bioq. romina guevara residente de inmunología unidad de inmunología htal.g.a.carlos g.durand

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Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand Enfermedad Celíaca: ilidad de la tipificación de HLA-DQ

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Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ. Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand. Enfermedad Celíaca Definición. Enfermedad Autoinmune. - PowerPoint PPT Presentation

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  • Bioq. Romina GuevaraResidente de Inmunologa Unidad de InmunologaHtal.G.A.Carlos G.DurandEnfermedad Celaca:Utilidad de la tipificacin del HLA-DQ

  • Enfermedad Celaca DefinicinEs una enteropata inflamatoria crnica que afecta a nios y adultos genticamente predispuestos, desencadenada por la ingesta de alimentos que contienen gluten, presente en el trigo, cebada, centeno y avena.Enfermedad Autoinmune

  • EpidemiologaDistribucin bimodal: en los primeros aos de vida y en la 4ta o 5ta dcada

    Relacin mujer: hombre 2:1

    Subdiagnstico 7 enfermos celacos no diagnosticados por cada 1 enfermo celaco

  • Prevalencia*Mearin LM. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2005;19(3).

  • EtiologaGatilloHuspedCofactores* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:148093.

  • Factores AmbientalesGlutenRepresenta el 80% de las proteinas del trigo

    Es una mezcla heterognea de prolaminas y gluteninas

    Alto contenido de

    Contiene fragmentos Glutamina(30%)Prolina(15%)Germinacin de semillasResistencia a la degradacin enzimticaTxicosInmunognicos

  • Patognesis*Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:148093

  • Patognesis*Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:148093.

  • Espectro de la ECForma Clsica (tpica):Atrofia Vellositaria + Sntomas GI tpicos Forma Atpica (subclnica):Anormalidades en mucosa intestinal + Sntomas y signos extraintestinales + Manifestaciones GI leves o ausentes Forma Silente (asintomtica):Anormalidades en mucosa intestinal leves + Serologa positiva

  • EC ClsicaSignos y SntomasDistensin abdominalDolor abdominalAnorexiaDiarreaFlatulenciaEsteatorreaVmitosPrdida de pesoRetraso en el crecimientoAstenia*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

  • Anemia (deficiencia de hierro, flico)AlopeciaAftasReflujo esofgicoEsteatosis hepticaConstipacinDolor abdominal recurrenteHipertransaminasemia ObesidadArtritisBaja estatura

    Fatiga crnicaCambios en el comportamientoAtaxia cerebelarEpilepsiaNeuropata perifricaInfertilidad, abortos recurrentesOsteoporosis/ OsteopeniaHipoplasia del esmalte dentalDermatitis herpetiforme

    EC AtpicaSignos y Sntomas*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

  • Anemia (deficiencia de hierro, flico)AlopeciaAftasReflujo esofgicoEsteatosis hepticaConstipacinDolor abdominal recurrenteHipertransaminasemia ObesidadArtritisBaja estatura

    Fatiga crnicaCambios en el comportamientoAtaxia cerebelarEpilepsiaNeuropata perifricaInfertilidad, abortos recurrentesOsteoporosis/ OsteopeniaHipoplasia del esmalte dentalDermatitis herpetiforme

    EC AtpicaSignos y Sntomas*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

  • DiagnsticoAnamnesis y examen clnico

    Estudio serolgico de autoAcs:Ac anti-gliadina (AGA)Ac anti-pptido deamidado de gliadina (a-DGP)Ac anti-transglutaminasa tisular (a-TTG)Ac anti-endomisio (EmA)

    Histologa:Biopsia de duodeno >> gold standard para el dx de ECEndoscopa digestiva alta con toma de muestras bipsicas en la 2 porcin del duodeno distalSignos endoscpicos: NO son patognomnicosClasificacin histolgica de Marsh: 4 estados

    Respuesta positiva a la DLG

  • Otras causas de atrofia vellositariaEnteropata autoinmuneEsprue tropicalGiardiasisEnteropata VIHSobrecrecimiento bacterianoEnfermedad de CrohnInmunodeficiencia Comn VariableIntolerancia a la leche de vaca

  • *Leon F. Flow cytometry of intestinal intraepithelial lymphocytes in celiac disease. Journal of Immunological Methods, 2011;363:177186.Atrofia Vellositaria

  • * Volta U, Villanacci V. Celiac Disease: diagnostic criteria in progress. Cellular and Molecular Immunology, 2011; 8,96-102.Marcadores serolgicos

  • Asociaciones

    Diabetes Tipo ITiroiditis AutoinmuneEnfermedad de AddisonHepatitis AutoinmuneEnfermedad de BehetDermatomiositisMiastenia GravisCirrosis Biliar PrimariaColangitis Esclerosante PrimariaPsoriasisSndrome de SjgrenVitiligoMiocarditis AutoinmuneDeficiencia de IgA*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

  • Asociaciones

    Diabetes Tipo ITiroiditis AutoinmuneEnfermedad de AddisonHepatitis AutoinmuneEnfermedad de BehetDermatomiositisMiastenia GravisCirrosis Biliar PrimariaColangitis Esclerosante PrimariaPsoriasisSndrome de SjgrenVitiligoMiocarditis AutoinmuneDeficiencia de IgA*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology 2010;7.

