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A N T I M I C R O B I A L AGENTS A N D CHEMOTHERAPY, J u l y 1 9 9 3 , p . 1 4 6 8 - 1 4 7 2 V o l . 3 7 , N o . 70 0 6 6 - 4 8 0 4 / 9 3 / 0 7 1 4 6 8 - 0 5 $ 0 2 . 0 0 / 0C o p y r i g h t 1 9 9 3 , A m e r i c a n S o c i e t y f o r M i c r o b i o l o g y

B i o e q u i v a l e n c e o f O r a l a n d I n t r a v e n o u s O f l o x a c i n a f t e rM u l t i p l e - D o s e A d m i n i s t r a t i o n t o H e a l t h yM a l e V o l u n t e e r sSOLEDAD C . FLOR,* MARK C . R O G G E , A ND ANDREW T . CHOW

T h e R . W . J o h n s o n P h a r m a c e u t i c a l R e s e a r c h I n s t i t u t e , R a r i t a n , N ew J e r s e y 0 8 8 6 9R e c e i v e d 1 4 S e p t e m b e r 1 9 9 2 / A c c e p t e d 9 M ay 1 9 9 3

T h e b i o e qu i v al e nc e o f o r a l a n d i n t r a v e n o u s o f l o x a c i n w a s i n v e s t i g a t e d a f t e r t h e a d m i n i s t r a t i o n o f m u l t i p l ed o s e s o f 4 0 0 mg e v e r y 1 2 h t o 2 0 h e a l t h y m a l e v o l u n t e e r s i n a r a n d o m i z e d , c r o s s o v e r , o p e n - l a b e l s t u d y .O f l o x a c i n c o n c e n t r a t i o n s i n p l a s m a w e r e e v a l u a t e d a f t e r 4 d a y s o f o r a l o r i n t r a v e n o u s ( 1 - h i n f u s i o n ) d o s i n g w i t ha 3 - d a y w a s h - o u t p e r i o d b e t w e e n r e g i m e n s . A s e x p e c t e d , d e l i v e r y t o t h e s y s t e m i c c i r c u l a t i o n t o o k s l i g h t l y l o n g e ra f t e r t h e o r a l d o s i n g ( t i m e t o maximum c o n c e n t r a t i o n o f d r u g i n s e r u m o f 1 . 7 h ) r e l a t i v e t o t h e 1 - h i n t r a v e n o u si n f u s i o n , b u t t h e s y s t e m i c a v a i l a b i l i t i e s o f o f l o x a c i n b y t h e t w o r o u t e s o f a d m i n i s t r a t i o n w e r e e q u i v a l e n t ( a r e au n d e r t h e c o n c e n t r a t i o n - t i m e c u r v e f r o m 0 t o 1 2 h r a t i o o f 9 5 % ) . S i n c e p r e v i o u s s t u d i e s h a v e n o t d e m o n s t r a t e da n y c h a n g e i n t h e b i o a v a i l a b i l i t y o f o f l o x a c i n i n i n f e c t i o u s d i s e a s e p a t i e n t s , t h i s s t u d y s u p p o r t s t h e i n t e r c h a n g e -a b i l i t y o f t h e s e d o s i n g r e g i m e n s .O f l o x a c i n i s a s y n t h e t i c c a r b o x y q u i n o l o n e a n t i m i c r o b i a la g e n t w i t h p o t e n t b r o a d - s p e c t r u m b a c t e r i c i d a l a c t i v i t ya g a i n s t g r a m - p o s i t i v e a n d g r a m - n e g a t i v e a e r o b i c a n d f a c u l -t a t i v e l y a n a e r o b i c b a c t e r i a ( 8 ) . O f l o x ac i n h a s b e e n a v a i l a b l ei n t h e U n i t e d S t a t e s a s 2 0 0 - , 3 0 0 - , a n d 4 0 0 - m g t a b l e t s s i n c eJ a n u a r y 1 9 9 1 a n d a s a 2 0 0 - , 3 0 0 - , o r 4 0 0 - m g i n t r a v e n o u s ( i . v . )f o r m u l a t i o n s i n c e M a r c h 1 9 9 2 .P r e v i o u s s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t o f l o x a c i n i s r a p -i d l y a b s o r b e d f r o m t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t a f t e r o r a l ( p . o . )a d m i n i s t r a t i o n a n d t h a t i t i s n e a r l y 1 0 0 % b i o a v a i l a b l e a f t e r as i n g l e d o s e ( 8 ) , b u t no s t u d y h a d y e t d e f i n e d t h e a b s o l u t eb i o a v a i l a b i l i t y o f o f l o x a c i n a t s t e a d y - s t a t e l e v e l s . T h u s , t h ep r e s e n t s t u d y wa s c o n d u c t e d t o i n v e s t i g a t e t h e b i o e q u i v a -l e n c e o f t h e m a r k e t e d p . o . a n d i . v . f o r m u l a t i o n s whena d m i n i s t e r e d e v e r y 1 2 h ( q l 2 h ) .

