIKAVCI