biomaterialien in der sportmedizin – anwendungen bei knorpel-, knochen-, und bandverletzungen

Zusammenfassung

In den letzten Jahren gab es insbesonderebei den Biomaterialien im Bereich derSportmedizin Fortschritte zu verzeichnen,die einen entscheidenden Einfluss auf The-rapien von Knorpel-, Knochen- und Band-verletzungen genommen haben. Insbe-sondere die Weiterentwicklung in der Zel-lular- und Molekularbiologie schuf dieGrundlage f€ur die raschen Verbesserun-gen der Biomaterialien der n€achsten Ge-neration. So wird insbesondere der Nach-ahmung der extrazellul€aren Matrix des zureparierenden Gewebes eine große Rollebeigemessen, da diese einen erheblichenEinfluss auf die dynamischen zellul€arenVorg€ange in der Geweberegeneration hat.Dieser Artikel versucht einen €Uberblick€uber die vorhandenen Therapieoptionenin der Sportmedizin zu geben, diemoderneBiomaterialien verwenden.

Schl€usselw€orterBiomaterialien – Knorpel – Knochen –Bandapparat

B.L. Proffen, J.T. Sieker

Biomaterials in sportsmedicine – applications incartilage, bone, and ligamentinjuries

Abstract

Biomaterials in sports medicine haveshown advancements during recent yearswhich contributed enormously to theimprovement of established and the devel-opment of new advanced therapies forcartilage, bone, and ligament injuries.Achievements in the fields of cellularand molecular biology paved the wayfor the development of medical productsof the new generation. Special emphasis isput on imitating composition and physicalproperties of the extracellular matrix of thetarget tissue which has an enormous influ-ence on the cellular processes during tis-sue healing. This review article attempts toprovide an overview of current therapeuticoptions emerging in sports medicine thatemploy new biomaterials.

KeywordsBiomaterials – Cartilage – Bone – Ligament

Sports Orthop. Traumatol. 30, 220–228 (2014)Elsevier – Urban&Fischer

www.elsevier.com/locate/orthtrhttp://dx.doi.org/10.1016/j.orthtr.2014.07.017

OrthopaedicsandTraumatology

220 B.L. Proffen, J.T. Sieker � Biomat

SCHWERPUNKT / REVIEW

SCHWERPUNKT / REVIEW

Biomaterialien in derSportmedizin – Anwendungen beiKnorpel-, Knochen-, undBandverletzungen

Benedikt L. Proffen, Jakob T. SiekerDepartment of Orthopaedic Surgery, Boston Children’s Hospital, Harvard MedicalSchool, Boston, MA, United States

Eingegangen/submitted: 22.04.2014; uberarbeitet/revised: 24.07.2014; akzeptiert/accepted: 24.07.2014

EINLEITUNG große Abstoßungsreaktion hervorzu-

Die Entwicklung von Biomateria-lien in der Sportmedizin, sei eszum Ersatz von Gelenken bis hin zurGewebereparatur, hat eine lange Tra-dition. Jedoch insbesondere durchdie immer mehr alternde Patienten-klientel wuchs der Markt fur Gewebe-ersatz und -reparatur fur Knorpel,Knochen oder Bandapparat in denletzten Jahren stetig an. Marktfuh-rend sind immer noch konventionelleImplantate aus Metall, Keramik oderPolymeren, jedoch wird den neuent-wickelten ,,Tissue Engineering‘‘ Pro-dukten großes Entwicklungspoten-tial prophezeit [63].Biomaterialien tragen ohne Fragedazu bei, die Lebensqualitat der be-handelten Patienten erheblich zuverbessern. In der Sportmedizin zah-len hierzu insbesondere der kunst-liche Gelenkersatz [63]. Die ersteGeneration von Biomaterialienwurdein den 60er und 70er Jahren entwi-ckelt. Diese wurden meist aus her-kommlichen Industriematerialienhergestellt, ohne wirklich Wert aufBiokompatibilitat zu legen. Es wurdeversucht, so gut es geht die physi-kalischen und chemischen Eigen-schaften des zu ersetzenden Gewebesnachzuahmen, ohne dabei eine zu

erialien in der Sportmedizin

rufen. Im Gelenkersatz ging die Ent-wicklung hierbei von Karbongelen-ken uber rostfreien Stahl, verschie-denste Legierungen, allein oder imVerbund mit Polymeren wie Nylonoder Polyester, bis zum resistenterenTeflonuberzug [30].Von diesen meist ,,inerten‘‘ Materia-lien, die sich durch ihre geringeFremdkorperreaktion auszeichneten,ging der Trend in den neunziger Jah-ren hin zu den bioaktiven Biomate-rialien. Im Speziellen versprach mansich dadurch eine bessere Integra-tion der Implantate in das umliegen-de Gewebe [31]. Implantate aus Ma-terialien wie Titan oder Keramik, wel-che eine porose Oberflache odereinen solchen Uberzug aufwiesen,forderten das Einwachsen von umlie-gendem Gewebe und schufen so einestabile dreidimensionale Matrix, diewiederum zu einem verlangerten Im-plantatuberleben beitrug [11]. Sol-che permanenten Implantate stelleninsbesondere in der Sportmedizinimmer noch einen Großteil der The-rapieoptionen fur Oberflachen- undkompletten Gelenkersatz oder Kno-chenbruchstabilisierung dar, obwohlInfektionen, Implantatlockerung,Entzundungsreaktionen durch Mate-rialabrieb oder Implantatversagen

http://dx.doi.org/10.1016/j.orthtr.2014.07.017


SCHWERPUNKT / REVIEWSports Orthop. Traumatol. 30, 220–228 (2014)

immer noch eine große Herausforde-rung sind [54].Im selben Zeitraum wurde die Pro-duktpalette der inerten biostabilenPolymere wie zum Beispiel Polyethy-len, das durch seine Stabilitat undgeringen Reibungskoeffizienten alsInlay bei Gelenkersatz oder Oberfla-chenersatz im Acetabulum sehr weit-raumige Verwendung findet [22],durch bioresorbierbare Polymerewie Polyglycolsaure (Polyglycolicacid, PGA) und seine Copolymereerweitert, die durch kontrollierteZersetzung mit der Zeit durch kor-pereigenes Gewebe ersetzt werdenkonnen [28].Alternativ zu den synthetischen Po-lymeren wurde immer haufiger aufPolymere zuruckgegriffen, die ausextrazellularer Matrix isoliert wur-den. Diese haben den Vorteil, dassdie ansassigen Zellen eine gewohnteUmgebung vorfinden, um sich anzu-siedeln und neues Gewebe zu produ-zieren. Zu dem am haufigsten ver-wendeten naturlichen Polymerengehort Kollagen, das in praktischallen fur die Sportmedizin relevan-ten Geweben vorkommt. Die ver-schiedenen Typen von Kollagen,von denen hauptsachlich KollagenTyp 1-3 bisher Verwendung fand,konnen fur die jeweilige Anwendungin passender Form produziert wer-den, sei es als Schwamm [53],Membran [76] oder Hydrogel [83].Kollagen wird nach der Implantationrelativ zugig enzymatisch vonMatrix-Metalloproteinasen zersetzt,kann jedoch durch sogenanntesCross-linking stabiler gegenuberAbbau gemacht werden [29,57].Ein weiterer essentieller Bestandteilder extrazellularen Matrix, insbeson-dere im Knorpelgewebe, sind Glykos-aminoglykane (GAG). Diese sind be-sonders wichtig fur die viskoelasti-schen Eigenschaften des Knorpelsund regulieren Zelladhasion, -proli-feration und -differenzierung[52,59]. Das am haufigsten in der

Klinik verwendete Glykosaminogly-kan ist Hyaluronsaure, welche schonbei der Therapie von Knorpel, Kno-chen und Bandern eingesetzt wurde[34,41]. Da es in seiner puren Formnur eine sehr begrenzte Stabilitatgegen enzymatischen Abbau auf-weist, wird es vor seiner Anwendung,meist in Form eines Gels, aber auchSchwamms, haufig chemisch verlinktoder mit anderen Molekulen ge-mischt [39,75]. Ein weiteres im Kor-per vorkommendes Biopolymer, dasseinen Weg in die klinische Anwen-dung gefunden hat, ist Fibrinogen.Dieses fur die Blutgerinnung essen-tielle Protein wird durch das EnzymThrombin aktiviert und bildet eingelartiges Fibrinnetzwerk. Zwar wur-de es primar in der Klinik zur Be-handlung von Wunden verwendet,jedoch kam es auch schon in derKnorpeltherapie als Zelltragersub-stanz zum Einsatz [40].Entwicklungen im neuen Jahrtau-send im Bereich der Biomaterialienwurden vor allem durch ein besseresVerstandnis der zell- und molekular-biologischen Zusammenhange er-reicht. Fortschritte in der Proteomik,Biokompatibilitat und Tissue Engi-neering eroffneten Moglichkeiten,biologische Gewebe kunstlich herzu-stellen, die sich durch ihre Kompa-tibilitat mit dem umliegendenGewebe auszeichnen und die korper-eigenen Reparaturmechanismen for-dern. Wurden die oben genanntenMetalle, Keramiken und Polymerefruher einfach als solide Implantateentwickelt, so wird heutzutage ver-sucht, durch die Modifikation derMaterialeigenschaften der intelli-genten Biomaterialien, wie Porosi-tat, Porengroße und Oberflachenbe-schaffenheit, gewebespezifische Ei-genschaften des Zielgewebes zuimitieren [35,68]. Porose Oberfla-chen ermoglichen eine gute mecha-nische Bindung mit dem umliegen-den Gewebe und miteinander ver-bundene Poren innerhalb eines

B.L. Proffen, J.T. Sieker � Biom

Implantats ermoglichen das Ein-wachsen von Zellen und Blutgefaßen[9]. Auch scheinen eine Porengroßevon mindestens 100 mm und vor-handene Porenverbindungen denAustausch von Nahrstoffen undSauerstoff zu fordern [36]. Porositatverleiht dem Implantat eine großereOberflache, was in der Folge Zellan-bindung, -proliferation und -diffe-renzierung fordert [69]. Auf derarti-ge Weise optimiert, um das Einwach-sen von Zellen und Gefaßen ausdem umliegenden Gewebe zu for-dern, ermoglichen diese intelligen-ten Biomaterialien das Einwachsenvon korpereigenen Zellen und dienachfolgende Produktion von extra-zellularer Matrix, die dem umliegen-den Gewebe in Form und Funktionsehr ahnlich ist und eine ubergangs-lose Integration ermoglicht [32,10].Die Idee dahinter ist, so viel wiemoglich korpereigene Gewebesub-stanz zu erhalten und durch den Ein-bau eines absorbierbaren Implanta-tes, welches von korpereigenen Zel-len bewachsen und neu produzierterMatrix nach und nach ersetzt wird,einen dem ursprunglichen Gewebegleichwertigen Ersatz zu schaffen,was im Idealfall den vorher unaus-weichlichen kunstlichen Gewebeer-satz unnotig macht oder zumindesthinauszogern kann [50].Im Folgenden wird naher auf diemodernen Biomaterialien eingegan-gen, die zurzeit in der Sportmedizinzum Einsatz kommen.

BIOMATERIALIEN ZURKNORPELTHERAPIE

Klassische Biomaterialien in der The-rapie von Knorpelverletzungen ka-men vor allem in Form von Metallenhauptsachlich beim partiellen oderkompletten Oberflachenersatz derknorpeligen Gelenkflachen bzw. kom-pletten Gelenkersatz vor. RostfreierStahl, Kobalt-Chrom-Legierungen

aterialien in der Sportmedizin 221



und Titan zeichneten sich insbeson-dere durch ihre hohe Stabilitat ge-genuber den hohen Belastungen imGelenk aus, jedoch konnten Korro-sion und Abriebpartikel zu uner-wunschten allergischen oder sogartoxischen Reaktionen fuhren[51,62]. Auch hatte der relativ gro-ße Unterschied in der Elastizitatzwischen Knochen und diesen Me-tallen das sogenannte Stress-shiel-ding zur Folge, bei dem der am Im-plantat anliegende Knochen resor-biert wird und sich das Implantatlockert [71].Neuere Materialien wie Titan habeneine dem Knochen ahnlichere Elasti-zitat und konnen dadurch die stress-induzierte Knochenresorption redu-zieren. Titanimplantate sind gleich-zeitig sehr stabil und erhalten aufihrer Oberflache durch Korrosioneine Titanoxidschicht, welche einenpassiven Korrosionsschutz bildetund zur Biokompatibilitat des Im-plantats beitragt [24]. Wahrend to-xische Verbindungen in Titanlegie-rungen der ersten Generation zu to-xischen Reaktionen fuhren konnten,weisen neuere Titanverbindungenweniger von diesen toxischen Ver-bindungen auf und wurden hinsicht-lich ihrer biomechanischen Eigen-schaften verbessert [19,5]. Zur Zeitwird daran geforscht, inerte Metall-implantate mit diversen Oberfla-chenbehandlungen bioaktiver zumachen, um so fur eine bessereIntegration in das umliegende Ge-webe zu sorgen. Auch konnten neuentwickelte Implantate auf Magne-siumbasis zu resorbierbaren Metall-implantaten fuhren [79]. AuchNichtmetalle wie Keramik werdenals Oberflachenersatz verwendet.Keramikverbindungen wie Tonerde(Al2O3) und Zirkonium, die sehr ho-hen Druckbelastungen standhaltenkonnen, eine hohe Festigkeit undLebensdauer mit geringem Abriebund Reibungskoeffizienten besitzen,eignen sich fur den kunstlichen


Femurkopf- oder Pfannenersatz[37,73]. Einen ahnlich geringen Rei-bungskoeffizienten und hohe Resis-tenz gegen Druckbelastung besitzensynthetische Polymere, wie zumBeispiel Polyethylen, high-densityPolyethylen und chemisch verlinktesPolyethylen. Diese werden mit Erfolgals Ersatz der acetabularen Gelenk-flachen oder als Inlays fur Kniege-lenkprothesen verwendet [22].Bei lokalisierten Knorpelschaden, dienur eines partiellen Ersatzes derKnorpelschicht bedurfen, geht derTrend jedoch immer mehr hin zu zell-basierten Therapien. Vor zwei Jahr-zehnten war Brittberg et al. einer derersten, der die Transplantation vonautologen Knorpelzellen klinischdurchfuhrte. Dabei wurden die im-plantierten Zellen von einem perios-talen Gewebelappen bedeckt [8].Nachteile dieser Technik wie zumBeispiel Transplantat Hypertrophieoder Implantatversagen fuhrten inder Folgezeit zu Verbesserungen[42]. Heutzutage werden fur dieseTechnik anstatt des periostalen Lap-pens vor allem naturlicherweise imKorper und dort im speziellen in derextrazellularen Matrix vorkommen-den Polymere verwendet. Vorteiledieser naturlich vorkommenden Po-lymere sind, dass diese potentiellvon Zellen erkannt und physiologi-sche Regulierung und Stimulierungvon Zellmechanismen hervorrufen,die fur den Heilungsprozess von Vor-teil sein konnen.In der Gruppe der naturlicherweisevorkommenden Polymere zahlt Kol-lagen zu den am haufigsten verwen-deten Biomaterialien, da es in denfur die Sportmedizin relevanten Ge-weben praktisch ubiquitar vor-kommt. Kollagen kommt naturli-cherweise im Knorpel hauptsachlichals Typ 2 Kollagen vor und wurde inder Knorpeltherapie meist in Formder matrixassoziierten Chondrozyten-implantation schon haufig und er-folgreich verwendet [67,76]. Hierbei


werden in einem zweizeitigen Ver-fahren erst autologe Knorpelzellenaus dem betroffenen Gelenk ent-nommen und in Zellkultur expan-diert. Die kultivierten Zellen werdendann entweder mit dem Kollagengelgemischt und in den Defekt einge-bracht oder als Zelllosung in denDefekt injiziert und danach von ei-ner Kollagenhaut bedeckt [67,76].Die Applikation von Kollagengelenhat hierbei den Vorteil, dass die im-plantierten Zellen homogen in derMatrix verteilt sind, was wiederumeine gleichmaßige Produktionneuen Knorpelgewebes fordert. ImVergleich dazu ist die Kollagenpro-duktion bei der Therapie mit Kolla-genhauten haufig auf die Peripheriedes Implantates beschrankt [18].Kollagengele passen sich auch per-fekt jeder Defektform an und konnenso unabhangig von der Defektgroßeund -tiefe angewendet werden. Kol-lagengele sind weiterhin bioresor-bierbar und losen auch keine signi-fikante Entzundungsreaktion aus[55]. In gleicher Weise als Knorpel-zelltrager in der Therapie von lokali-sierten Knorpeldefekten wurde auchdas Glykosaminoglykan Hyaluron-saure verwendet [78]. 24 Monatenach dem Eingriff zeigten Patienten,die mit einem hyaluronsaurehaltigenGel behandelt wurden, vergleich-bare Ergebnisse wie Patienten,deren Eingriff mit einem Kolla-gengel durchgefuhrt wurde. Mit ahn-lichem Erfolg wurde auch das fur dieBlutgerinnung wichtige BiopolymerFibrin in der Knorpeltherapie einge-setzt [40].Obwohl die oben genannten zellba-sierten Therapieapplikationen ihreWirksamkeit bewiesen haben, sindsie durch ihre meist zweizeitigen Ein-griffe finanziell und zeitlich sehraufwendig und mussen aufgrund derverwendeten Zellen zusatzliche Medi-zinproduktstandards erfullen [17].Daher wird immer mehr Augenmerkauf die Entwicklung von intelligenten



zellfreien Biomaterialien gelegt. Diesogenannte matrixinduzierte Knor-peltherapie basiert darauf, dassnach einer Mikrofrakturierungsbe-handlung des betroffenen Knorpelsmesenchymale Stammzellen ausdem unterliegenden Knochenmark inden aufgelegten porosen azellularenSchwamm aus Biopolymeren ein-wachsen, proliferieren, sich in Knor-pelzellen umwandeln und eine demhyalinen Knorpel gleichwertige extra-zellulare Matrix bilden [43,44]. DiesesVerfahren, angewandt mit einer Kol-lagenmembran, zeigte klinisch schongute Ergebnisse [1,26,44].Klinisch kommen moderne Biomate-rialien und deren Konstrukte in derKnorpeltherapie schon haufig undmit Erfolg zum Einsatz. Fur die Zu-kunft sind mit Sicherheit noch mehrInnovationen zu erwarten, die zueiner Qualitatsverbesserung der Re-generatgewebe fuhren.