M A T E RIALS AND M E T H O D SS u b j e c t s . T w e n t y h e a l t h y m a l e s u b j e c t s r a n g i n g i n a g ef r o m 1 8 t o 4 1 y e a r s ( m e a n , 2 6 y e a r s ) a n d w e i g h i n g f r o m 1 3 4( c a . 6 1 k g ) t o 2 2 1 ( c a . 1 0 0 k g ) l b ( m e a n , 1 6 9 l b [ c a . 7 7 k g ] )w e r e e n r o l l e d i n t h e s t u d y . T h e s u b j e c t s w e r e j u d g e d h e a l t h yo n t h e b a s i s o f t h e r e s u l t s o f t h e p r e s t u d y v a l u e s o f v i t a l s i g n s( p u l s e , o r a l t e m p e r a t u r e , a n d s i t t i n g b l o o d p r e s s u r e ) , l a b o -r a t o r y p r o f i l e s ( h e m a t o l o g y p r o f i l e , b l o o d c h e m i s t r y , a n du r i n a l y s i s ) , u r i n e t o x i c o l o g y s c r e e n , a n d human i m m u n o d e -f i c i e n c y v i r u s s c r e e n . N o ne o f t h e s u b j e c t s h a d a p r e v i o u sh i s t o r y o f a l l e r g y t o q u i n o l o n e s o r c o n t r o l l e d - s u b s t a n c ea b u s e . T h e p r o t o c o l was r e v i e w e d a n d a p p r o v e d b y t h ee t h i c a l c o m m i t t e e o f P h a r m a c o D y n a m i c s R e s e a r c h I n c . ,

A u s t i n , T e x . D e m o g r a p h i c c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s u b je ct s a r eg i v e n i n T a b l e 1 .D r u g a d m i n i s t r a t i o n a n d b l o o d s a m p l i n g . O f l o x a c i n wasa d m i n i s t e r e d p . o . a s a 4 0 0 - m g t a b l e t ( p r o du c t io n b a t c h f r o mO r t h o P h a r m a c e u t i c a l C o r p o r a t i o n ) w i t h 8 f l u i d o u n c e s ( c a .3 0 0 m l ) o f w a t e r a n d i . v . f r o m a 1 0 - m l s i n g l e - d o s e v i a lc o n t a i n i n g 4 0 0 mg o f o f l o x a c i n ( p r o d u c t i o n b a t c h f r o mS c h e r i n g , P u e r t o R i c o ) . P r i o r t o i . v . d o s i n g , t h e c o n t e n t s o ftwo v i a l s w e r e d r a w n i n t o a s y r i n g e a n d a d d e d t o 1 8 0 m l o f* C o r r e s p o n d i n g a u t h o r .

