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COMITÊ DE NORMATIZAÇÃO DE BIOLÓGICOS Geneva, 19 a 23 de Outubro 2009

GUIAS PARA AVALIAÇÃO DE PRODUTOS BIOTERAPÊUTICOS SIMILARES (SBPs)

© World Health Organization 2009

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th

meeting of the WHO Expert Committee on Biological Standardization, 19-23 October 2009. A definitive version of this document, which will differ from this version in editorial but not scientific details, will be published in the WHO Technical Report Series.

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Índice

1 Introdução ....................................................................................................................................... 3

2 Objetivo ........................................................................................................................................... 4

3 Escopo ............................................................................................................................................. 4

4 Glossário .......................................................................................................................................... 5

5 Considerações Científicas e Conceitos para o Licenciamento de SBPs.......................................... 7

6 Princípios Chaves para o Licenciamento de SBPs .......................................................................... 8

7 Produtos Bioterapêuticos de Referência .......................................................................................... 9

8 Qualidade ....................................................................................................................................... 10

9 Avaliação Não-Clínica .................................................................................................................. 15

10 Avaliação Clínica .......................................................................................................................... 18

11 Farmacovigilância ......................................................................................................................... 27

12 Informações de Prescrição e Rotulagem ....................................................................................... 28

13 Funções e Responsabilidades das NRAs ....................................................................................... 29

14 Autores e Agradecimentos ............................................................................................................ 29

15 Referências .................................................................................................................................... 32

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1 Introdução

Produtos bioterapêuticos (bioterapêuticos) possuem um relato de sucesso no tratamento de diversas doenças crônicas e que colocam a vida em risco. No entanto, seu custo tem sempre sido alto, com isso limitando o acesso aos pacientes, particularmente nos países em desenvolvimento. Recentemente, a expiração de patentes e/ou dados de proteção para o primeiro maior grupo de bioterapêuticos surgiu em uma época de produtos que são desenhados para serem ‘similares’ à um produto original licenciado. Estes produtos dependem, em parte, para seu licenciamento na informação inicial com relação à segurança e eficácia obtida com os produtos originais. A experiência clínica e o perfil de segurança estabelecidos a partir do produto original devem contribuir para o desenvolvimento de produtos bioterapêuticos similares (SBPs). Uma variedade de termos, como ‘produtos biosimilares’, ‘'follow-on protein products' e 'subsequent-entry biologics' têm sido usados por diferentes jurisdições para descrever estes produtos.

O termo medicamento ‘genérico’ é usado para descrever produtos medicinais químicos de pequenas moléculas que são estruturalmente e terapeuticamente equivalentes à um produto original, cuja patente e/ou dado de proteção tenha expirado. A demonstração da bioequivalência do medicamento genérico com um produto de referência é normalmente apropriada e suficiente para inferir equivalência terapêutica entre o medicamento genérico e o produto de referência. No entanto, a abordagem estabelecida para medicamentos genéricos não é aplicável para o desenvolvimento, avaliação e licenciamento de SBPs uma vez que os bioterapêuticos consistem de proteínas relativamente grandes e complexas que são difíceis de caracterizar. A performance clínica dos bioterapêuticos pode também ser influenciada pelo processo de fabricação e alguns estudos clínicos também são necessários para suportar a segurança e eficácia de um SBP. Como parte do mandato para garantir qualidade global, segurança e eficácia de bioterapêuticos, a Organização Mundial da Saúde (OMS) fornece normas e padronizações mundialmente aceitas para a avaliação destes produtos¹,². Normas escritas estabelecidas através do Comitê de Padronização de Biológicos (ECBS) servem como base pra a definição de requerimentos nacionais para produção, controle de qualidade e regulação em geral de medicamentos biológicos. Ainda, Normas Internacionais para a medição são ferramentas essenciais para o estabelecimento do potencial de medicamentos biológicos no mundo todo³. Com frequência estas são usadas como normas principais para a calibração de normas secundárias que são diretamente usadas nos ensaios de biológicos. Uma gama cada vez maior de ‘SBPs’1 estão em desenvolvimento ou estão já licenciados em muitos países e a necessidade de uma guia para sua avaliação e regulamentação geral foi formalmente reconhecida pela OMS em 20074. Este documento tinha como objetivo fornecer orientação para o desenvolvimento e avaliação de tais bioterapêuticos. No entanto, as orientações irão servir como um documento vivo que irá ser desenvolvido mais adiante com o progresso do conhecimento e experiência científica. É essencial que a padronização da evidência suportando as decisões para licenciar SBPs sejam                                                             1 Nem todos produtos considerados como ‘SBPs’ são consistentes com a definição e/ou processo para avaliação de SBPs como descrito neste guia. 

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suficientes para garantir que o produto satisfaça níveis aceitáveis de qualidade, segurança e eficácia para garantir a saúde pública. Ainda, é esperado que a elaboração dos requisitos de dados e considerações para o licenciamento destes produtos facilite o desenvolvimento de um acesso mundial à bioterapêuticos de qualidade, segurança e eficácia garantidos em preços mais acessíveis. Na maioria dos casos, sua autorização será avaliada caso a caso, e a quantidade de dados necessários pela Autoridade Regulatória Nacional (NRA) poderá variar. No entanto, é esperado que um guia com relação aos princípios científicos para avaliação de SBPs irá auxiliar a harmonizar mundialmente os requerimentos e irá levar à maior facilidade e rapidez na aprovação e garantia da qualidade, segurança e eficácia destes produtos. É importante saber que os bioterapêuticos que não são similares à um RBP como indicado neste guia não deve ser descrito como ‘similar’, nem chamado de ‘SBP’. Tais produtos podem ser licenciados através do processo normal usando dados não-clínicos e clínicos mais extensivos ou uma aplicação total de licenciamento. Foi reconhecido que um número de importantes pontos associados com o uso de SBPs devem ser definidos pelas autoridades nacionais. Estes incluem, mas não são limitados, os seguintes:

• Questões de Propriedade Intelectual • Intermutabilidade e substituição de SBP com RBP; e • Bula e Rotulagem

Portanto, as questões acima mencionadas não são elaboradas neste documento.

2 Objetivo A intenção deste documento é fornecer princípios globalmente aceitáveis para o licenciamento de produtos bioterapêuticos que são considerados similares aos produtos bioterapêuticos de qualidade, segurança e eficácia garantidas que foram licenciados baseados em um dossiê completo de registro. Para a comprovação de similaridade, o licenciamento de um SBP irá se basear, em parte, em dados clínicos e não-clínicos gerados com um produto bioterapêutico referência (RBP) já licenciado. Este guia pode ser adotado como um todo, ou parcialmente, por NRAs ao redor do mundo ou usado como base para o estabelecimento de guias regulatórios nacionais para o licenciamento destes produtos.

3 Escopo Este guia se aplica à produtos bioterapêuticos bem estabelecidos e bem caracterizados como proteínas terapêuticas recombinantes derivadas de DNA.

Vacinas, produtos derivados do plasma e seus análogos recombinantes são excluídos do escopo deste documento. As recomendações da OMS e o guia para estes produtos estão disponíveis em (http://www.who.int/biologicals/areas/en/).

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4 Glossário As definições dadas abaixo se aplicam aos termos usados neste guia. Podem ter diferentes significados em outros contextos.

Exercício de Comparabilidade A comparação frente à frente de produtos bioterapêuticos com um produto original licenciado com o objetivo de estabelecer similaridade na qualidade, segurança e eficácia. Os produtos devem ser comparados no mesmo estudo usando os mesmos procedimentos. Medicamento Um produto farmacêutico que contém uma substância medicamentosa, geralmente em associação com excipientes. Fármaco O ingrediente medicamentoso ativo e moléculas associadas que podem ser subsequentemente formulados com excipientes para produzir o medicamento. Pode ser composto do produto desejado, substâncias relacionadas com o produto e impurezas relacionadas ao produto e processo. Pode também conter outros componentes como tampões. Equivalente Igual ou virtualmente idêntico nos parâmetros de interesse. Eficácia equivalente de dois produtos medicinais significa que eles possuem eficácia similar (nem melhor nem pior) e qualquer diferença observada não possuem relevância clínica. Medicamento Genérico Um medicamento genérico contém o mesmo ingrediente farmacológico ativo e é bioequivalente à um medicamento original (comparador). Uma vez que medicamentos genéricos são idênticos na substância farmacêutica ativa, dose, concentração, via de administração, segurança, eficácia e indicação de uso, eles podem ser substituídos pelo produto original. Comparação Frente a Frente Comparação direta das propriedades de uma SBP com um RBP em um mesmo estudo. Imunogenicidade Habilidade de uma substância de ativar uma resposta imunológica ou reação (Ex.: desenvolvimento de anticorpos específicos, resposta de Células T, reação alérgica ou anafilática).

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Impureza Qualquer componente presente no fármaco ou no medicamento que não é o produto desejado, uma substância relacionada com o produto ou excipiente, incluindo componentes do tampão. Pode ser tanto relacionada com o processo quanto com o produto. Não-Inferior Não clinicamente inferior à um comparador no parâmetro estudado. Um estudo de não-inferioridade clínica é um estudo que possui o objetivo principal mostrar que a resposta do produto em investigação não é clinicamente inferior ao comparador através de uma margem pré-especificada. Produto Original Medicamento que foi licenciado pela autoridade regulatória nacional com base em um dossiê completo de registro. Ou seja, a indicação de uso aprovada foi dada com base em dados completos de qualidade, eficácia e segurança. Farmacovigilância Ciência e atividades relacionadas com a detecção, verificação, entendimento e prevenção de efeitos adversos e qualquer outros problemas relacionados com uma droga. Produto Bioterapêutico de Referência (RBP) Um produto bioterapêutico de referência é usado como o comparador em estudos de comparabilidade frente a frente com o produto bioterapêutico similar para demonstrar similaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia. Somente um produto original que foi licenciado com base em um dossiê completo de registro pode servir como um RBP. Não é relacionado com normas de medição como normas internacionais, farmacopéicas, ou nacionais ou de referência. Similaridade Ausência de diferença relevante nos parâmetros de interesse. Produto Bioterapêutico Similar (SBP) Um produto bioterapêutico que é similar em termos de qualidade, segurança e eficácia à um produto bioterapêuticos de referência já licenciado. Produto Bioterapêutico Bem Estabelecido Um Produto Bioterapêutico Bem Estabelecido é um produto que tem sido comercializado por um período adequado de tempo com qualidade, segurança e eficácia comprovada.

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5 Considerações Científicas e Conceitos para o Licenciamento de SBPs Para o licenciamento de medicamentos genéricos, o quadro regulatório é bem estabelecido na maioria dos países. A demonstração de semelhança estrutural e bioequivalência do medicamento genérico com o produto de referência é normalmente apropriada para inferir (concluir) equivalência terapêutica entre o produto genérico e o referência. No entanto, a abordagem genérica não é adequada para o licenciamento de SBPs uma vez que produtos bioterapêuticos normalmente consistem de entidades relativamente grandes e complexas que são difíceis de caracterizar. Ainda, os SBPs são fabricados e controlados conforme seu próprio desenvolvimento uma vez que o fabricante de um SBP normalmente não tem acesso a todas as informações de fabricação do produto original. No entanto, mesmo as menores diferenças no processo de fabricação pode afetar a farmacocinética, farmacodinâmica, eficácia e/ou segurança de produtos bioterapêuticos. Como resultado, tem sido acordado que o método normal para o licenciamento de medicamentos genéricos somente através de estudos de bioequivalência não é cientificamente apropriado para SBPs.