BIOMATERIALIEN ZUR THERAPIEVON KNOCHENDEFEKTEN

Bei Knochenverletzungen kommenBiomaterialien hauptsachlich dannzur Anwendung, wenn Knochende-fekte zu groß sind, um die Knochen-bruchstucke zu approximieren, wiees haufig bei osteomyelitis- odertumorbedingten Resektionen derFall ist. Hier mussen Implantate ver-wendet werden, um den Defekt zuuberbrucken. Die Verwendung vonautologen oder allogenen Knochen-transplantaten birgt jedoch Nach-teile, wie Donor-site-Morbiditat, ein-geschrankte Verfugbarkeit oder dasRisiko einer Infektion [2]. Metalle,wie rostfreier Stahl oder Kobalt-Chrom, zeichnen sich durch hervor-ragende Stabilitat und Resistenz ge-gen Spannungs- und Scherkrafte aus[62], was sie insbesondere hervorra-gend zur Stabilisierung von Knochen-bruchstucken und Uberbruckungvon Knochendefekten pradestiniert.

Nachteilig konnen jedoch vor allembei permanenten Implantaten dieTendenz zur Korrosion und Abschei-dung von potentiell allergenen bzw.toxischen Chemikalien wie Nickel,Kobalt oder Chrom sein [51]. Titanzeichnet sich zwar durch eine guteStabilitat und Korrosionsresistenzaus, jedoch fallt eine niedrigereScherkraftresistenz insbesondere beiTitanplatten und Schrauben negativins Gewicht [70]. Auch wurde inStudien mit Implantaten aus alterenTitanlegierungen die Freisetzung to-xischer Metalle wie Vanadium beob-achtet, die jedoch in neueren Titan-verbindungennichtmehr vorkommen[19]. Zur Zeit wird insbesondere da-ran geforscht, die naturlicherweiseinerten Metalle bioaktiver zu ma-chen, um so eine bessere Integrationin das umliegende Gewebe zu ermog-lichen, oder sie, wie zum Beispiel beiImplantaten auf Basis von Magne-sium, sogar resorbierbar zu machen[79]. Auch Nichtmetalle, insbeson-dere keramische Verbindungen alsBasis fur Knochenersatz oder Fullervon Knochendefekten, spielen eineRolle. Vor allem bioaktive Kalzium-phosphatkeramiken, wie Hydroxy-apatit (HA) oder Trikalziumphosphat(TCP), besitzen aufgrund ihrer demKnochen ahnlichen Zusammenset-zung von Kalzium und Phosphat os-teoinduktive Eigenschaften [7,25].Beide Materialien werden gerne kom-biniert, um ihre individuellen Schwa-chen zu kompensieren [61]. HAselbst ist sehr stabil und wird imKorper nur sehr langsam durch zellu-laren Abbau zersetzt. TCP hingegenlost sich zusatzlich zum biologischenAbbau auch durch chemische Zerset-zung auf, was einen unkontrolliertbeschleunigten Materialverlust zurFolge haben kann, der schneller von-statten geht, als es durch neugebil-detes korpereigenes Gewebe ersetztwerden kann [21]. Eine alleinige An-wendung von TCP im Bereich vonKnochendefekten, die einer hoheren


mechanischen Belastung ausgesetztsind, schließt sich daher aus. EineMischung beider Komponenten je-doch kann idealerweise dem Kno-chendefekt durch die HA Komponen-te Stabilitat verleihen, wahrend esdurch die TCP-Komponente mit glei-cher Geschwindigkeit resorbiert wird,wie Osteoblasten neues Knochenge-webe anlagern konnen. Granulat auskalziumphosphathaltiger Keramik,bestehend aus 60% HA und 40%TCP, wurde in der Vergangenheit er-folgreich bei der Behandlung vonKnochendefekten nach Tumorresek-tionen eingesetzt [65]. Zu den osteo-induktiven kalziumphosphathaltigenBiomaterialien gehoren auch Kal-ziumphosphatzemente. Diese sindinitial flussige oder leicht formbareSuspensionen, die vor Ort ohne ex-treme Hitzeentwicklung ausharten.Sie bestehen aus einer anorganischenund wassrigen Phase, die sich auchhervorragend fur Injektionen inKnochendefekte eignet. OrganischeKomponenten in diesen Zementensind unter anderem Dikalziumphos-phat, Tetrakalziumphosphat, HA oderTCP. Insbesondere wurden dieseZemente in den letzten Jahren imBereich der Wirbelsaulenchirurgieverwendet, um stabile Wirbelkorper-frakturen durch Injektion von Kal-ziumphosphatzementen abzusichern[47]. Nachteilige Eigenschaften derKalziumphosphatzemente sind hin-gegen vor allem ihre im Vergleichzum Knochen relativ minderwertigenmechanischen Eigenschaften und ihrsolider Aufbau, der ein Einwachsenvon Zellen verhindert [49].Die Erforschung und Anwendung vonintelligenten Biomaterialien, diedurch ihr biomimetisches Designein Einwachsen von Zellen undBlutgefaßen ermoglichen und dieProliferation, Differenzierung undProduktion entsprechender extra-zellularer Matrix durch autologeZellen unterstutzen, ist in der The-rapie von Knochendefekten noch