D5W ( d e x t r o s e ) . One h u n d r e d m i l l i l i t e r s o f t h i s s o l u t i o n wasi n f u s ed o v e r a 1 - h p e r i o d b y u s i n g a n IVAC i n f u s i o n pumps e t t o d e l i v e r 1 . 6 7 m l l m i n . T h e p . o . a n d i . v . d o s i n g wa sc a r r i e d o u t a c c o r d i n g t o t h e f o l l o w i n g s c h e m e . I n a r a n d o m -i z e d , c r o s s o v e r , o p e n - l a b e l f a s h i o n , s u b j e c t s r e c e i v e d e i t h e ri . v . o r p . o . o f l o x a c i n ( 4 0 0 mg q l 2 h ) d u r i n g d a y s 1 t o 4 . O nd a y 5 , t h e y r e c e i v e d t h e m o r n i n g p . o . o r i . v . d o s e o n l y .W a s h o u t wa s p e r f o r m e d d u r i n g d a y s 6 t o 8 . O n d a y 9 , t h ec r o s s o v e r t o o k p l a c e a n d s u b j e c t s a g a i n r e c e i v e d p . o . o r i . v .o f l o x a c i n ( 4 0 0 mg q l 2 h ) d u r i n g d a y s 9 t o 1 2 . O n d a y 1 3 , t h e yr e c e i v e d t h e l a s t p . o . o r i . v . m o r n i n g d o s e . A l l s u b j e c t se n t e r e d t h e s t u d y c e n t e r a t l e a s t 1 2 h p r i o r t o a d m i n i s t r a t i o no f t h e f i r s t d o s e a n d r e m a i n e d a t t h e c e n t e r u n t i l t h e l a s tp r o c e d u r e was c o m p l e t e d . S u b j e c t s were n o t a l l o w e d t o e a tw i t h i n 2 h o f a d o s e . F o r t h e m o r n i n g d o s e s , s u b j e c t s f a s t e df r o m a t l e a s t m i d n i g h t o f t h e p r e v i o u s d a y . O n d a y s 5 a n d 1 3 ,f o o d was n o t c o n s u m e d a f t e r t h e p r i o r e v e n i n g m e a l u n t i l 2 ha f t e r t h e m o r n i n g d o s e . V e n o u s b l o o d s a m p l e s ( 5 m l ) wered r a w n f r o m e a c h v o l u n t e e r i m m e d i a t e l y p r i o r t o e a c h d o s eo n d a y s 1 , 3 , 4 , 9 , 1 1 , a n d 1 2 . O n d a y s 5 a n d 1 3 , b l o o ds a m p l e s were d r a w n i m m e d i a t e l y p r i o r t o d o s i n g a n d a t 0 . 5 ,1 , 1 . 5 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 9 , 1 2 , 1 6 , a n d 2 4 h a f t e r d o s i n g b e g a n .A n a l y t i c a l p r o c e d u r e s . P l a s m a s a m p l e s w e r e a n a l y z e d f o ro f l o x a c i n b y a s e n s i t i v e a n d s p e c i f i c h i g h - p r e s s u r e l i q u i dc h r o m a t o g r a p h i c m e t h o d p r e v i o u s l y d e s c r i b e d ( 3 ) . A f t e re x t r a c t i o n a t pH 7 w i t h d i c h l o r o m e t h a n e , t h e e x t r a c t wasi n j e c t e d o n t o a C 1 8 , u B o n d a p a k c o l u m n ( 2 5 cm b y 4 . 6 mm[ i n n e r d i a m e t e r ] ; W a t e r s A s s o c i a t e s I n c . , M i l f o r d , M a s s . ) .T h e m o b i l e p h a s e c o n s i s t e d o f 1 . 7 4 g o f p o t a s s i u m d i h y d r o -g e n p h o s p h a t e a n d 2 0 mg o f 1 - h e x a n e s u l f o n i c s o d i u m s a l t( E a s t m a n Kodak C o. , R o ch e s t er , N . Y . ) d i s s o l v e d i n 6 5 0 m lo f d i s t i l l e d w a t e r , c o m b i n e d w i t h 3 5 0 m l o f m e t h a n o l , a n da d j u s t e d t o pH 3 w i t h p h o s p h o r i c a c i d . T h e i m i d a z o l i cd e r i v a t i v e o f o f l o x a c i n ( D a i i c h i S e i y a k u ) was u s e d a s t h ei n t e r n a l s t a n d a r d . D e t e c t i o n was d o n e w i t h a UV d e t e c t o r a t3 1 3 n m . T h e l i m i t o f q u a n t i t a t i o n was 0 . 0 1 m g / l i t e r , a n d t h ee x t r a c t i o n e f f i c i e n c y was more t h a n 7 5 % . T h e a s s a y wasl i n e a r o v e r t h e c o n c e n t r a t i o n r a n g e o f 0 . 0 2 5 t o 9 m g / l i t e r .T h e i n t r a - a n d i n t e r d a y c o e f f i c i e n t s o f v a r i a t i o n r a n g e d f r o m3 t o 6% o v e r t h e s t a nd a r d c u r v e c o n c e n t r a t i o n r a n g e o f 0 . 0 2 5t o 9 m g / l i t e r .

1 4 6 8

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BIOEQUIVALENCE O F ORAL AND I N T R A V E N O U S O FL O X A C I NT ABLE 1 . D e m o g r a p h i c c h a r a c t e r i s t i c s o f s u b j e c t s

Group' Mean ( y r ) + SD R a c e Mean wt ( l b ) C + S D( r a n g e ) ( n o . C / B / O ) Y ( r a n g e )I 2 7 . 0 t 6 . 9 ( 2 1 - 4 1 ) 5 / 2 / 4 1 6 6 . 1 2 1 . 0 ( 1 3 4 - 2 0 2 )I I 2 5 . 3 5 . 7 ( 1 8 - 3 6 ) 1 3 / 0 / 0 1 7 2 . 1 2 8 . 0 ( 1 4 4 - 2 2 1 )

a G r o u p 1 ( 1 1 s u b j e c t s ) w a s g i v e n 4 0 0 mg i . v . ( p e r i o d 1 ) a n d 4 0 0 mg p . o .( p e r i o d 2 ) , w h e r e a s g r o u p 2 ( 1 3 s u b j e c t s ) was g i v e n 4 0 0 mg p . o . ( p e r i o d 1 ) a n d4 0 0 mg i . v . ( p e r i o d 2 ) .C / B / O , C a u c a s i a n / b l a c k / o t h e r .c O n e p o u n d e q u a l s 0 . 3 7 3 2 4 2 k g .