A tomada de decisões com relação ao licenciamento de SBPs deve ser baseada em evidência científica. O ônus é do fabricante do SBP de fornecer a evidência necessária para suportar todos os aspectos de uma aplicação de registro. Como qualquer outro programa de desenvolvimento de uma droga, o desenvolvimento do SBP envolve uma abordagem gradual iniciando com a caracterização e avaliação de atributos de qualidade do produto e seguido de estudos clínicos e não-clínicos. A caracterização compreensiva e a comparação no nível de qualidade são a base para a possível redução de dados no desenvolvimento clínico e não-clínico. Se diferenças entre o SBP e o RBP forem encontradas em qualquer etapa, as razões subjacentes para as diferenças devem ser investigadas. As diferenças devem sempre ser explicadas e justificadas e podem levar à necessidade de dados adicionais (Ex.: dados de segurança). Além dos dados de qualidade, os SBPs necessitam de dados clínicos e não-clínicos gerados com o produto em si. A quantidade de dados considerada necessária irá depender do produto ou da classe de produtos, da extensão da caracterização possivelmente com métodos analíticos padrão ouro, das diferenças observadas ou potenciais entre o SBP ou RBP, e na experiência clínica com a classe do produto (Ex.: segurança/questões de imunogenicidade em uma indicação específica). Uma abordagem caso a caso é claramente necessária para cada classe de produto. Um SBP deve ser similar à um produto bioterapêutico licenciado para o qual existe evidência substancial de segurança e eficácia. A habilidade para o SBP ser autorizado baseado em estudos clínicos e não-clínicos reduzidos depende na comprovação de sua similaridade com um RBP adequado através de exercícios de comparabilidade. O fabricante deve demonstrar total entendimento de seu produto, fabricação consistente e robusta de seu produto e submeter um dossiê de qualidade completo que inclui uma caracterização completa do produto. O exercício de comparabilidade entre o SBP e o RBP na parte da qualidade representa um elemento adicional para o dossiê de qualidade completo ‘tradicional’. A redução dos requisitos de dados é portanto a única possibilidade para as partes clínicas e/ou não-clínicas do programa de desenvolvimento. A forma de dosagem e a via de administração do SBP devem ser a mesma que a do RBP. Estudos devem ser de natureza comparativa, empregando estratégias analíticas (métodos) que são sensitivos para detecção de potenciais diferenças entre o SBP e o RBP. Os principais estudos

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clínicos devem usar a formulação final derivada do material do processo final do SBP. Caso contrário, evidências adicionais de comparabilidade serão necessárias para demonstrar que o SBP a ser comercializado é comparável com o usado nos principais estudos clínicos. Se a similaridade entre o SBP e o RBP foi demonstrada de forma convincente, o SBP pode ser aprovado para uso em outras indicações clínicas para que o RBP não foi diretamente testado em estudos clínicos se a justificação científica para tal extrapolação for fornecida pelo fabricante (Seção 10.7). Diferenças significativas entre o SBP e o RBP escolhido, detectadas durante o exercício de comparabilidade, devem ser uma indicação de que os produtos não são similares e mais extensivos dados clínicos e não-clínicos podem ser necessários para suportar a aplicação de registro. Exercício de Comparabilidade

O exercício de comparabilidade para um SBP é desenvolvido para mostrar que o SBP possui atributos de qualidade altamente similares quando comparados com o RBP. No entanto, também inclui os estudos clínicos e não-clínicos para fornecer um conjunto integrado de dados comparativos. Os dados de comparabilidade ao nível de qualidade podem ser considerados um conjunto adicional de dados sobre o que é normalmente exigido para um produto original desenvolvido como um produto novo e independente. Esta é a base para a redução dos requisitos de dados clínicos e não-clínicos.

Embora as comparações de qualidade são realizadas em vários pontos através do dossiê de qualidade, uma distinção deve ser feita entre os dados normalmente necessários e aqueles apresentados como parte dos exercícios de comparabilidade. Poder ser adequado apresentar estes em uma seção separada do módulo de qualidade. 6 Princípios Chave para o Licenciamento de SBPs

a. O desenvolvimento de um SBP envolve etapas de exercícios de comparabilidade iniciando com a comparação de características de qualidade do SBP e RBP. A demonstração da similaridade do SBP com o RBP em termos de qualidade é um pré-requisito para a redução de dados clínicos e não-clínicos necessários para o registro.l depois de cada etapa do exercício de comparabilidade, a decisão de prosseguir com o desenvolvimento do SBP deve ser avaliada.

b. A base para o licenciamento de um produto como um SBP depende na sua similaridade demonstrada com um RBP adequado com relação à qualidade e parâmetros clínicos e não-clínicos. A decisão de licenciar um produto como SBP deve ser baseada a avaliação do pacote total de dados para cada um destes parâmetros.

c. Se diferenças relevantes forem encontradas na qualidade, nos estudos clínicos ou não-clínicos, o produto poderá não ser qualificar como um SBP e mais dados clínicos e não-clínicos serão necessários para suportar sua aplicação de registro. Tal produto poderá não se classificar como um SBP conforme explicado neste guia.

d. Se os exercícios de comparabilidade e/ou estudos com o RBP não forem realizados durante o processo de desenvolvimento como delineado neste documento, o produto final poderá não ser enquadrado como um SBP.

e. SBPs não são medicamentos genéricos e muitas características associadas com o processo de autorização normalmente não se aplicam.

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f. Os SBPs como outros produtos bioterapêuticos, necessitam de supervisão regulatória efetiva para o gerenciamento de seus riscos potenciais e para maximizar seus benefícios.

7 Produto Bioterapêutico de Referência Informação compreensiva do RBP fornece a base para o estabelecimento de um perfil de segurança, qualidade e efetividade para qual o SBP é comparado. O RBP também fornece a base para a seleção de dose e via de administração, e é utilizado nos estudos de comparabilidade necessários para suportar a aplicação de registro. A demonstração de um nível aceitável de similaridade entre o SBP e o RBP fornece os fundamentos para a utilização de um conjunto de dados clínicos e não-clínicos reduzido para suportar a aplicação de autorização de comercialização do SBP. Aqui o RBP é central para o licenciamento do SBP.

Para suportar o licenciamento do SBP, a similaridade do SBP com o RBP deve ser demonstrada através de comparações frente a frente com o RBP. O mesmo RBP deve ser usado durante todo o exercício de comparabilidade. A escolha de um RBP é de importância crítica para a avaliação do SBP. O fundamento para a escolha do RBP deve ser fornecido pelo fabricante do SBP na submissão ao NRA. Tradicionalmente, NRAs tem exigido o uso de um produto de referência nacionalmente licenciado para o licenciamento de medicamentos genéricos. Esta prática pode não ser possível em países com falta de RBPs nacionalmente licenciados. As NRAs podem necessitar considerar o estabelecimento de critérios adicionais para guiar a aceitabilidade do uso de um RBP licenciado em outro país. O uso de produtos de referência com eficácia e segurança comprovada em uma dada população será um dos fatores a se considerar. Outro parâmetro pode ser a experiência do mercado em conjunto com a duração e o uso do mercado. Considerações para a Escolha de um Produto Bioterapêutico de Referência

Uma vez que a escolha do RBP é essencial para o desenvolvimento de um SBP, o seguinte deve ser considerado:

• O RBP já deve ser comercializado por um período adequado e deve ter um volume de uso, para que a demonstração de similaridade leve em consideração uma quantidade substancial de dados aceitáveis com relação à segurança e eficácia.

• O fabricante necessita demonstrar que o RBP escolhido é adequado para suportar a aplicação de registro do SBP.

• O RBP deve ter sido licenciado com base em dados completos de qualidade, segurança e eficácia. Portanto um SBP não deve ser considerado como escolha para ser um RBP.

• O mesmo RBP deve ser usado durante o desenvolvimento do SBP (Ex.: para a qualidade comparativa e estudos clínicos e não-clínicos).

• O fármaco do RBP e do SBP deve se mostrar similar. • A dosagem e via de administração do SBP deve ser a mesma que a do RBP. • Os seguintes fatores devem ser considerados na escolha do RBP que é comercializado em

outra jurisdição: o O RBP deve ser licenciado e amplamente comercializado em outra jurisdição a qual

possui um quadro regulatório e princípios bem estabelecidos, assim como

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experiência considerável na avaliação de produtos bioterapêuticos e atividades de vigilância pós-comercialização.

o A aceitação do RBP para avaliação de um SBP em um país não implica na aprovação de uso do RBP pela NRA daquele país.

8 Qualidade A comparação da qualidade mostrando similaridade molecular entre o SBP e o RBP é indispensável para fornecer fundamento para predizer que a segurança clínica e o perfil de eficácia do RBP também pode se aplicar ao SBP para que a extensão dos dados clínicos e não-clínicos exigidos para o SBP seja reduzida. Idealmente, o desenvolvimento de um SBP envolve uma caracterização completa de um número de lotes representativos do RBP e então a engenharia de um processo de fabricação que irá reproduzir um produto altamente similar ao RBP em todos os atributos relevantes de qualidade; ou seja, os atributos do produto que podem ter impacto no desempenho clínico. Um SBP é normalmente derivado de um banco separado e independente de células-mestre usando processos e controles de fabricação independentes. Estes devem ser selecionados e desenhados para atender os critérios de comparabilidade exigidos. Um dossiê completo de qualidade para tanto o fármaco quanto o medicamento é sempre exigido, o que está em conformidade com as normas exigidas pelas NRAs para produtos originais.

Maior conhecimento na relação entre as propriedades bioquímicas, físico-químicas e biológicas do produto e dos resultados clínicos irão facilitar o desenvolvimento de um SBP. Devido à natureza heterogênea das proteínas (especialmente aquelas com modificações pós-translacionais extensivas como glicoproteínas), as limitações de algumas técnicas analíticas e a natureza normalmente imprevisível das conseqüências clínicas de pequenas diferenças nas propriedades estruturais/físico-químicas da proteína, a avaliação da comparabilidade deverá ser realizada independentemente para cada produto. Por exemplo, a oxidação de certos resíduos de metionina em uma proteína pode não ter impacto na atividade clínica enquanto que em outra proteína pode significantemente diminuir a atividade biológica intrínseca da proteína, ou pode aumentar sua imunogenicidade. Ainda, diferenças nos níveis de oxidação de metionina no RBP e SBP necessitam ser avaliados e, se aplicável, sua relevância clínica deve ser avaliada e discutida.

Para avaliar a comparabilidade, o fabricante deve realizar uma caracterização físico-química e biológica compreensiva do SBP em comparações frente a frente com o RBP. Todos os aspectos da qualidade do produto e heterogeneidade devem ser avaliados (ver caracterização abaixo). Um alto grau de similaridade entre o SBP e o RBP é a base para a redução das exigências clínicas e não-clínicas para registro. No entanto, algumas diferenças podem ser encontradas, por exemplo, diferenças nas impurezas ou excipientes. Tais diferenças devem ser avaliadas para seu potencial impacto na segurança e eficácia clínica do SBP e uma justificação, por exemplo, resultados de estudos próprios ou dados de literatura, deve ser fornecida para permitir tais diferenças. As diferenças nos atributos da qualidade conhecidos por terem impacto potencial na atividade clínica irão influenciar no julgamento da consideração de nomear tal produto de ‘SBP’. Por exemplo, se forem encontradas diferenças no padrão de glicosilação que alteram a biodistribuição do produto e portanto alteram o esquema de dosagem, então o produto não pode ser considerado um SBP. Outras diferenças entre SBP e RBP podem ser aceitáveis, e podem não desencadear a necessidade de avaliação clínica e não-clínica extra. Por exemplo, uma proteína terapêutica que possui níveis menores de agregados de proteínas podem, na maioria dos casos, ter um melhor perfil de segurança

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que o RBP e pode não necessitar de avaliação clínica. Da mesma forma, se a heterogeneidade nos aminoácidos terminais do RBP for conhecida, e suficientemente documentada, sem afetar a bioatividade, distribuição ou imunogenicidade do RBP ou produtos similares nesta classe, pode, então, não haver necessidade de mais estudos clínicos de segurança e eficácia baseados nesta heterogeneidade do RBP e SBP. Devido à indisponibilidade do fármaco para o RBP, o fabricante do SBP irá normalmente usar um medicamento comercial para o exercício de comparabilidade. O medicamento comercial irá, por definição, estar em sua forma de dosagem final contendo o fármaco formulado com excipientes. Deve ser verificado que estes não interfiram com os métodos analíticos e portanto não impactem nos resultados do teste. Se o fármaco no RBP necessita ser purificado a partir de um medicamento referência formulado para que seja possível a caracterização, estudos devem ser realizados para demonstrar que a heterogeneidade do produto e os atributos relevantes da parte ativa não são afetados pelo processo de isolamento. A abordagem empregada para isolar e comparar o SBP ao RBP deve ser justificada e demonstrada, com dados, para ser adequada para seu objetivo indicado. Quando possível, o produto deve ser testado com e sem manipulação.

