Congreso Nacional de la SEMISitges, 22 de Noviembre, 2007

Bloqueo Dual del SRAONTARGET

Josep RedonUnidad de Hipertensión, Hospital Clinico.Universidad de Valencia

ON

TARG

ET

Estudio HOPE: EvoluciEstudio HOPE: Evolucióón de la variable n de la variable principal (Muerte CV/IM/AVC)principal (Muerte CV/IM/AVC)

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0 500 1000 1500Días de seguimiento

RamiprilPlacebo

RR=0.78 (0.70-0.86) p<0.001

Inci

den

cia A

cum

ula

da

Hope Study Investigators. N Engl J Med 2000

ON

TARG

ET

SECURE: Efecto de Ramipril en el SECURE: Efecto de Ramipril en el grosor de la intimagrosor de la intima--media carotideamedia carotidea

Pen

die

nte

IM

T (

mm

/yr)

0

0,005

0,010

0,015

0,020

0,025*

*

Placebo Ramipril(2,5 mg)

Ramipril(10 mg)

Lonn E et al, Circulation 2001;103:919-925

ON

TARG

ET

Efecto a largo plazo de enalapril (20 mg) en niveles plasmáticos de ACE y AGT II

********0

20406080

100

*

0102030

Placebo 24 h 2 4 6

Plasma ACE(nmol/mL/min)

Plasma Ang II(pg/mL)

p < 0.001 vs placebo.

Hospital meses

Modificado Biollaz J et al. Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.

ON

TARG

ET

Aldosterone scape during long-term treatment with ACEi/ARBs

McKelvie et al. Circulation. 1999;100:1056-1064.

ON

TARG

ET

Bloqueo dual del SRA al estimulo con angiotensina II en normotensos

Inhibición de la respuesta de TA (%)

Biollaz J et al. Hypertension 2003

ON

TARG

ET

CHARM-Added: Primary outcomeCV death or CHF hospitalisation

% 50

Placebo

Candesartan

HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010

483 (37.9%)538 (42.3%)

40

30

20

10

00 1 2 3 3.5 years

ON

TARG

ET

CHARM-Added: Secondary outcomes

CV death 302 347

CHF hosp. 309 356

CV death, CHF hosp, 495 550 MI

CV death,CHF hosp, 512 559 MI, stroke

CV death,CHF hosp, 548 596MI, stroke, revasc

candesartan better

Hazard ratio

placebo better

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

p-value

0.029

0.014

0.010

0.020

0.015

Candesartan Placebo0.84

0.83

0.85

0.87

0.87

ON

TARG

ET

CHARM-Added: Primary outcome in Subgroups: CV death or CHF hospitalisation

Beta- Yes 223/702 274/711blocker No 260/574 264/561

Recom. Yes 232/643 275/648dose of No 251/633 263/624ACE inhib.

All patients 483/1276 538/1272

Candesartan Placebo

candesartan better

Hazard ratio

placebo better

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

p-value fortreatment interaction

0.14

0.26

ON

TARG

ET

Reducción de PA y proteinuria en estrategias de combinación iECA+ARAII

Estudio Tratamientos Reducción Reducción PA (mmHg) EUA (%)

Nefropatía diabéticaCALM Lisinopril + Candesartan 9.5/5.7 25

Rossing iECA* + Candesartan 3.0/2.0 28

Nefropatía no-diabéticaKincaid iECA + Candesartan 6.0/2.0 21Luño Lisinopril + Candesartan 0.0/-4.0 20COOPERATE Trandolapril + Losartan 0.0/0.0 31

* Dosis completa de iECA

ON

TARG

ET

Proporción de pacientes que alcanzan el evento (IRT + doblar creatinina) en pacientes con nefropatía no-diabética (COOPERATE study)

Nakao et al. Lancet 2003

ON

TARG

ET

Impacto del bloqueo dual en los niveles Impacto del bloqueo dual en los niveles de TGFde TGFββ y EUA en hipertensos con y EUA en hipertensos con microalbuminuriamicroalbuminuria

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Varia

ción

( %

)

TGFbeta Microalb PAS

*

*

Ramipril Losartan Rami.+ Losar5 mg/d 50 mg/d 5 + 50 mg/d

N: 51 con HTA y microalbTerapia: 6 meses

Scaglioni et al J Hypertension 23: 657, 2005

ON

TARG

ET

Impacto del bloqueo dual con Telmisartan Impacto del bloqueo dual con Telmisartan y Ramipril en funciy Ramipril en funcióón endotelialn endotelial

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Dilatación mediada porflujo (%)

6,4

6,6

6,8

7,0

7,2

7,4

7,6

7,8

8,0

105

110

115

120

125

130

135

140

Activador tisular de plasminógeno

Factor von Willebrand (%)