P h a r m a c o k i n e t i c a n d s t a t i s t i c a l a n a l y s e s . Day 5 a n d 1 3p l a s m a o f l o x a c i n c o n c e n t r a t i o n - t i m e p r o f i l e s w e r e p r e p a r e d ,a n d t h e f o l l o w i n g p h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s w e r e e v a l u -a t e d : p e a k o f l o x a c i n c o n c e n t r a t i o n i n p l a s m a ( C m a , ) , t h et i m e t o r e a c h C m . ( T m . ) , t h e p r e d o s e c o nc en t r at i o n a t 0 h( C m i n ) , a n d t h e a r e a u n d e r t h e c o n c e n t r a t i o n - t i m e c u r v e o v e rt h e 1 2 - h d o s i n g i n t e r v a l ( A U C O 1 2 ) . T h e C m . a n d T m a xv a l u e s w e r e d e t e r m i n ed b y v i s u a l i n s p e c t i o n o f t h e p l a s m ao f l o x a c i n c o n c e n t r a t i o n - t i m e p r o f i l e s . A U C O 1 2 was c a l c u -l a t e d b y t h e t r a p e z o i d a l s u m m a t i o n m e t h o d . T h e t e r m i n a le l i m i n a t i o n r a t e c o n s t a n t , X , was e s t i m a t e d f r o m t h e s l o p e o ft h e t e r m i n a l e x p o n e n t i a l p h a s e o f t h e p l a s m a o f l o x a c i nc o n ce n t r at i o n - t i m e c u r v e ( b y means o f t h e l i n e a r r e g r e s s i o nm et h o d ) w h i c h was c o m p i l e d o f n o l e s s t h a n t h r e e d a t u mp a i r s a n d a c o r r e l a t i o n c o e f f i c i e n t , r , o f n o l e s s t h a n 0 . 9 5 . T h et e r m i n a l e l i m i n a t i o n h a l f - l i f e , t 1 / 2 , was t h e n c a l c u l a t e d a s0 . 6 9 3 / A .A t s t e a d y - s t a t e l e v e l s , t h e a p p a r e n t s y s t e m i c c l e a r a n c e( C L / F ) a n d a p p a r e n t v o l u m e o f d i s t r i b u t i o n ( V s j F ) w e r ec a l c u l a t e d a s d o s e / A U C O 1 2 a n d d o s e / A U C O _ 1 2 x ( A U M C s 5 /A U C O 1 2 - T / 2 ) , r e s p e c t i v e l y , w h e r e F i s t h e b i o a v a i l a b i l i t yo f t h e c o r r e s p o n d i n g o f l o x a c i n f o r m u l a t i o n , T i s t h e i . v .i n f u s i o n t i m e o r T m . a f t e r p . o . d o s i ng w i t h t h e a s s u m p t i o no f a p p a r e n t z e r o - o r d e r a b s o r p t i o n r a t e , a n d A U M C s s i s t h es t e a d y - s t a t e a r e a u n d e r t h e f i r s t moment o f t h e c o nc e n t r a -t i o n - t i m e c u r v e c a l c u l a t e d b y t h e m e t h o d o f S m i t h a n dS c h e n t a g ( 1 2 ) .S t a t i s t i c a l a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d w i t h t h e S AS c o m -p u t e r p r o g r a m p a c k a g e ( 9 ) . S t e a d y - s t a t e a t t a i n m e n t b y t h ef i f t h d a y o f c o n t i n u o u s d o s i n g f o r e a c h t r e a t m e n t was c o n -f i r m e d b y c o m p a r i n g t h e f o u r t h a n d f i f t h d a y m o r n i n g p r e -d o s e o f l o x a c i n c o n c e n t r a t i o n s . AP v a l u e o f < 0 . 0 5 was u s e dt o d e t e r m i n e t h e l e v e l o f s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e .A n a l y s i s o f v a r i a n c e (ANOVA) a n d 90% n o n s y m m e t r i c a lc o n f i d e n c e i n t e r v a l t e s t s w e r e u s e d t o c o m p a r e t h e b i o a v a i l -a b i l i t y p a r a m e t e r s ( C m , , C m i n , T m a , a n d A U C O 1 2 ) f r o m t h ep . o . a n d i . v . f o r m u l a t i o n s . ANOVA was p e r f o r m e d b y t h eSAS g e n e r a l l i n e a r m o d e l p r o c e d u r e ( 9 ) . T h e m o d e l u s e d i nt h e ANOVA t e s t e d f o r t h e e f f e c t s o f t r e a t m e n t s e q u e n c e ,s u b j e c t w i t h i n s e q u e n c e , s t u d y p e r i o d , a n d t r e a t m e n t . I ft h e r e w e r e n o s i g n i f i c a n t p e r i o d e f f e c t s , t h e ANOVA wasr e p e a t e d w i t h o u t a p e r i o d t e r m i n t h e m o d e l . T h e d e g r e e s o ff r e e d o m , P v a l u e s , a n d s t a n d a r d d e v i a t i o n ( S D ) e s t i m a t e s( f r o m r e s i d u a l mean s q u a r e e r r o r t e r m ) were o b t a i n e d f r o mt h e ANOVA w i t h p e r i o d e f f e c t s . D i f f e r e n c e s i n t r e a t m e n tmeans w e r e d e e m e d s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t a t P v a l u e s o f< 0 . 0 5 .Two o n e - s i d e d t a n a l y s e s ( s h o r t e s t c o n f i d e n c e i n t e r v a l s )( 1 0 ) were c a l c u l a t e d w i t h 90% c o n f i d e n c e l i m i t s . C o n f i d e n c ei n t e r v a l s w i t h i n +20% i m p l i e d b i o e q u i v a l e n c e b e t w e e nt r e a t m e n t m e a n s .S a f e t y e v a l u a t i o n . S a f e t y e v a l u a t i o n s were b a s e d on t h ei n c i d e n c e , s e v e r i t y , a n d t y p e o f a d v e r s e e x p e r i e n c e s w h i c h