weitestgehend auf der Stufe vonTiermodellen. Jedoch konnten sichdort schon einige erfolgversprechen-de Biomaterialien hervortun. Sokonnte eine Mischung aus syntheti-schem Polymer Polyester und Kera-mik aus TCP die Heilung von Kno-chendefekten in der Tibia beschleu-nigen [64]. Ein mit mesenchymalenStammzellen besiedeltes Implantataus einer Mischung von Polylactidenund Bioglas verbesserte die Heilungvon kranialen Defekten in einem Rat-tentiermodell [20]. Auch Biopolyme-re aus extrazellularer Matrix wurdenals zelltragende oder azellulareMaterialien in Knochendefekte ein-gebaut. So fuhrte ein Kollagen-HAKonstrukt als Zelltrager fur Knochen-marksstammzellen zu einer komplet-ten Heilung kranialer Knochendefek-te in Ratten [82]. Eine Matrixaus dekalzifizierten Knochenstuckenund Fibrin in Kombination mit me-senchymalen Stammzellen trug zurHeilung von radialen Knochendefek-ten in Kaninchen bei [14]. Konstruk-te aus Biomaterialien werden immerhaufiger auch als Trager fur verschie-de Wachstumsfaktoren, wie zum Bei-spiel BMP-2, verwendet, um die Hei-lung von Knochendefekten zu stimu-lieren [38,48,60].Im Rahmen der Therapie von Kno-chendefekten sind mit Sicherheitnoch nicht alle Moglichkeiten desklinischen Einsatzes von Biomate-rialien ausgeschopft. Vor ein paarJahren wurde als Therapieleitsatzdes Bioengineerings in der Knochen-therapie das sogenannte ,,diamondconcept‘‘ vorgestellt [13]. Das Kon-zept beschreibt sowohl alle Kompo-nenten, die wahrend der Operationin den Knochendefekt eingebautwerden mussen (ein Wachstumsfak-tor, ein Konstrukt aus Biomaterial,Osteoprogenitorzellen), als auch dieWichtigkeit einer suffizienten Osteo-synthese, um das entsprechendebiomechanische Umfeld zu schaffen,in dem eine erfolgreiche Heilung des


Knochendefektes vonstatten gehenkann. Eine Kombinationstherapieauf dieser Grundlage wird in Zukunftwohl dabei hilfreich sein, Knochen-defekte zuverlassig und schnell zubehandeln.

BIOMATERIALIEN IN DERTHERAPIE VON BAND- UNDSEHNENVERLETZUNGEN

Biomaterialien in der Therapie vonBand- und Sehnenverletzungen ka-men zuerst in Form von Nahtmaterialzum Einsatz. Hierbei wurden undwerden bis heute mit großem Erfolgsynthetische Polymere, wie PGA undihre Copolymere PLGA und PCL ein-gesetzt. Diese sind in ihrer Elastizi-tat und Reißfestigkeit relativ kom-patibel zu den biomechanischen Ei-genschaften von Bandern undkonnen durch Variation von moleku-larer Masse und Copolymermischungmehr oder weniger resorbierbar ge-macht werden [66,74].Wahrend die primare Naht sich beiden meisten Band- und Sehnenver-letzungen als ausreichend darstellt,sind bei langstreckigen Sehnende-fekten (Achillessehne) oder sich imGelenk befindlichen Sehnen (Rotato-renmanschette) und Bandern (vor-deres und hinteres Kreuzband) pri-mare Nahtversorgungen nicht zuver-lassig von Erfolg gekront [72]. Umdie Ergebnisse der primaren Sehnen-und Bandnaht zu verbessern, wurdeversucht, Konstrukte aus syntheti-schen und biologischen Polymerenanzuwenden.Synthetische Polymere werden beider Therapie von Sehnen- und Band-schaden oft in Form von relativ sta-bilen und reißfesten, oftmals mehr-lagigen Netzen eingesetzt, die denDefekt uberbrucken und primare Sta-bilitat verleihen konnen. Bereits inder Klinik verwendete Konstrukte aussynthetischen Polymeren sind unteranderem Polyethylenimplantate. Mit