8.1 Processo de Fabricação

A fabricação de um SBP deve ser baseada em um processo de produção abrangentemente projetado levando em conta todos os guias e orientações relevantes. O fabricante necessita demonstrar a consistência e a robustez do processo de fabricação através da implementação de Boas Práticas de Fabricação, procedimentos modernos de controle e garantia de qualidade, controles em processo e validação de processos. O processo de fabricação deve atender as mesmas normas conforme exigidas pela NRA para os produtos originais. O processo de fabricação deve ser otimizado para minimizar as diferenças entre o SBP e RBP para (a) maximizar a habilidade de reduzir os requerimentos de testes clínicos para o SBP baseado na história clínica do RBP, e (b) minimizar qualquer impacto imprevisível na segurança e eficácia clínica do produto. Algumas diferenças entre o SBP e RBP são esperadas e podem ser aceitáveis, se fornecida justificação apropriada no que diz respeito à falta de impacto sobre o desempenho clínico. Entende-se que o fabricante desenvolvendo um SBP não tem acesso aos detalhes confidenciais do processo de fabricação do RBP por isto o processo irá diferenciar do processo licenciado para o RBP (a não ser que exista acordo contratual com o fabricante do RBP). O processo de fabricação para um SBP deve empregar ciência e tecnologias padrão ouro para alcançar um SBP de alta qualidade que é o mais similar possível do RBP. Isto irá envolver a avaliação extensiva do RBP antes do desenvolvimento do processo de fabricação do SBP. Se aplicável, o fabricante do SBP deve, então, determinar o impacto potencial da alteração de qualquer um destes elementos na qualidade, segurança e eficácia do produto com base na evidência disponível em informações públicas e experiência com o uso anterior do RBP. O fabricante do SBP é incentivado a aplicar seu conhecimento no desenvolvimento do processo de fabricação. O fundamento para aceitação destas diferenças necessita ser justificado com base em experiência clínica e científica sólida, ou com o SBP ou com o RBP. Como regra geral, o produto deve ser expresso e produzido no mesmo tipo de célula hospedeira do que o RBP (Ex.: E. coli, Célullas CHO, etc.) para minimizar o potencial para alterações importantes em atributos críticos da qualidade da proteína e para evitar introdução de certos tipos de impurezas

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relacionadas ao processo (Ex.: células hospedeiras de proteínas, endotoxidas, mananos) que podem impactar nos resultados clínicos e na imunogenicidade. O tipo de célula hospedeira do fabricante do SBP deve somente ser alterado se o fabricante puder demonstrar convincentemente que a estrutura da molécula não é afetada ou que o perfil clínico do produto não irá alterar. Por exemplo, a somatropina produzida em células de leveduras aparenta ter características similares à somatropina expressada na E.coli. Na maioria dos casos, no entanto, o uso de diferentes tipos de células hospedeiras não é possível para glicoproteínas pois os padrões de glicosilação variam significativamente entre diferentes tipos de células hospedeiras. Uma descrição e pacote de dados completos devem ser fornecidos para delinear o processo de fabricação, iniciando com o desenvolvimento de vetores de expressão e bancos de células, cultura/fermentação de células, colheita, reações de purificação e modificações, enchimento de recipientes a granel ou containeres finais e armazenamento. Os estudos de desenvolvimento conduzidos para estabelecer e validar a dosagem, formulação e sistema de fechamento de container (incluindo a integridade para prevenir contaminação microbiana) e instruções de uso devem ser documentados (verificar guias específicos como o ICH). 8.2 Caracterização

Uma caracterização completa tanto do RBP quanto do SBP deve ser realizada usando técnicas analíticas bioquímicas, biofísicas e biológicas padrão ouro. Para o(s) ingrediente(s) ativo(s) (Ex.: produto desejado), devem ser incluídos detalhes da estrutura primária e de ordem superior, modificações pós-translacionais (incluindo, mas não limitada à glicoformas), atividade biológica, pureza, impurezas, substâncias (variantes) relativas ao produto (ativo) e propriedades imunoquímicas, quando relevantes. Quando conduzindo um exercício de comparabilidade, estudos de caracterização frente a frente são necessários para comparar o SBP e o RBP. A estrutura primária do SBP e do RBP deve ser idêntica. Se houver diferenças entre o SBP e o RBP, o seu impacto potencial na segurança e eficácia do SBP deve ser avaliado. Os limites pré-definidos necessitam ser considerados com antecedência. A avaliação dos resultados deve incluir a investigação das diferenças encontroadas entre o SBP e o RBP. Esta determinação será baseada no conhecimento do relacionamento entre os atributos de qualidade do produto e a atividade clínica do RBP e produtos relacionados, o histórico clínico do RB e diferenças lote a lote para lotes comerciais do RBP. Por exemplo, atributos de qualidade como composição e perfil de glicosilação, atividade biológica que está relacionada com a atividade clínica e atividade do receptor de ligação deve ser justificada.

O conhecimento das limitações analíticas de cada técnica usada para caracterizar o produto (Ex.: limites de sensibilidade, poder de resolução) deve ser aplicado quando realizando uma determinação de similaridade. Dados brutos representativos devem ser fornecidos para todos os métodos analíticos complexos (Ex.: géis de reprodução de alta qualidade, cromatogramas, etc.) junto com dados tabulares resumindo o conjunto total de dados e mostrando os resultados de todas as análises de liberação e caracterização realizadas no SBP e RBP. Os seguintes critérios devem ser considerados quando se conduzir um exercício de comparabilidade:

8.2.1 Propriedades Físico-Químicas

A caracterização físico-química deve incluir a determinação da estrutura primária e de ordem superior (secundária/terciária/quartenária) usando métodos analíticos apropriados (Ex.:

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espectrometria de massa, NMR) e outras propriedades biofísicas. Um grau inerente de heterogeneidade estrutural ocorre em proteínas devido ao processo de biosíntese por isso o RBP e o SBP podem ter uma mistura de formas pós-translacionais modificadas. Esforços adequados devem ser feitos para investigar, identificar e quantificar estas formas.

8.2.2 Atividade Biológica

A atividade biológica é a habilidade ou capacidade específica do produto de alcançar um efeito biológico definido. Possui inúmeros propósitos na avaliação da qualidade do produto e é necessária para a caracterização e análise do lote. Idealmente, o ensaio biológico irá refletir no entendimento do mecanismo de ação da proteína e irá, então, servir como link para a atividade clínica. Um ensaio biológico é a medição da qualidade da ‘função’ do produto da proteína e pode ser usado para determinar se uma variação de um produto possui um nível adequado de atividade (Ex.: uma substância relacionada com o produto) ou é inativo (e é então definido como impureza). O ensaio biológico também complementa a análise físico-química através da confirmação da estrutura de ordem superior da molécula. Ainda, o uso de um ensaio biológico relevante com precisão e exatidão apropriadas fornece meios importantes para confirmação de que uma diferença funcional significante não existe entre o SBP e o RBP. Para um produto com múltiplas atividades biológicas, os fabricantes devem realizar, como parte da caracterização do produto, um conjunto de ensaios funcionais relevantes desenhados para avaliar a faixa de atividades do produto. Por exemplo, certas proteínas possuem múltiplos domínios funcionais que expressam atividades enzimáticas ou de receptores de ligação. Em tais situações, os fabricantes deve avaliar e comparar todas atividades funcionais relevantes do SBP e RBP.

A potência é a medição quantitativa da atividade biológica. Um ensaio relevante e validade de potência deve ser parte da especificação do medicamento ou do fármaco. Os resultados do ensaio de potencia devem ser fornecidos e expressados em unidades de atividade. Quando possível (Ex.: para ensaios bioquímicos in vitro como ensaios enzimáticos e ensaios de ligação), os resultados podem ser expressados como atividades específicas (Ex.: unidades/mg de proteína). Ensaios devem ser calibrados contra um padrão internacional ou nacional ou um reagente de referência, quando disponível e aplicável. A OMS fornece padrões internacionais e reagentes de referência, que servem como fontes de referência de atividade biológica definida expressada em Unidade Internacional ou Unidade. Padrões internacionais ou reagentes de referência são indicados para calibração de padrões de referência nacionais (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/). No entanto, padrões nacionais e internacionais e reagentes de referência devem ser usados para determinar a potência e para expressar resultados em IU ou U. Não são indicados para uso como um RBP durante o exercício de comparabilidade. Os ensaios biológicos podem ser usados para outros objetivos além da determinação de potência. Por exemplo, um ensaio biológico relevante é essencial para determinação se os anticorpos que desenvolvem como resposta ao produto possuem atividade de neutralização que impacta na atividade biológica do produto e/ou homólogos endógenos, se presente (ver seção 10.6). 8.2.3 Propriedades Imunoquímicas

Quando as propriedades imunoquímicas são parte da caracterização (Ex.: para anticorpos ou produtos baseados em anticorpos), o fabricante deve confirmar que o SBP é comparável com o RBP em termos de especificidade, afinidade, cinética de ligação, e atividade funcional Fc, quando relevante.

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8.2.4 Impurezas

Devido ao acesso limitado a todas informações necessárias do processo de fabricação assim como o fármaco do produto original, se reconhece que a avaliação da similaridade dos perfis de impurezas entre o SBP e o RBP serão geralmente difíceis. Porém, impurezas relacionadas com processo ou produto devem ser identificadas, quantificadas através de tecnologias padrão ouro e comparadas entre o SBP e RBP. Algumas diferenças podem ser esperadas pois as proteínas são produzidas por diferentes processos de fabricação. Se diferenças significantes forem observadas no perfil de impurezas entre o SBP e o RBP, o impacto potencial na segurança e eficácia, incluindo imunogenicidade, deve ser avaliado. É critico ter ensaios adequados para impurezas relacionadas à processos, especificadas para a linhagem de células usadas para produção.

8.3 Especificações

As especificações são empregadas para verficar a qualidade de rotina do fármaco e do medicamento assim como para caracterizá-los totalmente. Assim como para qualquer produto bioterapêutico, as especificações para um SBP devem ser definidas conforme descrito em guias e monografias estabelecidos, onde estas existam. Deve ser observado de que as monografias farmacopéicas podem somente fornecer um conjunto mínimo de requerimentos para um produto particular e parâmetros adicionais de teste podem ser necessários. A referência à métodos analíticos usados e limites de aceitação para cada parâmetros de teste do SBP deve ser fornecido e justificado. Todos métodos analíticos referenciados na especificação devem ser validados; a validação correspondente deve ser documentada.