Basal Ramipril Telmisartán Combinación

Symeonides et al. J Am Coll Cardiol 2005;45(Suppl A):428A

ON

TARG

ET

Impacto del bloqueo dual con Impacto del bloqueo dual con Candesartan y Ramipril en HTA esencialCandesartan y Ramipril en HTA esencial

Koh et al. European Heart Journal 2007

ON

TARG

ET

Hierarquic organization of the RAS Hierarquic organization of the RAS System: Control nodesSystem: Control nodes

Prorenin

Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II

Angiotensin III

ACE also inactivates bradykinin to bradykinin-(1–7) into Abg-(1-5) Angiotensin IV

Angiotensin-(1-9)

Angiotensin-(1-7)

ACE

EPs ACE2

Renin Chymase AT1-R

AT2-R

IRAP

AT1-7-R

mas-R

ON

TARG

ET

Hierarquic organization of the RAS Hierarquic organization of the RAS System: Feedforward nodeSystem: Feedforward node

Angiotensin I

Angiotensin-(1-7)Angiotensin-(1-5)

Angiotensin II

ACE

ACE2

ON

TARG

ET

Hierarquic organization of the RAS Hierarquic organization of the RAS System: Impact of ACEiSystem: Impact of ACEi

Angiotensinogen

Renin

Angiotensin I

ACEACEi EPs

Angiotensin II Angiotensin-(1-7)

AT1-R AT2-R

ACE2

mas-R

Chymase

ON

TARG

ET

Hierarquic organization of the RAS Hierarquic organization of the RAS System: Impact of ARBSystem: Impact of ARB

Angiotensinogen

Renin

Angiotensin I

ACE EPs

Angiotensin II Angiotensin-(1-7)

AT1-R AT2-R

ACE2

mas-R

ARB

ACE

ON

TARG

ET

Hierarquic organization of the RAS Hierarquic organization of the RAS System: Impact of ARBs + ACEiSystem: Impact of ARBs + ACEi

Angiotensinogen

Renin

Angiotensin I

ACE EPs

Angiotensin II Angiotensin-(1-7)

AT1-R AT2-R

ACE2

mas-R

ARB

ACE

ACEi

ACEi

Bradiquinin

ON

TARG

ET

Estudio ONTARGET:

ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial

Estudio TRANSCEND:

Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease

Estudio ONTARGET:

ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial

Estudio TRANSCEND:

Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease

ON

TARG

ET

Telmisartan activity is maintained Telmisartan activity is maintained during the 24 hoursduring the 24 hours

6-week, double-blind forced-dose titration study to demonstrate BP responses

Time after dosing (hours)

2 6 10 14 18 22

p<0.0001 p<0.0001

–4

–8

–10

–14

Cha

nge

from

bas

elin

e (m

mH

g)

SBP

–6

–12

-4

-6

-8

Time after dosing (hours)

DBP-2

-10Telmisartan 80mg (n=437)Valsartan 160mg (n=431)

2 6 10 14 18 22

Cha

nge

from

bas

elin

e (m

mH

g)

Lacourciere Y, et al. Blood Press Monit 2004;9:203–10.

ON

TARG

ET

Comparative antihypertensive Comparative antihypertensive activity of Telmisartan and Ramiprilactivity of Telmisartan and Ramipril

Probe-design, parallel-group comparison of 14 weeks therapy

-4

-3

-2

-1

Telmisartan 80mg (n=397)

24 hour Morning Night Last 6 hoursDay

BP

redu

ctio

n (m

mH

g)

(telm

isar

tan

min

us ra

mip

ril)

Ramipril 10mg (n=404)

0

Williams B, et al. J Hypertens 2006;24:193–200.

ON

TARG

ET

PPARPPARγγ activity of Pioglitazone activity of Pioglitazone and several ARBsand several ARBs

PPAR-γ binding domain activation

0,1 1 10 1000

5

10

15

20

25 Pioglitazone

Telmisartan

Irbesartan

Losartan

Bin

din

g

EC50 Telmisartan 5.02mmol/L

EC50 Pioglitazone 0.2mmol/L

EC50 Irbesartan 26.97mmol/L

EC50 Losartan >50mmol/L

ON

TARG

ET

Telmisartan has additional partial Telmisartan has additional partial PPARPPARγγ agonismagonism

40 patients recently diagnosed with hypertension and metabolic syndrome received 12 weeks telmisartan 80mg or losartan 50mg

Cha

nge

from

bas

elin

e

8

0

–8

–16

–24

–32

Losartan Telmisartan

Fasting glycaemia

Fasting insulinaemia

HOMA index HbA1c

HbA1c, glycosylated haemoglobin; HOMA, homeostasis model assessment.Vitale C, et al. Cardiovasc Diabetol 2005;4:1–8.