-

z0H

2E z0u

B

6

4

0 I '0 6 1 2 1 8 24

T I M E , h rF I G . 1 . Mean p l a s m a o f l o x a c i n c o n c e n t r a t i o n - v e r s u s - t i m e p r o -f i l e s f o l l o w i n g 5 d a y s o f 4 0 0 - m g i . v . i n f u s i o n ( A ) o r p . o . ( 0 )a d m i n i s t r a t i o n . T h e b a r s i n d i c a t e S D s .

o c c u r r e d d u r i n g e a c h p h a s e , c h a n g e s i n p h y s i c a l f i n d i n g sf r o m p r e s t u d y t o p o s t s t u d y , a n d c o m p a r i s o n s o f h e m a t o l -o g y , s e r u m c h e m i s t r y , a n d u r i n a l y s i s r e s u l t s p r i o r t o a n da f t e r e a c h t r e a t m e n t p h a s e . H e m a t o l o g y t e s t s i n c l u d e d h e -m o g l o b i n , l e u k o c y t e s , a n d p l a t e l e t c o u n t . S e r u m c h e m i s t r yt e s t s i n c l u d e d g l u c o s e , c r e a t i n i n e , b l o o d u r e a n i t r o g e n , t o t a lb i l i r u b i n , u r i c a c i d , a l k a l i n e p h o s p h a t a s e , s e r u m g l u t a m i co x a l a c e t i c t r a n s a m i n a s e , s e r u m g l u t a m i c p y r u v i c t r a n s a m i -n a s e , a n d l a c t a t e d e h y d r o g e n a s e . U r i n a l y s i s i n c l u d e d s p e -c i f i c g r a v i t y , p H , p r e s e n c e o f g l u c o s e o r p r o t e i n , a n d m i c r o -s c o p i c e x a m i n a t i o n o f s e d i m e n t ( e r y t h r o c y t e s , l e u k o c y t e s ,a n d c a s t s ) .

RESULTSC l i n i c a l d a t a . T h e p h y s i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s u b j e c t se n t e r e d i n t h e s t u d y a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 1 . I n t h e g r o u pg i v e n o f l o x a c i n i . v . a n d t h e n p . o . ( g r o u p I ) , o n e s u b j e c tw i t h d r e w d u r i n g i . v . d o s i n g b e c a u s e o f i n t e r m i t t e n t e p i s o d e so f d i z z i n e s s , n a u s e a , a n d h e a d a ch e a n d was r e p l a c e d . T h u s ,1 1 s u b j e c t s w e r e e n t e r e d i n t h i s s t u d y g r o u p . O f t h e s es u b j e c t s , f i v e w e r e C a u c a s i a n , t w o w e r e b l a c k , t h r e e w e r eH i s p a n i c , a n d o n e was a N a t i v e A m e r i c a n . T h e mean a g e o fg r o u p I s u b j e c t s was 2 7 y e a r s ( r a n g e , 2 1 t o 4 1 y e a r s ) , w i t hs e v e n s u b j e c t s i n 1 8 - t o - 2 5 - y e a r r a n g e , t w o i n t h e 2 6 - t o - 3 5 -y e a r r a n g e , a n d t w o i n t h e 3 6 t o 4 5 y e a r s r a n g e . I n t h e g r o u pg i v e n o f l o x a c i n p . o . a n d t h e n i . v . ( g r o u p I I ) , t h r e e s u b j e c t sd r o p p e d o u t ; o n e h a d a b n o r m a l p r e d o s i n g l a b o r a t o r y v a l u e sa n d was w i t h d r a w n f r o m t h e s t u d y a f t e r t h e f i r s t d o s e ( t h ei n f o r m a t i o n h a d n o t b e e n a v a i l a b l e p r i o r t o d o s i n g [ p e r i o d

I ] ) , o n e w i t h d r e w a f t e r h i s f i r s t p . o . d o s e b e ca u s e o f m i l du r t i c a r i a , a n d t h e t h i r d w i t h d r e w b e c a u s e o f m i l d u r t i c a r i a a tt h e i n j e c t i o n s i t e f o l l o w i n g h i s f i r s t i . v . d o s e . E a c h o f t h e s es u b j e c t s was r e p l a c e d . A l l s u b j e c t s i n g r o u p I I were C a u c a -s i a n . T h e mean a g e o f g r o u p I I s u b j e c t s wa s 2 5 . 2 y e a r s( r a n g e , 1 8 t o 3 6 y e a r s ) , w i t h e i g h t s u b j e c t s i n t h e 1 8 - t o - 2 5 -y e a r r a n g e , f o u r i n t h e 2 6 - t o - 3 5 - y e a r r a n g e , a n d one i n t h e3 6 - t o - 4 5 - y e a r r a n g e . W i t h t h e e x c e p t i o n o f t h e t h r e e s u b j e c t swh o w i t h d r e w b e c a u s e o f a d v e r s e e x p e r i e n c e s , t h e v o l u n -t e e r s t o l e r a t e d o f l o x a c i n w e l l . O f t h e 2 3 s u b j e c t s wh o r e -c e i v e d p . o . t r e a t m e n t , 6 ( 2 6 % ) r e p o r t e d seven a d v e r s ee x p e r i e n c e s d u r i n g t h e p . o . p h a s e o f t h e i r t r i a l . O f t h e 2 2