As especificações para o SBP não são as mesmas para o RBP uma vez que o processo de fabricação irá ser diferente e diferentes procedimentos analíticos e laboratórios serão utilizados para os ensaios. Porém, as especificações devem capturar e controlar os atributos importantes da qualidade do produto conhecidos para o RBP (Ex.: identidade correta, pureza, potência, heterogeneidade molecular em termos de tamanho, carga, e hidrofobicidade, se relevante; grau de sialilação, número de cadeias individuais de polipeptídeos, glicosilação de domínios funcionais, níveis agregados, impurezas como proteínas da célula hospedeira e DNA). A configuração da especificação deve ser baseada na experiência do fabricante com o SBP (Ex.: histórico de fabricação, capacidade de ensaios, perfil de segurança e eficácia do produto) e os resultados experimentais obtidos por teste e comparando o SBP e RBP. Lotes suficientes do SBP devem ser empregados nas configurações de especificação. O fabricante deve demonstrar, sempre que possível, que os limites definidos para uma dada especificação não são significativamente maiores que a faixa de variabilidade do RBP sobre a validade do produto, a não ser que justificado. 8.4 Técnicas Analíticas

Embora a força de métodos analíticos para a caracterização de proteínas tem aumentado dramaticamente durante as últimas décadas, ainda existem obstáculos para a caracterização completa de produtos bioterapêuticos complexos. Uma bateria de análises de padrão ouro é necessária para determinar estrutura, função, pureza e heterogeneidade dos produtos. Os métodos empregados devem separar e analisar diferentes variantes do produto com base em diferentes propriedades químicas, físicas e biológicas subjacentes de moléculas de proteínas. Por exemplo, PAGE, cromatografia de troca iônica, focagem isoelétrica e eletroforese capilar todas separam proteínas com base na carga, mas o fazem em diferentes condições e com base em diferentes propriedades físico-químicas. Como resultado, um método pode detectar variantes que outro método

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não detecta. O objetivo da investigação de comparabilidade é ser o mais compreensivo possível para minimizar a possibilidade de diferenças não detectadas entre o RBP e SBP que podem impactar na atividade clínica. As limitações analíticas de cada técnica (Ex.: limites de sensibilidade, poder de resolução) devem ser considerados quando realizar uma determinação de similaridade entre SBP e RBP.

A medição dos atributos de qualidade em estudos de caracterização (versus especificação) não necessariamente exige o uso de ensaios validades, mas os ensaios devem ser cientificamente sólidos e qualificados, ou seja, devem fornecer resultados que são validados de acordo com guias relevantes, conforme apropriado. Uma descrição completa da técnica analítica empregada para a liberação e caracterização do produto deve ser fornecida para aplicação de registro. 8.5 Estabilidade

Os estudos de estabilidade devem estar em conformidade com guias apropriados conforme recomendados pela NRA. Estudos devem ser realizados para mostrar qual métodos de liberação e caracterização são indicadores de estabilidade para o produto. Normalmente, estudos de estabilidade devem ser resumidos em um formato adequado para tais tabelas, e devem incluir resultados de estudos de degradação acelerados e estudos sob várias condições de estresse (Ex.: temperatura, luz, umidade, agitação mecânica). Estudos de estabilidade acelerada incluem um elemento importante da determinação de similaridade entre o SBP e RBP pois estes podem revelar propriedades de outra forma ocultas de um produto que necessita de avaliação adicional. Estes também são importantes para identificação de rotas de degradação de um produto de proteína. Os resultados obtidos de estudos de estabilidade acelerados podem mostrar que controles adicionais devem ser empregados no processo de fabricação e durante o armazenamento e transporte do produto, para garantir a integridade do produto. Estudos de estabilidade comparativos frente a frente, comparando o SBP com o RBP serão de valor na determinação da similaridade dos produtos através da demonstração do perfil de degradação. No entanto, atualmente, testes de estresse realizados de maneira comparativa não fornecem um valor adicional. Dados brutos representativos mostrando os perfis de degradação para o produto devem ser fornecidos na aplicação de registro. Os dados de estabilidade devem suportar as conclusões com relação às condições de armazenamento e transporte recomendadas e o período de validade para o fármaco, medicamento e intermediários do processo que podem ser armazenados por períodos significantes de tempo. Estudos de estabilidade no fármaco devem ser realizados usando containeres e condições que são representativas do armazenamento real e containeres reais. Os estudos de estabilidade no medicamento deve ser realizado no sistema fechado de embalagem do medicamento. Estudos de estabilidade em tempo real/temperatura real irão determinar as condições de armazenamento a serem registradas assim como o prazo de validade para o produto. Isto pode ser ou não o mesmo para o RBP.

9 Avaliação Não-Clínica A parte não-clínica deste guia se refere à ensaios fármaco-toxicológicas do SBP. O estabelecimento de segurança e eficácia de um SBP normalmente necessita da geração de alguns dados não-clínicos com o SBP.

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9.1 Considerações Gerais

A demonstração de um alto grau de similaridade molecular entre o SBP e o RBP deve significativamente reduzir a necessidade de estudos não-clínicos uma vez que o RBP já deve ter um histórico clínico significante. Estudos não-clínicos devem ser conduzidos com a formulação final do SBP indicado para o uso clínico, a não ser que de outra fora justificada.

O desenho de um estudo não-clínico necessita de um entendimento claro das características do produto. Resultados de estudos de caracterizações físico-químicas e biológicas devem ser revisados do ponto de vista do impacto potencial na segurança e eficácia. Quando se desenvolve um SBP alguns guias já existentes podem ser relevantes e devem, portanto, ser levados em conta, ou seja, o “Note for preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals” (ICH S6)6. Os SBPs normalmente necessitam da aplicação de abordagens únicas para a avaliação de sua segurança em estudos não-clínicos. Os problemas na avaliação não-clínica de SBPs contendo proteínas recombinantes biotecnológicamente derivadas como fármaco, estão normalmente relacionados com o fato de que estes produtos:

• Podem mostrar atividade farmacodinâmica específica de espécie, de tal forma que as vezes pode ser difícil de identificar espécies relevantes para avaliação farmacodinâmica e toxicológica; e/ou

• Irão, como ‘proteínas estranhas’, normalmente, induzir uma resposta de anticorpos em estudos longos em animais. Ainda, o resultado de estudos com doses subcrônicas ou crônicas repetidas podem ser difíceis de interpretar devido a formação de complexos de anticorpos com o fármaco.

9.2 Considerações Especiais

Avaliação não-clínica de um novo bioterapêutico normalmente engloba um amplo espectro de estudos farmacodinâmicos, farmacocinéticos e toxicológicos6. A quantidade de dados não-clínicos adicionais necessários para estabelecer segurança e eficácia de um SBP é considerada ser altamente dependente dos fatores relacionados com o medicamento e o fármaco. Fatores que normalmente desencadeiam a necessidade de estudos não-clínicos adicionais, incluindo, mas não restrito à:

• Fatores relacionados com a qualidade: o Diferenças significantes no sistema de expressão celular comparado com o RBP o Diferenças significantes nos métodos de purificação usados o A presença de uma mistura complexa de impurezas menos caracterizadas,

relacionadas com o produto ou com o processo. • Fatores relacionados com as propriedades fármaco-toxicológicas do fármaco:

o Os mecanismos de ação da droga são desconhecidos ou fracamente entendidos o O fármaco está associado com uma toxicidade significante e/ou possui um estreito

índice terapêutico o Experiência clínica limitada com o RBP

Dependendo destes fatores, o espectro de estudos necessários para estabelecer segurança e eficácia do SBP pode variar consideravelmente e deve ser definido caso a caso. Por exemplo, no caso de um fármaco altamente complexo que é difícil de caracterizar através de técnicas analíticas e que possui um índice terapêutico estreito, o programa de desenvolvimento não-clínico deve englobar uma

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porção significante do espectro dos estudos descritos nos guias relevantes como o ICH S66. Por outro lado, para produtos nos quais o fármaco e o perfil de impurezas estão bem caracterizados através de meios analíticos, que possui um índice terapêutico amplo e para os quais estão disponíveis experiência clínica extensiva, o programa de desenvolvimento não-clínico irá ser mais limitado. No entanto um estudo de toxicidade frente a frente com repetição de dose normalmente constitui de um requerimento mínimo para avaliação não-clínica do SBP. Os estudos não-clínicos constituem uma parte do exercício total de comparabilidade. Portanto, os estudos devem ser de natureza comparativa e desenhados para detectar diferenças nas respostas entre o SBP e o RBP e não somente a resposta do SBP. Qualquer desvio desta abordagem deve ser adequadamente justificado. Estudos In vitro:

Ensaios como estudos de receptores de ligação ou com base em células (Ex.: ensaios de proliferação celular ou citotoxicidade) devem normalmente ser levados em conta para estabelecer comparabilidade da atividade farmacodinâmica/biológica do SBP e RBP. Tais dados já estão normalmente disponíveis dos ensaios biológicos descritos na parte de qualidade do dossiê (ver capitulo 8.2.2). Referência para estes estudos podem ser feitas na parte não-clínica do dossiê.

Estudos In vivo:

Estudos em animais devem ser desenhados para maximizar a informação obtida. Tais estudos devem ser de natureza comparativa (ver acima), devem ser realizados em espécies conhecidamente relevantes (ou seja, em espécies em que o RBP demonstrou possuir atividade farmacodinâmica e/ou toxicológica) e deve empregar tecnologia padrão ouro. Onde o modelo permitir, considerações devem ser dadas para monitorar um número de endpoints tais como:

• Atividade biológica/farmacodinâmica relevante para a aplicação clínica. Estes dados devem estar normalmente disponíveis para ensaios biológicos descritos na parte de qualidade do dossiê (ver capitulo 8.2.2) e a referência à estes estudos pode ser feita na parte não-clínica do dossiê. Se possível, a atividade biológica pode ser avaliada como parte do estudo não-clínico de toxicidade de dose repetida (descrito abaixo). A avaliação in vivo, avaliação de atividade biológica/farmacodinâmica pode ser dispensável se ensaios in vitro estiverem disponíveis, que foram validades para refletir adequadamente a atividade farmacodinâmica relevante do RBP.

• Toxicidade não clínica determinada em ao menos um estudo de toxicidade de dose repetida em espécies relevantes e incluindo medições toxicocinéticas. Estas medições devem incluir determinação e caracterização de respostas de anticorpos, incluindo titulações de anti-produtos de anticorpos, reatividade cruzada com proteínas endógenas homólogas e capacidade de neutralização do produto. A duração dos estudos deve ser suficientemente longa para permitir detecção de potenciais diferenças na toxicidade e na resposta de anticorpo entre o SBP e RBP.

Além de ser parte do exercício geral de comparabilidade, o estudo de toxicidade de dose repetida fornece outra garantira de que nenhuma toxicidade ‘inesperada’ irá ocorrer durante o uso clínico do SBP. Se realizado com a formulação final indicada para o uso clínico, o estudo de toxicidade de dose repetida irá, em princípio, permitir a detecção de uma toxicidade potencial associada tanto com o fármaco como com impurezas relacionadas com o produto e com o processo.