deren Hilfe rekonstruierten Auden-aert et al. massive Rotatorenman-schettenrupturen in 41 Patienten[3]. Patienten zeigten postoperativsignifikante Verbesserungen in Kraftund Bewegungsumfang. Drei Patien-ten hatten eine Reruptur nach 43Monaten. Chronische Achillesseh-nenrupturen wurden durch Parsonset al. erfolgreich mittels Karbonfase-rimplantaten behandelt [58]. AuchOzaki zeigte, dass durch den Einbauvon Polyethylenimplantaten inchronischen Achillessehnenrupturengute klinische Resultate zu erreichensind [56]. Klinische Ergebnisse beikomplettem Ersatz des vorderenKreuzbandes mittels eines syntheti-schen Polymers (Dacron) waren ehergemischt [27]. Klinische Studien mitsynthetischen Sehnen- und Bander-satz sind eher sparlich und nichtaktuell, insbesondere, da bei derTherapie von Sehnen- und Bandver-letzungen zur Rekonstruktion eherauf autologe oder allogene Sehnen-transplantate zuruckgegriffen wird.Jedoch wurden weitere syntheti-sche Biomaterialien fur Bandrepa-raturen in Tiermodellen getestet.Yokoya et al. implantierten einNetz aus Polylaktatsaure in Infra-spinatusdefekte von Kaninchenund verglichen es mit PGA-Implan-taten, konnten jedoch keinen Un-terschied ausmachen [80]. Rotato-renmanschettendefekte in Rattenkonnten erfolgreich mit Implanta-ten aus Polyurethan-Karbon [16]oder PCL [4] behandelt werden. Po-lyesterurethanimplantate zeigteneine gute Biokompatibilitat nachdem Einbau in Achillessehnende-fekte von Kaninchen [12].Biologische Produkte hingegen kom-men durch die aktuellen Fortschritteim Tissue Engineering bei der The-rapie von Sehnen- und Bandverlet-zungen aktuell immer haufiger zumEinsatz. Wahrend die Rekonstruktionvon Defekten mittels autologerund allogener Sehnentransplantation



immer noch den Goldstandard dar-stellt, wurden Konstrukte aus extra-zellularer Matrix schon teilweise er-folgreich in klinischen Studien an-gewendet. Diese Implantate werdenmeist aus diversen kollagenhaltigenGeweben (zum Beispiel DunndarmSubmukosa oder Dermis) verschiede-ner Saugetiere (Mensch, Schwein,Rind) hergestellt und durchlaufenProzesse, die alle Komponenten mitAusnahme der Kollagene entfernen.Meist sind diese Konstrukte biome-chanisch nicht stabil genug, um denhohen Belastungen von Sehnen- undBandstrukturen standzuhalten, undwerden daher zusammen mit prima-ren Bandnahten eingesetzt. EineVielzahl von Produkten, die haupt-sachlich aus Kollagen Typ I bestehen,sind auf dem Markt. Rotatorenman-schettendefekte wurden unter ande-rem erfolgreich mittels Restore (De-puy, Warsaw, IN) behandelt, einemKonstrukt aus mehreren Lagen vonDunndarmsubmukosa [33]. Jedochkonnte eine Studie aufgrund von ver-mehrten Entzundungsreaktionen denEinbau dieses Implantats nicht emp-fehlen [77]. Graftjacket (Wright Me-dical Technology, Inc.), ein kolla-genhaltiges Implantat aus dezellula-risierter menschlicher Dermis, fuhrtebei 15 von 16 Patienten zur klini-schen Verbesserung von Rotatoren-manschettenrupturen und magnetre-sonanztomographische Untersuchu-ngen zeigten eine gute Integrationdes Implantates in das Rotatoren-manschettengewebe [6]. Graftjacketwurde sowohl bei chronischen Achil-lessehnendefekten [45] als auch beiakuten Achillessehnennahten erfolg-reich eingesetzt [46]. Weitere Pro-dukte wie Tissuemend, Cuffpatchoder Permacol fanden Verwendung.Die gemischten Resultate in den kli-nischen Studien dieser xenogenenImplantate sind wahrscheinlich da-mit zu erklaren, dass es immer wiederzu Fallen von Entzundungen im Be-reich des xenogenen Implantates