1 4 6 9O L . 3 7 , 1 9 9 3

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3/5

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4/5

BIOEQUIVALENCE O F O R A L AND I N TR A V E N O US O F LO XA C IN 1 4 7 13 . 0

2 . 5M e a nC o n c e n t r a t i o n( p g / m L ) 2 . 0

1 . 5

1 . 0

0 . 5

0 . 01 2 3 4 5 6

D a y s o f S t u d yF I G . 2 . Mean m o r n i n g a n d e v e n i n g t r o u g h o f l o x a c i n c o n c e n t r a t i o n s i n p l a s m a o v e r t i m e f o l l o w i n g m u l t i p l e 4 0 0 - m g i . v . ( A ) o r p . o . ( 0 )d o s e s g i v e n q l 2 h t o h e a l t h y v o l u n t e e r s . T h e b a r s i n d i c a t e S D s .

DISCUSSIONT h i s s t u d y i n v e s t i g a t e d t h e i n t e r c h a n g e a b i l i t y o f t h e p . o .a n d i . v . f o r m u l a t i o n s o f o f l o x a c i n u n d e r t h e m o s t c o m m o n l yu s e d c l i n i c a l r e g i m e n o f 4 0 0 mg q l 2 h .T h e p h a r m a c o k i n e t i c r e s u l t s a n d c o n c e n t r a t i o n s i n p l a s m aw e r e c o m p a r a b l e t o t h o se p r ev i o u s l y o b s e r v e d a f t e r a d m i n -i s t r a t i o n o f s i m i l a r d o s i n g r e g i m e n s , i . v . o r p . o . , t o v o l u n -t e e r s o r p a t i e n t s w i t h n o r m a l r e n a l f u n c t i o n ( 1 , 5 ) . P r e v i o u ss t u d i e s h a v e n o t s h o w n a n y c h a n g e i n t h e b i o a v a i l a b i l i t y o fo f l o x a c i n i n i n f e c t i o u s d i s e a s e p a t i e n t s v e r s u s n o r m a l v o l u n -t e e r s ( 1 , 2 , 6 , 7 , 1 1 , 1 3 , 1 4 ) . T h e b i o a v a i l a b i l i t y o f o f l o x a c i nh a s b e e n p r e v i o u s l y i n v e s t i g a t e d a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o fs i n g l e d o s e s ( 5 , 1 5 ) , b u t t o o u r k n o w l e d g e t h i s i s t h e f i r s ts t u d y t h a t h a s i n v e s t i g a t e d i t u n d e r s t e a d y - s t a t e c o n d i t i o n s .

T ABLE 3 . R e s u l t s o f t h e ANOVA a n d 9 5 % c o n f i d e n c e i n t e r v a lt e s t s i n c o m p a r i n g t h e s t e a d y - s t a t e b i o a v a i l a b i l i t y p a r a m e t e r so f o f l o x a c i n a d m i n i s t e r e d a s 4 0 0 - m g i . v . o r p . o . d o s e sq l 2 h t o h e a l t h y v o l u n t e e r sP a r a m e t e r P v a l u e b y 9 0 % c o n f i d e n c e i n t e r v a lANOVA e s t ~ L o w e r U p p e rC m . 0 . 0 0 0 1 1 1 6 . 5 1 3 1 . 2C m i n 0 . 4 1 4 6 8 8 . 1 7 1 0 4 . 2T m . 0 . 0 0 8 2 4 8 . 4 2 8 6 . 3 3AUCo 1 2 0 . 0 0 4 2 1 0 2 . 7 1 0 8 . 6