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Embora o valor preditivo dos modelos animais para imunogenicidade em humanos seja considerado baixo, as medições de anticorpos, se aplicáveis, devem ser incluídos no estudo de toxicidade de dose repetida para auxiliar na interpretação dos dados toxicocinéticos e auxiliar na avaliação, como parte do exercício geral de comparabilidade, se diferenças importantes na estrutura ou em impurezas imunogênicas existem entre o SBP e o RBP (a resposta imunológica pode ser sensitiva à diferenças não detectadas por procedimentos analíticos de laboratório). Dependendo da via de administração, poderá ser necessário avaliar a tolerância local. Se possível, esta avaliação pode ser realizada com parte do estudo de toxicidade de dose repetida. Na demonstração da similaridade entre o SBP e o RBP através do exercício adicional de comparabilidade realizado como parte da avaliação da qualidade, normalmente outros estudos toxicológicos de rotina como segurança farmacológica, toxicologia reprodutiva, genotoxicidade e estudos de carcinogenicidade não são normalmente requisitos para os testes não-clínicos do SBP, a não ser que seja necessário após os resultados do estudo de toxicidade de dose repetida ou do estudo de tolerância local e/ou por outras propriedades toxicológicas conhecidas do RBP (Ex.: efeitos adversos conhecidos do RBP na função reprodutiva). 10 Avaliação Clínica Os dados clínicos principais/essenciais devem ser gerados usando o produto derivado do processo de fabricação final e portanto refletir o produto pelo qual a autorização de comercialização será dada. Qualquer desvio desta recomendação necessita ser justificada e dados adicionais podem ser necessários, como estudos de ponte farmacocinética comparando com perfis farmacocinéticos dos produtos de formulações finais ou anteriores. Para mudanças no processo de fabricação o ICH Q5E deve ser seguido7. Estudos clínicos devem ser desenhados para demonstrar segurança e eficácia comparável do SBP com o RBP e portanto necessitam empregar estratégias de testes que são sensitivas o suficiente para detectar diferenças relevantes entre os produtos, se presentes (ver abaixo). O exercício de comparabilidade clínica é um procedimento que deve iniciar com estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos seguido de estudos clínicos essenciais. Se em qualquer etapa diferenças relevantes entre o SBP e o RBP forem detectadas, as razões deverão ser exploradas e justificadas. Se isto não for possível, o novo produto poderá não se classificar como um SBP e uma aplicação de registro total deverá ser considerada. 10.1 Estudos Farmacocinéticos (PK)

O perfil farmacocinético é uma parte essencial da descrição básica de um produto medicinal e deve ser sempre investigado. Estudos PK devem ser geralmente realizados para as vias de administração aplicáveis para as doses dentro da faixa terapêutica recomendada para o RBP.

Estudos PK devem ser de natureza comparativa e devem ser desenhados para permitir detecção de potenciais diferenças entre o SBP e o RBP escolhido. Isto é normalmente melhor alcançado através de estudos de única dose ou estudos cross over em uma população homogênea e usado uma dose onde a sensibilidade para detecção de diferenças é alta. Por exemplo, para um produto medicinal

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com absorção saturável (cinética de saturação), a menor dose terapêutica deve ser a mais apropriada, desde que o ensaio empregado possa medir os níveis plasmáticos resultantes da droga com exatidão e precisão suficiente. Para reduzir a variabilidade não relacionada à diferenças entre os produtos, os estudos PK podem ser realizados em voluntários sadios, se considerada a justificativa ética e cientifica. Se o fármaco investigado for conhecido por ter efeitos adversos e os efeitos farmacológicos ou riscos são considerados inaceitáveis para voluntários sadios, pode ser necessário realizar estudos PK em uma população de pacientes proposta. Em geral, estudos PK de única dose são suficientes. No entanto, em casos de farmacocinética dependente da dose ou do tempo, resultando em concentrações marcadamente maiores no steady-state do que as esperadas para dados de única dose, uma diferença potencial na extensão de absorção do SBP e RBP pode ser maior no steady-state do que depois de uma administração de única dose. Em tais casos, é aconselhável que o fabricante realize um estudo comparativo adicional, de múltiplas doses, para garantir perfis PK similares também em steady-state antes de iniciar os ensaios clínicos confirmatórios. Em estudos PK steady-state, o esquema de administração deve preferivelmente usar a maior dose usual recomendada para o RBP. A escolha de estudos de única dose, estudos steady-state, ou determinação repetida de parâmetros PK e a população do estudo devem ser justificadas pelo fabricante. O desenho cross-over elimina a variabilidade intra-sujeitos e portanto, comparado com o desenho paralelo, reduz o tamanho da amostra necessária para mostrar perfis PK equivalentes do SBP e RBP. As fases do trataemtno devem ser separadas por uma fase adequada de wash-out para evitar o transporte de efeitos. O desenho cross-over pode não ser apropriado para produtos medicinais biológicos com tempo de meia vida longo ou proteínas para qual a formação de anti-produtos de anticorpos é provável. Em desenhos paralelos, deve-se tomar cuidado pra evitar desequilíbrios relevantes em todas as variáveis prognósticas entre o grupo de tratamento que pode afetar a farmacocinética da substância da droga (Ex.: origem étnica, tabagismo, estado fraco/extensivo de metabolizadores na população do estudo). A comparação PK do SBP e do RBO não deve incluir absorção/biodisponibilidade mas deve incluir também características de eliminação, ou seja clearance e/ou tempo de meia vida de eliminação, uma vez que diferenças na taxa de eliminação do SBP e do RBP podem existir.

Critérios de aceitação para demonstração de PK similar entre o SBP e o RRBP devem ser pré-definidos e adequadamente justificados. Sabe-se que os critérios usados em estudos clínicos padrões PK de comparabilidade (estudos de bioequivalência) foram desenvolvidos para produtos quimicamente derivados e oralmente administrados e podem não ser necessários para produtos biológicos. Devido à falta de critérios de aceitação estabelecidos para biológicos, a faixa tradicional de equivalência de 80-125% é normalmente utilizada. No entanto, se os intervalos de confidência de 90% da razão da média geométrica da população (teste/referência) para os parâmetros médio sob consideração (normalmente taxa e extensão da absorção) estão dentro da faixa tradicional, o SBP pode ainda ser considerado similar ao RBP se houver evidência suficiente para similaridade das comparações de qualidade, não-clínicas, farmacodinâmica, eficácia e segurança.

Outros estudos PK, como estudos de interações (com drogas que são normalmente usadas concomitantemente) ou estudos em populações especiais (Ex.: crianças, idosos e pacientes com insuficiência renal ou hepática) não são normalmente exigidos para o SBP. Historicamente, a avaliação PK dos produtos de proteínas ou peptídeos tem sofrido limitações nas

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metodologias de ensaio, com isso limitando tais estudos. Ênfase especial deve ser dado para os métodos analíticos selecionados e a capacidade de detectar e seguir o curso de tempo da proteína (a molécula mãe e/ou produtos de degradação) em uma matriz biológica complexa que contem outras proteínas. O método deve ser otimizado para ter especificidade e sensibilidade satisfatória, e uma faixa de quantificação com adequada exatidão e precisão. Em alguns casos, a presença de concentrações mensuráveis de proteínas endógenas pode substancialmente afetar a medição do perfil concentração-tempo da proteína exógena administrada, em tais casos, o fabricante deve descrever e justificar a abordagem para minimizar a influencia das proteínas endógenas nos resultados. 10.2 Estudos Farmacodinâmicos (PD)

Embora ensaios clínicos comparativos são normalmente necessários para demonstração da eficácia e segurança similar do SBP e RBP, pode ser aconselhável para o fabricante garantir perfil de farmacodinâmica similares antes de proceder com os ensaios clínicos, particularmente se um perfil PK diferente, de relevância clínica desconhecida, for detectado.

Em muitos casos, os parâmetros PD são investigados no contexto de estudos combinados PK/PD. Tais estudos podem fornecer informações importantes na relação entre dose/exposição e efeito, particularmente se realizado em níveis de dosagem diferentes. Em estudos PD comparativos, os efeitos PD devem ser investigados em uma população adequada usando uma dose/doses dentro da parte crescente da curva de dose resposta, para que sejam melhor detectadas as potenciais diferenças entre o SBP e o RBP. Os marcadores PD devem ser selecionados com base na sua relevância clínica.

10.3 Estudos Confirmatórios Farmacocinéticos/Farmacodinâmicos (PK/PD)

Normalmente, estudos clínicos são necessários para demonstrar eficácia similar entre o SBP e o RBP. Em certos casos, no entanto, estudos comparativos PK/PD podem ser adequados, desde que 1) as propriedades PK e PD do RBP estejam bem caracterizadas, 2) ao menos um marcador PD seja um marcador ligado à eficácia (Ex.: um marcador substituto para a eficácia) e 3) a relação entre a dose/exposição, os marcadores PD relevantes e a eficácia/resposta do RBP seja estabelecida. Estudos euglicémicos de manutenção devem ser um exemplo para estudos aceitáveis PK/PD confirmatórios para comparação da eficácia de duas insulinas. Ainda, contagem absoluta de neutrófilos e contagem de células CD34+ são marcadores relevantes de PD para atividade de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e podem ser usados em estudos PK/PD em voluntários sadios para demonstrar eficácia similar de dois produtos contendo G-CSF.

A população do estudo e a dosagem devem representar um sistema de teste que é conhecido por ser sensitivo para detectar diferenças potenciais entre o SBP e o RBP. Por exemplo, no caso da insulina, a população do estudo deve consistir mais de voluntários não-obesos sadios ou pacientes com diabetes tipo 1, do que pacientes obesos com diabete do tipo 2. No entanto, será necessário investigar uma faixa relevante de dose para demonstrar que o sistema é discriminatório8. Ainda, as faixas aceitáveis para demonstração de similaridade nos parâmetros confirmatórios PK e PD devem ser pré-definidos e adequadamente justificados. Se adequadamente desenhados e realizados tais estudos PK/PD são normalmente mais sensitivos para detectar potenciais diferenças em eficácia do que testes usando endpoints clínicos.

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10.4 Estudos de Eficácia

Estudos de definição de dose não são necessários para o SBP. A demonstração de potência comparável, perfis PK e PD fornecem a base para o uso da posologia do RBP nos estudos clínicos confirmatórios.

Eficácia similar do SBP e do RBP escolhida irá normalmente ter que ser demonstrado em estudos clínicos randomizados e controlados. Os princípios de tais ensaios são descritos em guias ICH relevantes8,9. Estudos clínicos devem preferencialmente ser duplo-cego ou com, no mínimo, um observador cego. Na ausência de braço cego, justificação deve ser dada para provar que os resultados do teste estão livres de viés. Diferenças potenciais entre o SBP e o RBP devem ser investigadas em um modelo clínico sensitivo e preferencialmente bem estabelecido. Por exemplo, no caso do hormônio do crescimento (GH), crianças que nunca tiveram tratamento e com deficiência de GH normalmente representam a população de estudos mais adequada, ao contrário de crianças sem deficiência de GH com baixa estatura que são normalmente mais sensitivas aos efeitos do GH. Embora pacientes adultos com deficiência GH também possam ser considerados uma população “sensitiva”, o endpoint usado para medir os efeitos do tratamento GH (Ex.: composição corporal) é menos sensitivo que o usado para crianças (Ex.: crescimento longitudinal) fazendo com que a equivalência ou margem de não-inferioridade seja mais difícil de definir. A principio desenhos de equivalência (necessitando de margens de comparabilidade superiores e inferiores) são claramente preferíveis para a comparação de segurança e eficácia do SBP com o RBP. Desenhos de não-inferioridade (necessitando somente de uma margem) podem ser considerados se adequadamente justificados. Enquanto ambos os desenhos podem ser usados, suas vantagens e desvantagens devem ser bem entendidas. Os desenhos devem ser escolhidos com relação às possíveis vantagens e desvantagens de cada um (ver seção “vantagens e desvantagens de desenhos de equivalência e não-inferioridade para SBPs”). Para considerações estatísticas ver a seção “Considerações estatísticas para o desenho e análise de ensaios de equivalência e não-inferioridade para SBPs” abaixo. As margens de equivalência/não-inferioridade devem ser pré-especificadas e justificadas com base na relevância clínica; ou seja, a margem selecionada deve representar a maior diferença na eficácia que não irá influenciar na prática clínica. Diferenças de tratamentos dentro desta margem podem assim, por definição, ser aceitáveis pois não tem nenhuma relevância clínica. Eficácia similar implica que efeitos similares de tratamento podem ser alcançados quando usando a mesma dosagem; em ensaios comparativos frente a frente, a mesma dosagem deve ser usada para tanto o SBP quanto o RBP. Em casos para qual o produto medicinal é titulado de acordo com a resposta do tratamento (Ex.: epoetina, insulina) em vez de em uma dosagem fiza (Ex.: somatropina em crianças deficientes de GH), a equivalência/não-inferioridade deve ser demonstrada não somente com relação à resposta do tratamento mas também com relação à dosagem. Isto é melhor alcançado através da definição de endpoints co-primários que também incluem dosagem. Normalmente, ensaios de equivalência são claramente preferíveis para garantir que o SBP não é clinicamente mais ou menos efetivo que o RBP quando usado na mesma dosagem. Para produtos medicinais com uma margem de segurança maior, ensaios de não-inferioridade podem ser