  • Riesgo neoplsicoLinfoma de intestino delgadoAdenocarcinoma de intestino delgadoCarcinoma de esfagoYeyunitis ulcerosaLinfoma T asociado a enteropata

  • Frutas TratamientoDieta Libre de Gluten

  • EtiologaGatilloHuspedCofactores* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:148093.

  • Complejo Mayor de Histocompatibilidad(CMH o HLA) Caractersticas:

    Poligenismo (n de genes) Polimorfismo (diferente secuencia interindividual) Codominancia (expresin simultnea de gen materno y paterno) Transasociacin (combinacin de cadenas codificadas por genes de uno y otro progenitor)

  • HLA Clase IISe expresa en:Linfocitos BCPALinfocitos T activadosVa exgena o endoctica

  • * http://hla.alleles.org/alleles/class2.htmlAlelos del HLA-DQHLA- DQB1HLA- DQA1

    HLA AlleleHLA AlleleHLA AlleleDQB1*05:01DQB1*03:13DQB1*06:13DQB1*05:02DQB1*03:14DQB1*06:14DQB1*05:03DQB1*03:15DQB1*06:15DQB1*05:04DQB1*03:16DQB1*06:16DQB1*05:05DQB1*03:17DQB1*06:17DQB1*02:01DQB1*03:18DQB1*06:18DQB1*02:02DQB1*03:19DQB1*06:19DQB1*02:03DQB1*03:20DQB1*06:20DQB1*02:04DQB1*04:01DQB1*06:21DQB1*02:05DQB1*04:02DQB1*06:22DQB1*03:01DQB1*06:01DQB1*06:23DQB1*03:02DQB1*06:02DQB1*06:24DQB1*03:03DQB1*06:03DQB1*06:25DQB1*03:04DQB1*06:04DQB1*06:26NDQB1*03:05DQB1*06:05DQB1*06:27DQB1*03:06DQB1*06:06DQB1*06:28DQB1*03:07DQB1*06:07DQB1*06:29DQB1*03:08DQB1*06:08DQB1*06:30DQB1*03:09DQB1*06:09DQB1*06:31DQB1*03:10DQB1*06:10DQB1*06:32DQB1*03:11DQB1*06:11DQB1*06:33DQB1*03:12DQB1*06:12

    HLA AlleleHLA AlleleDQA1*01:01:01DQA1*04:01:02DQA1*01:01:02DQA1*04:02DQA1*01:02:01:01DQA1*04:03NDQA1*01:02:01:03DQA1*04:04DQA1*01:02:01:04DQA1*05:01:01:01DQA1*01:02:02DQA1*05:01:01:02DQA1*01:02:03DQA1*05:01:02DQA1*01:02:04DQA1*05:02DQA1*01:03:01:01DQA1*05:03DQA1*01:03:01:02DQA1*05:04DQA1*01:04:01:01DQA1*05:05:01:01DQA1*01:04:01:02DQA1*05:05:01:02DQA1*01:04:02DQA1*05:05:01:03DQA1*01:05DQA1*05:06DQA1*01:06DQA1*05:07DQA1*01:07DQA1*05:08DQA1*02:01DQA1*05:09DQA1*03:01:01DQA1*05:10DQA1*03:02DQA1*05:11DQA1*03:03DQA1*06:01:01DQA1*04:01:01DQA1*06:01:02DQA1*06:02

  • Predisposicin genticaHLAHLA-DQHLA-DQ2HLA-DQ8HLA-DQ2.5HLA-DQ2.21*05011*02011*02011*02021*03021*0301

    Asociado(5% ptes)

    Asociado(95% ptes)No asociado

  • 3040% de individuos sanos portan los alelos DQ2.5 y DQ8 Slo 3% va a desarrollar ECPredisposicin gentica HLAHLA DQ2.5 y DQ8 necesarios pero no suficientes para desarrollar la EC

  • Predisposicin genticaHLAHLA DQ 2.5DQ 2.5Otro DQ020105010301050102020201DQ 7DQ 2.20201050102020201DQ 2.5DQ 2.212DQ 2.5DQ 2.5DQ 2.5

  • Transglutaminasa* Farrell RJ, Kelly CP. Celiac Sprue. N Engl J Med, 2002;346(3):180-188.