kommt, ausgelost unter anderemdurch residuale Zellen oder antigeneStrukturen, die zu einer Abstoßungs-reaktion und damit zu einer be-schleunigten Zersetzung des implan-tierten Gewebes fuhren.Biopolymere hingegen sind von al-len antigenen Strukturen befreit undlosen mit einer geringeren Wahr-scheinlichkeit solche Entzundungs-reaktionen aus. Sie besitzen pri-mar zwar nicht die Stabilitat derSehnen- oder Gewebeimplantate, je-doch stellen sie fur einwachsendeZellen eine passende dreidimensio-nale Umgebung dar, die Zellprolife-ration und Synthese von neuerextrazellularer Matrix fordert. DerEinsatz von Biopolymeren in derTherapie von Sehnen- und Band-strukturen ist weitestgehend nochauf die Ebene von Tiermodellen be-schrankt. Jedoch konnten zum Bei-spiel im Schweinetiermodell vielver-sprechende Ergebnisse in der Be-handlung von akuten Verletzungendes vorderen Kreuzbandes erzieltwerden, wenn diese mittels primarerSehnennaht und zusatzlichem Kon-strukt aus einer Kombination vonFibrin und Kollagen behandelt wur-den [53]. Funakoshi reparierte Rota-torenmanschettendefekte in Kanin-chen mittels einer Chitin-Matrix undstellte im Vergleich zur unbehandel-ten Kontrollgruppe eine erhohteZelldichte, besser organisiertes Kol-lagengewebe und eine erhohte Be-lastungsfahigkeit des Konstruktsfest [23]. Auch die Kombinationvon Biopolymerkonstrukt und me-senchymalen Stammzellen wurdeverwendet. Yokoya et al. fandennach sechs Monaten eine erhohteProduktion von Kollagenmatrix undeine vermehrte Belastungsfahigkeitin Rotatorenmanschettenrupturenvon Kaninchen, die mit Polymer-konstrukten in Kombination mit me-senchymalen Stammzellen aus demKnochenmark repariert wurden, imVergleich zur alleinigen Implantation


des Polymerkonstruktes [81]. Auch inder Behandlung von Achillessehnen-defekten von Kaninchen ergaben sichbessere Ergebnisse, wenn zusatzlichmesenchymale Stammzellen verwen-det wurden [15].Generell ist in der Therapie der Seh-nen- und Bandverletzungen der Ein-satz von Biomaterialien in klini-schen Studien noch nicht sehr weitfortgeschritten. Bei chronischenoder auch akuten Defekten insbe-sondere des vorderen Kreuzbandesuberwiegen bei Weitem die Rekon-struktionen mithilfe von autologenoder allogenen Sehnentransplanta-ten. Noch gibt es zu wenige Studien,welche die berechtigten Sorgen vorerhohtem Infektions- und Entzun-dungsrisiko oder einer schlechtenBiokompatibilitat von teilweise de-zellularisierten xenogenen Implan-taten entkraften. Trotzdem konntendie zur Zeit noch in Tierstudien un-tersuchten neuen Biomaterialien zu-sammenmit Zelltherapie und Wachs-tumsfaktoren in Zukunft eine Alter-native zum Sehnenersatz darstellen.

ZUSAMMENFASSUNG

Mit hoher Wahrscheinlichkeit gehortdie Zukunft der Sportmedizin Pro-dukten aus dem Tissue Engineering.Moderne Konstrukte aus extrazellu-larer Matrix zielen im Gegensatz zuden permanenten Implantaten da-rauf ab, ein Platzhalter fur die Pro-duktion von korpereigenem Ersatz-gewebe zu sein, der temporare me-chanische Stabilitat bietet und diekorpereigene Wundheilungskapazi-tat fordert. Eine Vielzahl von geeig-neten synthetischen wie auch biolo-gischen Biomaterialien sind in derEntwicklung bereits sehr weit fort-geschritten und stehen kurz davor,den Sprung vom Tiermodell inden Patienten zu finden. Jedoch be-steht noch ein immenser Bedarfan weiteren Studien, welche die




Zellregulation durch diese modernenextrazellularen Matrixprodukte de-taillierter untersuchen, um die Qua-litat des neu produzierten Gewebeszu optimieren und so die ursprung-liche Integritat von Knorpel, Kno-chen, Sehnen und Bandernwiederherzustellen.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklaren, dass kein In-teressenkonflikt vorliegt.

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Korrespondenzadresse:Benedikt ProffenDepartment of Orthopaedic SurgeryBoston Children’s HospitalHarvard Medical SchoolBoston, MA 02115, United StatesTel.: +1 6179192540Fax: +1 6177300789.E-Mail: [email protected]

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biomaterialien in der sportmedizin – anwendungen bei knorpel-, knochen-, und bandverletzungen

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