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aceitáveis. Deve-se, no entanto, considerar que a eficácia não-inferior, por definição, não exclui a possibilidade de eficácia superior do SBP comparado com o RBP, o que, se clinicamente relevante, contradiz com o principio de similaridade. Portanto, antes de iniciar ensaios clínicos confirmatórios, todos os dados comparativos gerados ente o SBP e o RBP até este ponto devem ser cuidadosamente revisados e analisados, para determinar a similaridade entre ambos. O ensaio confirmatório marca o último passo do exercício de comparabilidade e a demonstração de características físico-químicas similares, perfis PK/PD anteriores fazem a eficácia superior do SBP em comparação com o RBP ser altamente improvável. No entanto, no rato evento de que, após finalização do estudo, os resultados indicarem eficácia estatisticamente superior deve ser excluído que esta superioridade é clinicamente significante e pode ser associada com o aumento de eventos adversos do SBP se prescrito na mesma dosagem do RBP. No caso de um ensaio de equivalência as diferenças clinicamente significantes, incluindo eficácia superior, entre o SBP e o RBP são excluídos se o intervalo de confiança de 95% da diferença do tratamento está totalmente contido dentro das margens de comparabilidade pré-especificadas (superior e inferior). No caso de um ensaio de não-inferioridade, uma justificação post-hoc de que a eficácia superior, se observada, não é clinicamente significativa, pode ser mais difícil. Qualquer que seja o desenho pré-definido do estudo, os reais resultados obtidos dos ensaios clínicos irão determinar se o SBP e o RBP podem ser considerados clinicamente similares. Se diferenças clinicamente significantes forem encontradas, o novo produto não deve ser considerado similar ao RBP e deve ser registrado como um novo medicamento. Enquanto que existem diversos exemplos para o registro de SBPs com base em ensaios de equivalência (Ex.: GH humano recombinante, epoetina e G-CSF), a experiência com ensaios de não-inferioridade para este objetivo é limitada e muito mais baseada em considerações teóricas. Uma vantagem adicional da demonstração da equivalência da eficácia (em vez de uma eficácia de não-inferioridade) é que isto irá fornecer um fundamento mais forte para a possibilidade de extrapolação dos dados de eficácia para outras indicações do RBP, particularmente se estes incluem dosagens diferentes do que as testadas nos estudos clínicos (ver seção 10.7). Vantagens e Desvantagens de Desenhos de Equivalência e Não-inferioridade em SBPs Um ensaio de equivalência é desenhado para confirmar a ausência de uma diferença clinicamente significante entre o SBP e RBP. Este é o desenho mais adequado para a confirmação de que o SBP é equivalente ao RBP, o que é o principio para a similaridade, uma vez que o ensaio de não-inferioridade não exclui a possibilidade de que o SBP possa se demonstrar estatisticamente e clinicamente superior ao RBP, o que contradiz com o principio de similaridade. A seguinte tabela destaca as vantagens e desvantagens de cada desenho.

Desenho Vantagens Desvantagens Equivalência A demonstração de equivalência fornece

um fundamento forte para a possibilidade de extrapolação da eficácia para outra indicação do RBP.

Um ensaio de equivalência tende à necessitar de uma amostra maior para alcançar a mesma força de estudo de um ensaio de não-inferioridade.

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A experiência atual para o registro do SBPs é baseada nos ensaios de equivalência.

Um achado de superioridade iria levar à falha de um ensaio de equivalência. Não existe opção para mostrar que a superioridade observada não é clinicamente relevante. No entanto, um registro de medicamento novo ainda está sujeito à necessidade de estudos adicionais.

Não-Inferioridade Um ensaio de não inferioridade necessita de uma amostra menor para alcançar a mesma força de estudo do que um estudo de equivalência. Um achado de superioridade do SBP quando comparado com o RBP não leva à falha do ensaio, desde que possa ser demonstrado que a superioridade não é clinicamente significativa.

A justificação post-hoc de que o achado da eficácia estatisticamente superior não é clinicamente relevante, é difícil. Se a superioridade observada for considerada clinicamente relevante, então o SBP não pode ser considerado similar ao RBP e deve ser registrado como medicamento novo. A demonstração de que a eficácia superior do SBP não está associada com o aumento dos efeitos adversos se o SBP for prescrito na mesma dosagem que o RBP, deve ser realizada em todos os casos. A demonstração de não-inferioridade não fornece um fundamento forte para a possibilidade de extrapolação para outras indicações do RBP. Não existe atualmente experiência com o registro de SBPs com base em ensaios de não-inferioridade.

Considerações estatísticas para o desenho e análise de ensaios de equivalência e não-inferioridade para SBPs

Como indicado acima, estudos de equivalência ou não-inferioridade podem ser aceitáveis para a comparação da eficácia e segurança do SBP com o RBP. A escolha do desenho do ensaio clínico irá depender do produto em questão, sua indicação de uso, prevalência da doença e população alvo. O desenho específico selecionado para um estudo particular deve ser claramente especificado no protocolo e justificado. As questões estatísticas envolvidas no desenho, analise e interpretação dos estudos de equivalência e não-inferioridade são complexas e normalmente muito sutis. Esta seção tem como objetivo enfatizar a importância dos pontos que necessitam ser considerados no desenho e

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análise dos ensaios de equivalência e não-inferioridade e não fornece uma visão geral compreensiva de todas as considerações estatísticas. Em particular, um bom entendimento dos intervalos de confiança estatísticos e suas aplicações para os ensaios de equivalência e não-inferioridade já é essencial.

Independente do desenho do estudo selecionado, uma margem de comparabilidade deve ser especificada durante o desenho do estudo e deve ser claramente documentado no protocolo de estudo. Para ensaios de equivalência tanto as margens de equivalência superior quanto inferior são necessárias, enquanto somente uma margem é necessária para um ensaio de não-inferioridade. A seleção da margem deve ser cuidadosamente levada em consideração e deve ser justificada tanto estatisticamente quanto clinicamente. Evidência adequada do tamanho do efeito do RBP deve ser fornecida para suportar a margem proposta. A magnitude e a variabilidade do tamanho do efeito do RBP derivado dos históricos de ensaio também devem ser levadas em consideração na determinação da margem de comparabilidade, tanto em termos de endpoint escolhido e da população a ser escolhida. Deve ser razoavelmente assegurado de que se a diferença entre o RBP e o SBP existe, então o estudo é capaz de mostrar a diferença (isto se refere à “sensibilidade do ensaio”). Analise estatística para tanto desenhos de equivalência e não-inferioridade é normalmente baseado no uso de intervalos de confiança de dois lados (tipicamente no nível 95%) para a diferença entre os tratamentos. Para ensaios de equivalência, a equivalência é demonstrada quando todo o intervalo de confiança fica dentro das margens superiores e inferiores de equivalência. A avaliação de não-inferioridade é de um lado e a inferência estatística é baseada somente do limite de confiança superior ou inferior, seja qual for é apropriado para o dado estudo. Por exemplo, se uma margem inferior é definida, a não-inferioridade é demonstrada quando o limite inferior do intervalo de confiança estiver acima da margem de não-inferioridade. A análise dos ensaios de não-inferioridade também pode ser baseada em um intervalo de confiança de um lado só, no nível de 97.5%. Detalhes com relação ao calculo do tamanho da amostra devem ser fornecidos no protocolo do estudo. A base da estimativa de qualquer quantidade usada no calculo do tamanho da amostra deve ser claramente explicada e estas estimativas irão normalmente ser baseadas em resultados de ensaios antigos com o RBP ou literatura publicada. Uma vez que a fórmula para o calculo da amostra são levemente diferentes entre ensaios de equivalência e não-inferioridade, e os ensaios de equivalência de dois lados tende à necessitar um tamanho de amostra maior do que um ensaio de não-inferioridade de um lado, os cálculos de tamanho de amostra devem ser baseados em métodos especificamente desenhados para ensaios de equivalência ou não-inferioridade. Quando se estiver estimando o tamanho da amostra para ensaios de equivalência ou não-inferioridade normalmente se assume que não existe diferença entre o SBP e o RBP. Um ensaio de equivalência pode ser subestimado se a real diferença não for zero. Da mesma forma, um ensaio de não-inferioridade pode ser subestimado se o SBP for atualmente menos efetivo do que RBP. A determinação do tamanho adequado da amostra é dependente de vários fatores, incluindo: o tipo de endpoint primário (Ex.: binário, quantitativo, tempo-evento, etc.), a margem de comparabilidade pré-definida, a probabilidade de um erro tipo I (falsamente resultando em hipótese nula) e a probabilidade de um erro tipo II (falsamente resultando em rejeição da hipótese nula). Manter a probabilidade de um erro tipo II baixo irá aumentar a habilidade do estudo de mostrar a equivalência ou não-inferioridade do SBP com o RBP. As taxas esperadas de desistências de pacientes deve também ser levada em consideração na determinação do tamanho da amostra. 10.5 Segurança

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Os dados de segurança pré-registro devem ser obtidos em um número suficiente de pacientes para caracterizar o perfil de segurança do SBP. Dependendo no tamanho e duração, ensaios de eficácia podem ser suficientes ou podem necessitar de extensão para fornecer um banco de dados efetivo de segurança. A comparação com o RBP deve incluir o tipo, freqüência e severidade de eventos/reações adversas. Para casos em que a eficácia similar é demonstrada em estudos PK/PD confirmatórios, mas os dados de segurança relevantes para a população alvo não pode ser deduzida destes estudos, dados de segurança na população alvo ainda são exigidos. Por exemplo, para duais insulinas solúveis, o estudo euglicémico de manutenção é considerado o método mais sensitivo para detectar diferenças na eficácia. No entanto, a imunogenicidade e a tolerância local do SBP administrado subcutâneamente não pode ser verificada em tal estudo e deve, então, ser avaliada na população alvo. Dados de segurança devem preferencialmente ser comparativos. A comparação com um grupo controle externo é normalmente dificultada pelas diferenças na população investigada e terapia concomitante, período de observação e/ou relatório. Dados de segurança obtidos de ensaios clínicos podem ser esperados a detectar efeitos/reações adversas de curto prazo. Tais dados são normalmente suficientes para o pré-registro, mais maiores monitoramentos da segurança clínica do SBP é normalmente necessária na fase pós-comercialização (ver seção 11). 10.6 Imunogenicidade

A imunogenicidade dos produtos biológicos deve sempre ser investigada antes do registro. Mesmo se a eficácia e segurança do SBP e do RBP se mostraram similares, a imunogenicidade ainda pode ser diferente.