ON

TARG

ET

ONTARGET: ObjetivosONTARGET: Objetivos

Comparar la eficacia de Telmisartancon la del IECA, Ramipril, en la prevención de acontecimientos CV estimados por una variable combinada de muerte cardiovascular, IM, ictus u hospitalización por ICC

Determinar el beneficio añadido que se derive de combinar Telmisartan con un IECA, en comparación con solo el IECA o Telmisartan

ON

TARG

ET

TRANSCEND: Objetivos

Evaluar la eficacia de Telmisartan vs placebo en la prevención de acontecimientos CV estimados por una variable combinada de muerte cardiovascular, IM, ictus u hospitalización por ICC en pacientes con intolerancia a los iECAs

ON

TARG

ET

Otros objetivos

Comparar la eficacia en la prevención de:

Procedimientos de revascularización

Desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva

Deterioro de función renal

Desarrollo de fibrilación auricular

Deterioro del nivel cognitivo y desarrollo de demencia

Desarrollo de diabetes mellitus

ON

TARG

ET

ONTARGET y ONTARGET y TRANSCENDTRANSCEND: : SubestudiosSubestudios

Marcadores en sangre – ONT y TRAN

Intolerancia a la glucosa - TRAN

Economía de la Salud – ONT y TRAN

Disfunción erectil – ONT y TRAN

MAPA – ONT y TRAN

Rigidez arterial - TRAN

RNM y ventriculo izquierdo - ONT

ON

TARG

ET

ONTARGET y ONTARGET y TRANSCENDTRANSCEND: : Criterios de inclusiCriterios de inclusióónn

Hombres y mujeres > 55 años con alto riesgo de desarrollar un accidente cardiovascular:

Cardiopatía isquémica

Accidente vasculo-cerebral

Arteriopatía periférica

Diabetes con daño orgánico o enfermedad cardiovascular previa

Intolerancia a iECAs

ON

TARG

ET

ONTARGET: DiseONTARGET: Diseññoo

Estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 23400 pacientes de alto riesgo CV

Estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 23400 pacientes de alto riesgo CV

Fase de aleatorización/tratamiento doble-ciegoFase de aleatorización/tratamiento doble-ciegoSelecciónSelección InicioInicio

Telmisartan 80 mg/día + ramipril 10 mg/día 7800 pac.Telmisartan 80 mg/día + ramipril 10 mg/día 7800 pac.

Ramipril 10 mg/día 7800 pacientesRamipril 10 mg/día 7800 pacientes

Telmisartan 80 mg/día 7800 pacientesTelmisartan 80 mg/día 7800 pacientesRamipril 2.5-5-10mg/día

Ramipril 2.5-5-10mg/día

5,5 años5,5 años

ON

TARG

ET

TRANSCENDTRANSCEND: Dise: Diseññoo

Estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 5000 pacientes de alto riesgo CV

Estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 5000 pacientes de alto riesgo CV

Fase de aleatorización/ tratamiento doble-ciegoFase de aleatorización/ tratamiento doble-ciegoSelecciónSelección

Placebo 2500 pacientesPlacebo 2500 pacientes

Telmisartan 80 mg/día 2500 pacientesTelmisartan 80 mg/día 2500 pacientes

5,5 años5,5 años

ON

TARG

ET

ONTARGET y TRANSCEND: Distribución geográfica

14000

12000

Incl

uido

s po

r reg

ión

10000

8000

6000

4000

2000

0Americas Asia Pacific Europe

ON

TARG

ET

ONTARGET y TRANSCEND: Patología a la inclusión

ONTARGET TRANSCEND HOPE

ON

TARG

ET

ONTARGET y TRANSCEND: Historia previa

%ONTARGETONTARGET

n= 25620n= 25620TRANSCENDTRANSCEND

n= 5304n= 5304HOPEHOPE

n= 9541n= 9541

Hipertension 68.3 75.0 46.5

Diabetes 37.2 35.2 38.3

Cataratas +/-cirugía 13.7 14.1 11.8

ON

TARG

ET

ONTARGET y TRANSCEND: Presión arterial basal

ONTARGETONTARGETn= 25620n= 25620

TRANSCENDTRANSCENDn= 5304n= 5304

PA brazo en supino 143 / 82 142 / 82

PA brazo sentado 142 / 82 141 / 82

PA tobillo en supino 152 152

Tobillo/brazo 1.1 1.1

FC sentado 67.9 68.6

ON

TARG

ET

Conclusiones (I)

El bloqueo del SRA es uno de los mecanismos capaces de reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular

Optimizar el control ofrece beneficios adicionales

El bloqueo dual (iECA+ARAII) puede reportar mayores beneficios que la administración de un solo fármaco (iECA o ARAII) en subgrupos de pacientes

ON

TARG

ET

Conclusiones (II)

El estudio ONTARGET nos informará de la capacidad del bloqueo dual en la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en general y en subgrupos de pacientes (enfermedad coronaria, diabetes, hipertensión, etc…)

El estudio TRANSCEND ofreceráinformación respecto al potencial de Telmisartan para reducir el riesgo cardiovascular y prevenir el desarrollo de diabetes