  • Amplio repertorio de pptidos de gluten.Alta afinidad.Escasos pptidos de gluten.Carecen de prolina en la posicin 3.Pptido de gluten deamidado dos veces y pobre en prolina.Predisposicin genticaHLAHLA-DQ2.5HLA-DQ2.2HLA-DQ8

  • Predisposicin gentica HLAEl tipo y la cantidad de HLA DQ determina la eficiencia de la presentacin de pptidos de gluten a los LT CD4+ y la posibilidad de desencadenar una respuesta inmune.Susceptibilidad a la enfermedad

  • Predisposicin gentica HLAGenotipo DQSusceptibilidadDQ 2.5 cis homocigotaDQ 2.5 / DQ 2.2AltaAltaDQ 2.5 heterocigota cisDQ 2.5 heterocigota transModeradaModeradaDQ 2.2 / OtroNulaDQ 8Moderada*Adaptado de Dubois PC. Translational Mini-Review Series on the Immunogenetics of Gut Disease: Immunogenetics of coeliac disease.

  • * Tjong JML.Celiac Disease: How complicated can it get? Immunogenetics, 2010;62:641-651.Umbral de EC

  • Utilidad de la tipificacin del HLA-DQEn familiares de primer grado

    En pacientes que comenzaron DLG sin indicacin

    En pacientes con diagnstico no concluyenteVPN ~ 100 %Exclusin de Enfermedad CelacaNo incluido dentro de los criterios diagnsticos!!!!

  • Tipificacin del HLA DQPCR - SSO

  • Caso Clnico

  • 408171543Caso ClnicoSntomas GI Distensin abdominal Heces desligada en forma peridica lceras orales Hgado graso Intolerancia a salsas y heladosSntomas extraintestinales Cada de pelo Prdida de peso durante la niezSntomas extraintestinales Antecedente de aborto Anemia no tipificada Cada de pelo Debilidad en uasSntomas GI lceras orales Dolor peridico abdominal no vinculado a alimentosSntomas extraintestinales Cada de peloSin sntomasSntomas GI Diarrea Prdida de peso, pero sin prdida de talla Desnutricin moderada Mejora de los sntomas con DLGSntomas extraintestinales Cada de pelo Problemas con esmalte dental

  • 408171543Caso ClnicoAC: NegativosIgA: 258 (N)AC: NegativosIgA: 291 (N)AC: NegativosIgA: 291 (N)AC: NegativosIgA: 209 (N)AC: PositivosIgA: 250 (N)Biopsia Marsh 4AHLA-DQ 2.5HLA-DQ 5HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5HLA-DQ 2.5HLA-DQ 5HLA-DQ 2.2HLA-DQ 2.5Evaluacin serolgica c/ 2 aosBiopsia+DLG-DLGSntomas GI tpicosSntomas atpicosSntomas GI tpicosSin sntomasSntomas atpicos e inesp.Evaluacin serolgica c/ 5 aosEvaluacin serolgica c/ 2 aosEvaluacin serolgica c/ 5 aos

  • 40X43Caso HipotticoExclusin de EC 8HLA-DQ 5HLA-DQ 5HLA-DQ 2.5HLA-DQ 5HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5HLA-DQ 2.2HLA-DQ 2.5

  • Enfermedad CelacaConclusiones Es una enfermedad altamente prevalente, con una presentacin clnica muy heterognea, que contina subdiagnosticada.

    Los genes HLA de susceptibilidad (HLA DQ2.5 y HLA DQ8) son necesarios pero no suficientes para que se desarrolle la enfermedad.

    La tipificacin de los alelos HLA DQ permite excluir la enfermedad, pero no estn incluidos dentro de los criterios diagnsticos.