A resposta imune contra o bioterapêutico é influenciada por diversos fatores como a natureza do fármaco, impureza relacionadas ao produto e ao processo, excipientes e estabilidade do produto, via de administração, regime de dosagem, e fatores relacionados com paciente, doença ou terapia10. As conseqüências de uma imunogenicidade indesejável podem variar consideravelmente, variando desde clinicamente irrelevante até com alto risco à vida. Embora os anticorpos neutralizantes alteram diretamente o efeito farmacodinâmico de um produto (Ex.: bloqueando diretamente o sitio ativo da proteína), anticorpos de ligação normalmente afetam a farmacocinética e portanto também influenciam da farmacodinâmica. Ainda, um efeito alterado do produto, devido à formação de anti-produtos de anticorpos pode ser um composto de efeitos de segurança, farmacocinética e farmacodinâmica. A imunogenicidade de um bioterapêutico deve ser sempre investigada em humanos, uma vez que dados em animais não são normalmente preditivos da resposta imunológica de humanos. A freqüência e tipo de anticorpos induzido, assim como as possíveis conseqüências clínicas da resposta imune, devem ser comparadas para o SBP e o RBP. A comparação com um grupo controle externo não é considerada adequada pois é normalmente dificultada pelas diferenças na população investigada, período de observação, pontos de amostragem de tempo, ensaios empregados e interpretação dos resultados. Normalmente, a quantidade de dados de imunogenicidade obtidos dos ensaios de eficácia

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comparativa (Ex.: ensaios que são mais fortes devido aos seus endpoints primários) permitem a detecção de um aumento marcante na imunogenicidade do SBP quando comparado com RBP e é suficiente para o pré-registro. Onde for clinicamente significante ou mesmo tenha sido encontrado um sério desenvolvimento de anticorpos com o RBP ou a classe do fármaco, mas é muito raro para ser capturado antes do registro (Ex.: anticorpos neutralizantes anti-epoetina de reação cruzada causando aplasia de células vermelhas), um planejamento de um gerenciamento de risco específico para o SBP pode ser necessário para verificar este risco específico pós-comercialização (ver seção 11). No caso da demonstração de eficácia similar nos estudos confirmatórios PK/PD, dados de imunogenicidade na população alvo ainda são necessários (ver seção 10.5). Se o fabricante tem o objetivo de extrapolar os dados de eficácia e segurança para outras indicações aprovadas do RBP (ver seção 10.7), deve-se tomar cuidado para garantir que a imunogenicidade seja investigada na população de pacientes que carrega o maior risco de uma resposta imunológica e eventos adversos imuno-relacionados. O fabricante irá necessitar justificar sua estratégia de testes com anticorpos incluindo a seleção, avaliação e caracterização dos ensaios, identificação dos tempos dos pontos de amostragem adequados, incluindo a linha de base, volume das amostras e armazenamento/processamento das amostras assim como a seleção dos métodos estatísticos para análise dos dados. Os ensaios de anticorpos necessitam ser validados para seus objetivos propostos. Um ensaio de teste de sensibilidade suficiente deve ser usado para detecção de anticorpos e um teste de neutralização deve estar disponível para caracterizações posteriores dos anticorpos, se presentes. Possível interferência de antígeno circulante com o ensaio de anticorpo deve ser levada em conta. Os anticorpos detectados necessitam ser caracterizados posteriormente com relação a sua implicação clínica potencial com relação à segurança, eficácia e avaliação farmacocinética. Por exemplo, o isótopo de anticorpos deve ser determinado se estes podem ser preditivos de segurança (Ex.: desenvolvimento de anticorpos de IgE correlatos com o desenvolvimento de respostas alérgicas e anafiláticas). Se a incidência de anticorpos for mais com o uso do SBP do que com o RBP, a razão para esta diferença necessita ser investigada. Atenção especial deve ser tomada para a possibilidade de que a resposta imune afete seriamente as proteínas endógenas e sua função biológica única. O período de observação requerido para teste de imunogenicidade irá depender da duração desejada da terapia e do tempo esperado para o desenvolvimento de anticorpos e deve ser justificado pelo fabricante. No caso de administração crônica, dados de um ano são normalmente adequados para o registro para verificar a incidência de anticorpos e possíveis implicações clínicas. Isto é, por exemplo, o caso para produtos que contem somatropina, onde o desenvolvimento de anticorpos normalmente ocorre dentro dos primeiros 6-9 meses de tratamento mas os potenciais efeitos no crescimento são somente vistos depois disto. Em alguns casos, períodos de observação mais curtos podem ser suficientes para o registro, por exemplo, para insulina, onde os pacientes mais sucetíveis irão desenvolver anticorpos dentro dos primeiros 6 meses de tratamento e conseqüências clínicas, se houverem, normalmente são observadas por volta do mesmo tempo que o desenvolvimento de anticorpos. Se considerado clinicamente relevante, a titulação do desenvolvimento de anticorpos, sua persistente durante o tempo, potenciais mudanças no caráter da resposta dos anticorpos e as possíveis implicações clínicas devem ser avaliadas pré e pós-comercialização. Uma vez que os dados de imunogenicidade para o registro são normalmente limitados, maiores caracterizações do perfil de imunogenicidade pode ser necessário após a comercialização, isto se eventos adversos raros relacionados com anticorpos ocorrerem, que não foram detectados na fase de pré-comercialização.

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10.7 Extrapolação da Segurança e Eficácia para Outras Indicações Clínicas

Se eficácia e segurança similar do SBP e do RBP foram demonstradas para uma indicação clínica particular, a extrapolação destes dados para outras indicações do RBP (não estudado nos estudos independentes do SBP) pode ser possível se todas as seguintes condições forem cumpridas:

• Um modelo de teste clínico sensitivo foi usado e é possível detectar diferencias potenciais entre o SBP e o RBP;

• O mecanismo de ação clínica relevante e/ou receptores envolvidos são os mesmos; por exemplo, a ação do GH em condições diferentes da baixa estatura em crianças; ação estimuladora da eritropoiése de epoetinas em diferentes condições associadas com anemia ou para o propósito de doação autóloga de sangue. Se o mecanismo de ação for diferente ou desconhecido um fundamento cientifico forte e dados adicionais (Ex.: dados clínicos adicionais) serão necessárias;

• A segurança e a imunogenicidade do SBP foi suficientemente caracterizada e não existem questões adicionais/únicas de segurança esperadas para as indicações extrapoladas, para as quais os dados clínicos do SBP não foram fornecidos; por exemplo, dados de imunogenicidade em pacientes que não permitem extrapolação para uma indicação em pacientes saudáveis ou pacientes com doenças auto-imunes enquanto o reverso é válido.

• Se o ensaio de eficácia usou um desenho de estudo de não-inferioridade e demonstrou segurança e eficácia aceitáveis do SBP quando comparado com o RBP, o requerente deve fornecer argumentos convincentes de que este achado pode ser aplicado para indicações extrapoladas; por exemplo, resultados de um estudo de não-inferioridade em uma indicações onde uma dose baixa é usada, pode dificultar a extrapolação para uma indicação onde uma dose maior é usada, para tanto os pontos de vista de segurança e eficácia.

Se estes pré-requisitos para extrapolação dos dados de segurança e eficácia do SBP para outras indicações do RBP não forem cumprimento, o fabricante irá necessitar enviar seus próprios dados clínicos para suportar a indicação desejada. Se a extrapolação dos resultados dos estudos clínicos de uma indicação para um ou mais diferentes indicações for desejado, uma discussão científica detalhada do risco/benefício de tal proposta deve ser enviada, dentro dos critérios acima. 11 Farmacovigilância Como para a maioria dos medicamentos biológicos, dados de estudos clínicos anteriores ao registro são normalmente muito limitados para identificar todos os efeitos indesejáveis potenciais do SBP. Em particular, eventos adversos raros são improváveis de ser encontrados nas populações limitadas dos estudos clínicos. Portanto, maior monitoramento na segurança clínica destes produtos em todas indicações aprovadas e uma avaliação continua do risco/benefício é necessário na fase pós-comercialização.

O fabricante deve enviar uma especificação de segurança e um plano de farmacovigilância no momento da submissão do registro. Os princípios do planejamento de farmacovigilância podem ser

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encontrados em guias específicos como o ICH E2E11. As especificações de segurança devem descrever as questões potenciais de segurança ou as já definidas para o RBP, a classe do fármaco e/ou qualquer outras que seja específica para o SBP. O plano de farmacovigilância deve descrever as atividades de marketing planejadas e métodos baseados nas especificações de segurança11. Em alguns casos, medidas de minimização de riscos como material educacional para pacientes e/ou médicos podem aumentar a segurança de uso do SBP. Qualquer monitoramento de segurança imposto no RBP ou no fármaco deve ser incorporado no plano de farmacovigilância do SBP, a não ser que uma justificação adequada seja fornecida para mostrar que isto não é necessário. Ainda, riscos potenciais adicionais identificados durante a revisão dos dados obtidos com o SBP devem ser sujeitos à monitoramento de segurança. (Ex.: imunogenicidade aumentada que possa resultar em uma diferença no perfil de glicosilação). Relatórios de segurança pós-comercialização incluem todas as informações da tolerabilidade do produto recebida pelo detentor do registro. A informação de segurança deve ser avaliada de maneira científica e deve incluir avaliação da freqüência e causalidade de eventos adversos. Os fabricantes devem garantir que, no momento do registro, tenham um sistema apropriado de farmacovigilância, incluindo serviços de uma pessoa responsável e qualificada para o monitoramento de farmacovigilância, assim como meios necessários para a notificação de reações adversas que ocorrerem em qualquer um dos países onde o produto é comercializado. Depois da obtenção de registro, é de responsabilidade da NRA de monitorar de perto a conformidade do fabricante com os comprometimentos de comercialização, quando aplicável, e particularmente com suas obrigações de farmacovigilância (como descrito anteriormente). Ainda, para todos os bioterapêuticos, um sistema adequado é necessário para garantir identificação específica do SBPs (Ex.: rastreabilidade). O RNA deve fornecer um quadro legal para uma farmacovigilância adequada e para garantir a habilidade de identificar os bioterapêuticos comercializados em seu território que estão sujeitos à relatórios de eventos adversos. Isto implica que o relato de uma reação adversa de qualquer bioterapêutico deve incluir, junto com a Denominação Comum Internacional (DCI)12, qualquer outro indicador importante como o nome comercial, nome do fabricante, número do lote e país de origem. 12 Bula e Rotulagem O SBP deve ser claramente identificável através de um nome comercial único. Onde um DCI for aplicável, este deve também ser indicado. A política da OMS com relação à DCI deve ser seguida(http://www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/en/index.html). Informação do número do lote é essencial, pois é uma importante parte da informação de produção e é crítico para a rastreabilidade em casos onde forem encontrados problemas com o produto. A bula para o SBP deve ser similar ao RBP com exceção de aspectos específicos do produto, como excipientes. Isto é particularmente importante com relação à posologia e informações relacionadas à segurança, incluindo contraindicações, cuidados e eventos adversos. No entanto, se o SBP possui menos indicações que o RBP, o texto relacionado em várias seções pode ser omitido a não ser que considerado importante para informar ao médico e pacientes sobre certos riscos. Ex.: devido ao potencial uso fora da indicação clínica. Em tais casos deve ser claramente informado na bula que o

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SBP não é indicado para uso em tal indicação e por que. A NRA pode escolher mencionar a natureza do SBP e os estudos que foram realizados com o SBP, incluindo o RBP na informação do produto e/ou incluir instruções para o médico em como usar produtos SBP.

13 Funções e Responsabilidades das NRAs Uma das responsabilidades da NRAé fornecer supervisão regulatória adequada para o registro e vigilância pós-mercado de SBPs que são desenvolvidos e/ou registrados para uso na área de jurisdição. A experiência e expertise da NRA na avaliação de produtos bioterapêuticos é um pré-requisito chave para a supervisão regulatória destes produtos. A NRA é responsável pela determinação de um quadro regulatório satisfatório para o registro de SBPs. A NRA pode escolher utilizar ou emendar caminhos existentes ou desenvolver novos caminhos para este propósito.