As h a s b e e n p r e v i o u s l y s h o w n a f t e r s i n g l e d o s e s , t h e 4 0 0 - m gt a b l e t s h o w e d c o m p l e t e p . o . b i o a v a i l a b i l i t y . S i n c e t h e a b -s o r p t i o n o f o f l o x a c i n f r o m t h e t a b l e t f o r m u l a t i o n r e q u i r e dm o r e t i m e t h a n t h e 1 - h i . v . i n f u s i o n p e r i o d , m o d e s t b u ts t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n T m . a n d C m . v a l u e sw e r e o b s e r v e d b e t w e e n t h e s e f o r m s o f a d m i n i s t r a t i o n . T h i sp h e n o m e n o n was a l s o o b s e r v e d i n t h e s i n g l e - d o s e s t u d i e s ( 5 ,1 5 ) . As e x p e c t e d , t h e s e s l i g h t d i f f e r e n c e s i n a b s o r p t i o n r a t ea n d d u r a t i o n ( i . v . v e r s u s p . o . ) r e s u l t e d i n h i g h e r C m . v a l u e sa f t e r i . v . i n f u s i o n ( o n a v e r a g e , 1 . 4 , u g / m l h i g h e r t h a n a f t e rp . o . a d m i n i s t r a t i o n ) , i n s p i t e o f b o t h f o r m u l a t i o n s h a v i n ge q u i v a l e n t e x t e n t s o f a b s o r p t i o n . G i v e n t h e w i d e s a f e t ym a r g i n o f t h i s d r u g , t h i s s l i g h t d i f f e r e n c e i n C m , , , i s u n l i k e l yt o h a v e a n y c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e .S t e a d y - s t a t e c o n d i t i o n s were a c h i e v e d b y d a y 5 f o r b o t ht r e a t m e n t s . I n a d d i t i o n , t h e p r e d o s e c o n c e n t r a t i o n s ( C m i n )w e r e n o t d i f f e r e n t b e t w e e n t h e t w o f o r m u l a t i o n s , i n d i c a t i n gt h a t o f l o x a c i n a c c u m u l a t e d i n p l a s m a t o t h e same e x t e n ta f t e r m u l t i p l e p . o . o r i . v . d o s e s . S i n c e no a l t e r a t i o n s i ns t e a d y - s t a t e d r u g c o n c e n t r a t i o n s w o u l d b e e x p e c t e d i n i n t e r -c h a n g i n g i . v . a n d p . o . f o r m u l a t i o n s o f t h e same d o s e , h o s -p i t a l i z e d p a t i e n t s c o u l d b e i n i t i a t e d on t h e i . v . f o r m u l a t i o na n d , when a p p r o p r i a t e , b e c o n v e r t e d t o t h e p . o . f o r m u l a t i o no n a m i l l i g r a m - t o - m i l l i g r a m b a s i s .T h i s s t u d y h a s d e m o n s t r a t e d t h e b i o e q u i v a l e n c e o f t h ep . o . a n d i . v . f o r m u l a t i o n s o f o f l o x a c i n . T h e s t u d y s p e c i f i c a l l yi n v e s t i g a t e d t h e most c o m m o n l y u s e d c l i n i c a l r e g i m e n o f 4 0 0

-1

d

V O L . 3 7 , 1 9 9 3

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A N T I M I C R O B . A G EN T S C H E MO T H ER .mg q l 2 h , b u t t h e e x ce l le nt d o s e p r o p o r t i o n a l i t y p r e v i o u s l ye x h i b i t e d by o f l o x a c i n ( 3 , 4 ) s u g g e s t s t h a t t h e c u r r e n t f i n d -i n g s c a n b e e x t r a p o l a t e d t o t h e 2 00 - a n d 3 0 0 - m g o n c e - a - d a yo r q l 2 h r e g i m e n s .

A C K N O W L E D G M E N T ST h e t e c h n i c a l a s s i s t a n c e o f S t e v e J u z w i n , D a n i e l C i n i c o l a , a n d

N i k a A n d e r s o n i s g r a t e f u l l y a c k n o w l e d g e d .R E F E R E N C E S

1 . A u t e n , G . M . , L . C . P r e h e i m , M. S o o k p r a n e e , M . J . B i t t n e r , T .S o o k p r a n e e , a n d A . V i b h a g o o l . 1 9 9 1 . H i g h - p r e s s u r e l i q u i d c h r o -m a t o g r a p h y a n d m i c r o b i o l o g i c a l a s s a y o f s e r u m o f l o x a c i n l e v e l si n a d u l t s r e c e i v i n g i n t r a v e n o u s a n d o r a l t h e r a p y f o r s k i n i n f e c -t i o n s . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . 3 5 : 2 5 5 8 - 2 5 6 1 .2 . B i t a r , N . , R . C l a e s , a n d P . Va n d e r A u w e r a . 1 9 8 9 . C o n c e n t r a -t i o n s o f o f l o x a c i n i n s e r u m a n d c e r e b r o s p i n a l f l u i d o f p a t i e n t sw i t h o u t m e n i n g i t i s r e c e i v i n g t h e d r u g i n t r a v e n o u s l y a n d o r a l l y .A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e mo t h e r . 3 3 : 1 6 8 6 - 1 6 9 0 .3 . F l o r , S . 1 9 8 9 . P h a r m a c o k i n e t i c s o f o f l o x a c i n . Am. J . M e d .8 7 ( S u p p l . 6 C ) : 2 4 5 - 3 0 5 .4 . G u a y , D . R . P . , J . A . O p s a h l , F . G . M c M a h o n , R . V a r g a s , G . R .M a t z k e , a n d S . F l o r . 1 9 9 2 . S a f e t y a n d p h a r m a c o k i n e t i c s o fm u l t i p l e d o s e s o f i n t r a v e n o u s o f l o x a c i n i n h e a l t h y v o l u n t e e r s .A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . 3 6 : 3 0 8 - 3 1 2 .5 . L o d e , H . , G . H o f f k e n , P . O l s c h e w s k l , B . S i e v e r c s , A . K i r c h , K .B o r n e r , a n d P . K o e p p e . 1 9 8 7 . P h a r m a c o k i n e t i c s o f o f l o x a c i na f t e r p a r e n t e r a l a n d o r a l a d m i n i s t r a t i o n . A n t i m i c r o b . A g e n t sC h e m o t h e r . 3 1 : 1 3 3 8 - 1 3 4 2 .6 . N a b e r , K . G . , D . Adam, a n d F . K e e s . 1 9 8 7 . I n v i t r o a c t i v i t y a n dc o n c e n t r a t i o n s i n s e r u m , u r i n e , p r o s t a t i c s e c r e t i o n a n d a d e n o m a

