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Biodisponibilidad/Bioequivalenciay Bioexenciones: Rol de los
Sistemas de Clasificación Biofarmacéuticos
10 de Octubre 2019 Centro Costa Salguero de la Ciudad
Autónoma de Buenos AiresDra Gladys Granero
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Disolución, Solubilidad y Permeabilidad Intestinal son los tres
factores principales que gobiernan la velocidad y extensión de
absorción de un fármaco que es estable en el TGI
ABSORCION EN EL TRACTOGASTROINTESTINAL (TGI)
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SCB
CLASE 1Alta solubilidad
Alta permeabilidad
CLASE 2Baja solubilidad
Alta permeabilidad
CLASE 3Alta solubilidad
Baja permeabilidad
CLASE 4Baja solubilidad
Baja permeabilidad
P
E
R
M
E
A
B
I
L
I
D
A
DSOLUBILIDAD
Bioexenciones basadas en el SCB
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SCB (BCS)
Solubility (Drug)
Dissolution(Product)
Permeability(Drug)
Límites de Clases SCB: Objetivos
Muy rápida/rápida disolución: asegura que in
vivo la disolución no es la “etapa limitante” de
la velocidad de absorción
Alta solubilidad: asegura que la
solubilidad no limita la disolución y, por
lo tanto, la absorción
Alta permeabilidad: asegura que el
fármaco es completamente absorbido
durante el tiempo de tránsito limitado a
través del intestino delgado
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low permeabilidad
high
solubilidad
low
solubilidad
HS/HP
Class I
HS/LP
Class III
LS/HP
Class II
LS/LP
Class IV
high permeabilidad
Bioexenciones basadas en el SCB
PER
MEA
BIL
IDA
D
RELACION DOSIS/SOLUBILIDAD
250 ml
fa =
85%
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FDA: Bioexenciones
Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a
Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
December 2017Biopharmaceutics
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EMA: Bioexenciones
INTERNATIONALCOUNCIL FOR HARMONISATIONOF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE
ICH HARMONISED GUIDELINEBIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATION SYSTEM-BASED
BIOWAIVERSM9
Draft version Endorsed on 7 June 2018 Currently under public consultation
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FDA EMA
ALTA SOLUBILIDAD
Mayor fuerza de dosis soluble en 250 ml
1 – 6,8 37 ºC(pH = pKa; pKa+1; pKa-1; 6,8)
Mayor dosis terapéutica simple 250 ml
1 ,2– 6,8 37 ºC(pH 1,2; 4,5 y 6,8, pKa)
DISOLUCION
Aparato: USP I (100 rpm) o USP II (50 rpm o 75 rpm)
V 500 (900) ml0,1 N HCl; FGS USP (sin enzimas); pH = 4,5
y 6,8 o FIS (sin enzimas)37 ºC
Rápida = 85% 30 minMuy rápida = 85% 15 min
Aparato: USP I (100 rpm) o USP II (50 rpm)
V 900 mlpH = 1,2; 4,5 y 6,8
37 ºCRápida = 85% 30 min
Muy rápida = 85% 15 min
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FDA EMA
ALTA PERMEABILIDAD
BA o fa 85% (0,85)Métodos directos (PK)
Balance de masa o BABA 85%
fu (inalterada) 85%fu (inalterada + metabolitos) 85% - test
estabilidad TGI)
Balance de masa o BABA 85%
fu (inalterada) 85%fu (inalterada + metabolitos –fase 1 oxidativos;
fase 2 conjugativos) 85% F heces (metabolitos oxidativos o conjugativos)
85%test estabilidad TGI)
Métodos indirectos
faIn vivo perfusion en animales
In situ (animal)In vitro (tejido o células epiteliales)
fa In vitro Caco 2 –test de estabilidad TGI)
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FDA EMA
EXIPIENTES
CLASE 1No contiene excipientes que afectan la
velocidad y extensión de la absorción en la función intentada
No afectan la absorción: se admite diferencias cuali y cuantitativas
Afectan la absorción: cualitativamente igual y cuantitativamente similar ( 10%)
CLASE 3Cualitativamente iguales
Cuantitativamente similares (diferencias aceptables dependen del excipiente)
Cualitativamente igualesCuantitativamente similares (diferencias
aceptables dependen del excipiente)
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CLASE 1 CLAE 2
CLASE 3 CLASE 4
SCB SCDDB
CLASE 1 CLASE 2
CLASE 3 CLASE 4
SOLUBILIDAD
MET
AB
OLI
SMO
PER
MEA
BIL
IDA
D
SOLUBILIDAD
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SCDDB (BDDCS)
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SCDDB (BDDCS)
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Mol. Pharmaceutics 2018, 15, 3187−3196
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IFA SCB SCDDB
Acetazolamina 2 4
Azitromicina 2 4
Efavirenz 4 2
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ACETAZOLAMIDA
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AZITROMICINA
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EFAVIRENZ
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En base al SCDDB se recomienda considerar unaextensión de metabolismo mayor al 90% como unsubrogante a la extensión de absorción para AFI deClase 1 según SCB.
Se pueden producir discrepancias entre el SCB y elSCDDB en relación a la clasificación de permeabilidadpor efecto de otros mecanismos involucrados conmayor relevancia clínica que la difusión pasiva del AFI.
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Muchas gracias!
Dra Gladys GraneroDepartamento de Ciencias
Farmacéuticas, Facultad de Ciencias Químicas, UNITEF-
UNCE-mail: [email protected]