Como o desenvolvimento de produtos bioterapêuticos é uma área de rápido desenvolvimento, uma revisão regular das NRAs para seu registro, a adequação de regulamentações para fornecer supervisão e o processo e políticas e constituem o quadro regulatório é um componente essencial para o bom funcionamento e a supervisão regulatória atualizada para bioterapêuticos. A NRA pode possuir autoridade regulatória para autorização de todas novas drogas assim como pode não necessitar alterar suas regularizações para autorizar SBPs. No entanto, a Europa tem especificamente alterado suas regulamentações para fornecer um caminho regulatório abreviado para SBPs13,14,15,16. Esta questão esta sujeita à discussão em número de países onde o desenvolvimento de SBPs está em andamento. Por exemplo, o Canadá e o Japão recentemente desenvolveram guias para fabricantes, e guias nacionais estão em desenvolvimento em outros países. A perspectiva histórica do FDA na verificação de produtos derivados de proteínas também tem sido publicada17. Na maioria dos casos, as NRAs necessitam fornecer orientação para os fabricantes com relação à informação necessárias e os requerimentos regulatórios para autorização de SBPs. A maioria dos países irão ou usar legislação existente e regulamentações aplicáveis ou irão adequar ou desenvolver totalmente novos quadros para registro de SBPs. Em algumas jurisdições, a regulamentação para o registro de versões subseqüentes de produtos bioterapêuticos está intrinsecamente ligada com políticas para inovação. Por isso a NRA necessita coordenar com outros órgãos para consistência. 14 Autores e Agradecimentos The scientific basis for the evaluation and regulation of similar biotherapeutic products was discussed and agreement for developing WHO Guidelines reached at the first WHO Informal Consultation on Regulatory Evaluation of Therapeutic Biological Medicinal Products held in Geneva, 19-20 April 2007, attended by the following participants: Dr A. Bristow, Dr E. Gray, Dr R. Thorpe, and Dr J. S. Robertson, National Institute for Biological Standardization and Control, Potters Bar, London, UK; Dr M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization, Tehran, Iran; Dr L. G. Castanheira and Dr G. Garcia de Oliveira, Agencia Nacional da Vigilancia Sanitaria, Brasília, Brazil; Dr E. Griffiths and Dr K. Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr U. Kalinke, Paul-Ehrlich-Institut, Langen, Germany; Dr T. Kawanishi and Dr T.

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Yamaguchi, National Institute for Health and Science, Tokyo, Japan; Dr J. C. Krayenbühl and Ms M. Schmid-Appert, Swissmedic, Bern, Switzerland; Ms M. Poulis, Therapeutic Goods Administration, Wooden, Australia; Dr H. Schellekens, Utrecht University, Utrecht, Netherlands; Dr Y. Sohn, Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr J. Southern, Ministry of Health, CapeTown, South Africa; Dr K. Webber, Food and Drug Administration, Silverspring, Maryland, USA; Dr M. Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany; Dr S. P. Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare, Guwahati, India; Dr W. Junzhi, National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing, China; Dr P. Richardson, European Medicines Agency, London, UK; Dr S. Gairola, Serum Institute of India Ltd, Pune, India, Representative of the Developing Country Vaccine Manufacturing Network (DVCMN); Dr J. Mascaro, Hoffman La Roche, Basel, Switzerland, Representative of the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA); Dr A. Fox, Amgen, Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr R. Krause, IFPMA, Geneva, Switzerland; Dr M. Schiestl, Sandoz, Kundl/ Tirol, Austria, Representative of the European Generic medicines Association (EGA); Ms S. Kox, EGA, Brussels, Belgium; Dr A. Eshkol, International Association for Biologicals (IABS), Geneva, Switzerland; Dr R. Balocco-Mattavelli, Dr S. Lasseur, Dr J. Dong, Quality Assurance and Safety of Medicines unit, Medicines Policy and Standards Department, World Health Organization, Geneva, Switzerland; Dr D. Wood, Dr I. Knezevic and Dr J. Joung, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland. The first draft of the guidelines was developed by the members of the WHO drafting group on similar biotherapeutic products following the meeting held at the Federal Institute for Drugs and Medical devices (BfArM), Bonn, Germany, on 5 -7 March 2008, attended by:

Dr Elwyn Griffiths and Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Direcctorate, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr Hans-Karl Heim and Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr Yeowon Sohn, Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr Ivana Knezevic and Dr Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.

The second draft of these guidelines (BS/08.2101) was prepared by Dr Elwyn Griffiths and Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr Ivana Knezevic and Dr Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland, after a WHO Informal Consultation on Regulatory Evaluation of Therapeutic Biological Medicines in Seoul, Republic of Korea, 27-29 May, 2008, and acknowledgements are due to the following participants:

Dr R. Thorpe and Dr M. Wadhwa, National Institute for Biological Standardization and Control, Potters Bar, London, UK; Dr M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization, Tehran, Iran; Dr P. Thanaphollert, Food and Drug Administration, Nonthaburi, Thailand; Dr E. Griffiths and Dr K. Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr T. Yamaguchi, National Institute for Health and Science, Tokyo, Japan; Dr Y. Sohn and Dr S. Hong, Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr J. Southern, Ministry of Health, CapeTown, South Africa; Dr E. Shacter, Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, USA; Dr M. Weise and Dr H. Heim, Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany; Dr S. P. Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare, Guwahati, India; Dr W. Junzhi, National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing, China; Dr P. Richardson, European Medicines Agency, London, UK; Dr S. Gairola, Serum Institute of India Ltd, Pune, India, Representative of DCVMN; Dr H. Ji,

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LG life Science, Seoul, Republic of Korea, representative of DCVMN; Dr J. Mascaro, Hoffman La Roche, Basel, Switzerland, Representative of IFPMA; Dr A. Fox, Amgen, Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr R. Krause, IFPMA, Geneva, Switzerland; Dr M. Schiestl, Sandoz, Kundl/Tirol, Austria, Representative of EGA; Dr S. Eisen, TEVA, London, UK, representative of EGA; Ms S. Kox, EGA, Brussels, Belgium; Dr M. L. Pombo, Pan American Health Organization, Washington DC, USA; Dr I. Knezevic and Dr Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.

Taking into account comments and advise provided by the ECBS on the BS/08.2101, the third draft was prepared by the drafting group members following the meeting in Tokyo, Japan, 16 and 18 February, 2009, attended by:

Dr Seung Hwa Hong and Dr Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr Peter Richardson, European Medicines Agency (EMEA), Quality of Medicines Sector, London, UK; Dr Emily Shacter and Dr Keith Webber, Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, USA; Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr Teruhide Yamaguchi, National Institute of Health Sciences, Japan; Dr Ivana Knezevic and Dr Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.

The forth draft of these revised guidelines was prepared by Dr Elwyn Griffiths, Dr Catherine Njue, and Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr Hans-Karl Heim and Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr Teruhide Yamaguchi, National Institute of Health Sciences, Japan; Dr Ivana Knezevic and Dr Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland, after a WHO/HC Consultation on Regulatory Considerations in Evaluating Similar Biotherapeutic Products in Ottawa, Canada, 15-17 July, 2009, and acknowledgements are due to the following participants: Mrs A. Abas, Ministry of Health Malaysia, Jalan University, Selangor, Malaysia; Dr K. Baek, Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr S. Kozlowski, FDA/CDER/OPS, Bethesda, MD, USA; Dr H. M. J. Leng, School of Pharmacy University of the Western Cape, South Africa; Dr J. Luo, States Food and Drug Administration (SFDA), Beijing, People's Republic of China; Mrs Y. H. Nunez, Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), Habana, Cuba; Dr S. Shani, Ministry of Health and Social Welfare Government of India FDA, New Delhi, India, Dr K. Shokraie, Food and Drug Minitry of Health, Tehran, Iran; Dr K. Tungsanga, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand; Dr J. Wang, National Institute for the Control of Pharmaceutical & Biological Products, Beijing, People's Republic of China; Ms M. Chultem, Dr A. Klein, Dr A. Ridgway, and Dr J. Wang, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr H. Malhotra, SMS Medical College Hospital, Jaipur, India, Representative of DCVMN; Dr P. D. Picon, Federal University of Rio Grande do Sul, Rio Grande do Sul, Brazil, Representative of DCVMN; Dr J. Mascaro, Elan Pharma International, Ireland, Representative of IFPMA; Dr A. Fox, Amgen, Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr S. Day, Roche Products Ltd, Hertfordshire, UK, Representative of IFPMA; Dr M. Fletcher, Pfizer Global R&D, New London, USA, Representative of IFPMA; Dr S. Eisen, TEVA, London, UK, representative of EGA; Dr I. Ahmed, Hospira, IL, USA, Representative of EGA; Dr S. Balser, Sandoz Biopharmaceuticals, Oberhaching, Germany, Representative of EGA; Dr. R. Krause, IFPMA, Geneva, Switzerland, Representative of IABS.

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Document WHO/BS/09.2110 was prepared by Dr Ivana Knezevic and Dr Hye-Na Kang, WHO for consideration by the sixtieth meeting of the Expert Committee on Biological Standardization, held in Geneva in 2009. Further changes were made to WHO/BS/09.2110 by the Expert Committee on Biological Standardization, resulting in the present document. Special thanks for Dr Catherine Njue, Health Canada, Ottawa, Canada and Dr Marie Bielsky, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, London, UK for their comments and advice during the ECBS meeting.

15 Referências 1. Guidelines for assuring the quality of pharmaceutical and biological products prepared by

recombinant DNA technology. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-first report. Geneva, World Health Organization, 1991, Annex 3 (WHO Technical Report Series, No. 814).

2. Requirements for the use of animal cells as in vitro substrates for the production of biologicals. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-seventh report. Geneva, World Health Organization, 1998, Annex 1 (WHO Technical Report Series, No. 878).

3. WHO reference materials for cytokines/growth factors and endocrinological substances (http://www.who.int/bloodproducts/Catalogue/en/index.html).

4. Joung J, Robertson JS, Griffiths E, Knezevic I. WHO informal consultation on regulatory

evaluation of therapeutic biological medicinal products held at WHO Headquarters, Geneva, 19-20 April 2007. Biologicals, 2008, 36(4):269-76.

5. Good manufacturing practices for biological products. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992, Annex 1 (WHO Technical Report Series, No. 822).

6. ICH safety guidelines. Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals (S6), 1997.

7. ICH quality guidelines. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process (Q5E), 2004.

8. ICH efficacy guidelines. Choice of control group and related issues in clinical trials (E10), 2000.

9. ICH efficacy guidelines. Statistical principles for clinical trials (E9), 1998.

10. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins. London, European Medicine Evaluation Agency, 2007 (CHMP/BMWP/14327).

11. ICH efficacy guidelines. Pharmacovigilance planning (E2E), 2004.

12. Meeting report on WHO Informal Consultation on International Nonproprietary Names (INN)

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Policy for Biosimilar Products, 4-5 September, Geneva, 2006 (INN working report 07.211) (http://www.who.int/medicines/services/inn/BiosimilarsINN_ReportSept2006.pdf).

13. The European parliament and the council, Directive 2001/83/EC, Article 10(4), 6 November 2001.

14. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products. London, European Medicine Evaluation Agency, 2005 (CHMP/437/04).

15. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues. London, European Medicine Evaluation Agency, 2006 (CHMP/BMWP/49348).

16. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance : non-clinical and clinical issues. London, European Medicine Evaluation Agency, 2006 (CHMP/BMWP/42832).

17. Woodcock J, Griffin J, Behrman R, Cherney B, Cresoenzi T, Fraser B, et al. FDA's assessment of follow-on protein products: a historical perspective. Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6:437-42.