t i s s u e o f o f l o x a c i n i n u r o l o g i c a l p a t i e n t s . D r u g s 3 4 ( S u p p l . 1 ) : 4 4 -5 0 .7 . P e d e r s e n , S . S . , T . J e n s e n , a n d E . F . H v i d b e r g . 1 9 8 7 . C o m p a r -a t i v e p h a r m a c o k i n e t i c s o f c i p r o f l o x a c i n a n d o f l o x a c i n i n c y s t i cf i b r o s i s p a t i e n t s . J . A n t i m i c r o b . C h e m o t h e r . 2 0 : 5 7 5 - 5 8 3 .8 . S a n d e r s , W. E . , J r . 1 9 9 2 : O r a l o f l o x a c i n : a c r i t i c a l r e v i e w o f t h enew d r u g a p p l i c a t i o n . C l i n . I n f e c t . D i s . 1 4 : 5 3 9 - 5 5 4 .9 . SAS C o m p a n y . 1 9 9 0 . SAS/STAT u s e r ' s g u i d e 1 9 9 0 , v o l . 2 ,v e r s i o n 6 , 4 t h e d . SAS C o m p a n y , C a r y , N . C .1 0 . S c h u i r m a nn , D . J . 1 9 8 7 . A c o m p a r i s o n o f t h e t w o o n e - s i d e d t e s tp r o c e d u r e a n d t h e p o w e r a p p r o a c h f o r a s s e s s i n g t h e e q u i v a -l en ce o f a v e r a g e b i o a v a i l a b i l i t y . J . P h a r m a c o k i n e t . B i o p h a r m .1 5 : 6 5 7 - 6 8 0 .1 1 . S i l v a i n , C . , S . B o u q u e t , J . P . B r e u x , B . B e c q - G i r a u d o n , a n d M.B e a u c h a n t . 1 9 8 9 . O r al p h a r m a co k i n e t i c a n d a s c i t i c f l u i d p e n e -t r a t i o n o f o f l o x a c i n i n c i r r h o s i s . E u r . J . C l i n . P h a r m a c o l . 3 7 :2 6 1 - 2 6 5 .1 2 . S m i t h , I . L . , a n d J . J . S c h e n t a g . 1 9 8 4 . N o n c o m p a r t m e n t a ld e t e r m i n a t i o n o f t h e s t e a d y - s t a t e v o l u m e o f d i s t r i b u t i o n d u r i n gm u l t i p l e d o s i n g . J . P h a r m . S c i . 7 3 : 2 8 1 - 2 8 2 .1 3 . T a r t a g l i o n e , T . A . , C . R . J o h n s o n , P . B r u s t , K . O p h e i m , T . M.H o o t o n , a n d W. E . S t a m m . 1 9 8 8 . P h a r m a c o d y n a m i c e v a l u a t i o no f o f l o x a c i n a n d t r i m e t h o p r i m - s u l f a m e t h o x a z o l e i n v a g i n a l f l u i do f women t r e a t e d f o r a c u t e c y s t i t i s . A n t i m i c r o b . A g e n t sC h e m o t h e r . 3 2 : 1 6 4 0 - 1 6 4 3 .

1 4 . Y e w , W. W . , J . L e e , C . Y . C h a n , S . W. C h e u n g , P . C . W o n g ,a n d S . Y . L . K w a n . 1 9 9 1 . O f l o x a c i n p e n e t r a t i o n i n t o t u b e r c u l o u sp l e u r a l e f f u s i o n . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . 3 5 : 2 1 5 9 - 2 1 6 0 .1 5 . Y u k , J . H . , C . H . N i g h t i n g a l e , R . Q u i n t i l l a n i , a n d K . R . S w ee ne y .1 9 9 1 . B i o a v a i l a b i l i t y a n d p h ar m ac o ki n et i cs o f o f l o x a c i n i nh e a l t h y v o l u n t e e r s . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . 3 5 : 3 8 4 -3 8 6 .

1 4 7 2 FL O R E T AL.