  • BibliografaCaja S, Mki M, Kaukinen K, Lindfors K. Antibodies in celiac disease: implications beyond diagnostics. Cellular & Molecular Immunology, 2011; 8:103109.Mulder CJJ, Bartelsman JFWM. Case-finding in coeliac disease should be intensified. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):479486.Volta U, Villanacci V. Celiac disease: diagnostic criteria in progress. Cellular & Molecular Immunology, 2011;8: 96102.Tjon JML, van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics, 2010;62:641651.Selimoglu MA, Karabiber H. Celiac Disease Prevention and Treatment. J Clin Gastroenterol, 2010; 44(1):48.Lo W, Sano K, Lebwohl B, Diamond B, Green PHR. Changing Presentation of Adult Celiac Disease. Digestive Diseases and Sciences, 2003;48(2)395398.Farrell RJ, Ciarn PK. Celiac Sprue. N Engl J Med, 2002;346(3):180188.Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009;373:148093.Mearin ML, Ivarsson A, Dickey W. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):441452.Silano M, Volta U, Mecchia AM, Dess M, Di Benedetto R, De Vincenzi M. Delayed diagnosis of coeliac disease increases cancer risk. BMC Gastroenterology, 2007;7:8. Green PHR, Rostami K, Marsh MN. Diagnosis of coeliac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):389400. Margaritte-Jeannin P. HLA-DQ relative risks for coeliac disease in European populations: a study of the European Genetics Cluster on Coeliac Disease. Tissue Antigens, 2004; 63:562567.Kaukinen K, Partanen J, Mki M, Collin P. HLA-DQ Typing in the Diagnosis of Celiac Disease. The American Journal of Gastroenterology, 2002;97(3):695 699.Vargas Prez ML, Melero Ruiz J, Fernndez JJ, de Mera C, Gonzlez Roiz, I, Fernndez C, Romero Albillos A. Marcadores serolgicos y genticos en el diagnstico y seguimiento de la enfermedad celaca. An Pediatr (Barc) 2005;62(5):412-9.Godfrey JD. Morbidity and Mortality Among Older Individuals With Undiagnosed Celiac Disease. Gastroenterology, 2010;139:763769.Koning F, Schuppan D, Cerf-Bensussan N. Pathomechanisms in celiac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005(3):373387.Ciccocioppo R, Di Sabatino A, Corazza GR. The immune recognition of gluten in coeliac disease. Clinical and Experimentall Immunology,2005;140:408416.Tack GJ, Verbeek WHM, Schreurs MWJ, Mulder CJJ. The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2010;7:204213.Dubois PC, van Heel DA. Translational Mini-Review Series on the Immunogenetics of Gut Disease: Immunogenetics of coeliac disease. Clinical and Experimental Immunology, 2008;153:162173.

  • BibliografaPetronzelli , Bonamico M, Ferrante P, Grillo R, Mora B, Mariani P, Apollonio I, Gemme G, Mazzilli MC. Genetic contribution of the HLA region to the familial clustering of coeliac disease. Ann Hum Genet,1997;61:307317. Liu E, Rewers M, Eisenbarth GS. Genetic Testing: Who Should Do the Testing and What Is the Role of Genetic Testing in the Setting of Celiac Disease? Gastroenterology, 2005;128:S33S37.Heap GA, van Heel DA. Genetics and pathogenesis of coeliac disease. Seminars in Immunology, 2009;21:346354.van Heel DA, Greco L, Wijmenga C. Genetics in coeliac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):323339.Murray JA, Breanndan Moore S, Van Dyke CT, Lahr BD, Dierkhising RA, Zinsmeister AR, Melton LJ, Kroning CM, ElYousseff M, Czaja AJ. HLA DQ Gene Dosage and Risk and Severity of Celiac Disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007;5(12):14061412.Louka AS, Nilsson S, Olsson M, Talseth B, Lie BA, Ek J, Gudjonsdottir AH, Ascher H, Sollid LM. HLA in coeliac disease families: A novel test of risk modification by the other haplotype when at least one DQA1*05-DQB1*02 haplotype is carried. Tissue Antigens, 2002;60:147154.Louka AS, Sollid LM. HLA in coeliac disease: Unravelling the complex genetics of a complex disorder. Tissue Antigens, 2003;61:105117.Bourgey M, Calcagno G, Tinto N, Gennarelli D, Margaritte-Jeannin P, Greco L, Limongelli MG, Esposito O, Marano C, Troncone R, Spampanato A, Clerget-Darpoux F, Sacchetti L. HLA related genetic risk for coeliac disease. Gut 2007;56:10541059.Megiorni F, Mora B, Bonamico M, Barbato M, Nenna R, Maiella G, Lulli P, Mazzilli MC. HLA-DQ and risk gradient for celiac disease. Human Immunology, 2009;70:5559.Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, Lahr BD, Zinsmeister AR, El-Youssef M, Breanndan Moore S, Bowman M, Burgart LJ, Melton LJ, Murray JA. Predictors of Family Risk for Celiac Disease: A Population-Based Study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008;6(9):983987.Book L, Zone JJ, Neuhausen SL. Prevalence of Celiac Disease Among Relatives of Sib Pairs With Celiac Disease in U.S. Families. The American Journal of Gastroenterology, 2003;98(2):377381.Bonamico M. Serologic and Genetic Markers of Celiac Disease: A Sequential Study in the Screening of First Degree Relatives. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2006;42:150154.Kim CY, Quarsten H, Bergseng E, Khosla C, Sollid LM. Structural basis for HLA-DQ2-mediated presentation of gluten epitopes in celiac disease. PNAS, 2004;101(12):41754179.Vader W, Stepniak D, Kooy Y, Mearin L, Thompson A, van Rood JJ, Spaenij L, Koning F. The HLA-DQ2 gene dose effect in celiac disease is directly related to the magnitude and breadth of gluten-specific T cell responses. PNAS, 2003;100(21):1239012395.

  • Unidad de Inmunologa e HistocompatibilidadHtal. G. A. Carlos G. Durand

  • Muchas gracias!!

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