biochimie semnalizare

COMUNICAREA CELULARĂ

CELULELE COMUNICĂ !- Organism (1013-1014 celule) > organe> țesuturi > celule – schimbă permanent

semnale/informatii

- 6 etape- sinteza moleculelor semnal- eliberarea moleculelor semnal de către celula care semnalizează- transportul semnalului către celulele ţintă- detectarea semnalului de către o proteină receptoare specifică- răspuns celular:

- modificare a metabolismului celular sau a expresiei genice - motilitate celulară- proliferare și diferențiere- moarte celulară programată - apoptoză

- îndepărtarea sau inactivarea moleculei semnal şi terminarea răspunsului celulei ţintă

TRANSDUCŢIA SEMNALULUI – (en) signal transduction

- Termen consacrat MEDLINE - 1972

- 3 elemente- molecule semnal

- endogene- exogene (stimuli ambientali)

- receptori- extracelulari- intracelulari

- căi de semnalizare- la distanţă

- endocrină- neurocrină- paracrină- autocrină

- prin contact direct(juxtacrină)

- joncţiuni celulare

TRANSDUCŢIA SEMNALULUI – (en) signal transduction

- Modalităţi de răspuns

- activare genică – sinteză şi secreţie celulară

- activarea/inactivarea unei căi metabolice

- proliferarea/moartea celulară

- stimularea/inhibarea motilităţii celulare

- endogene- hormoni – ex. melatonină- factori de creştere – factor de creştere epidermică

EGF- componente MEC – fibronectină FN- citokine – molecule semnal mici (proteine, peptide,

glicoproteine) ex.IF-gamma- chemokine – citokine chemotactice- neurotransmiţători – acetilcolină- neurotrofine – factor de creştere neuronală

- exogene (stimuli ambientali)- stimuli fizici – radiaţii- stimuli chimici- toxine bacteriene- virusuri

Molecule semnal

- care nu traversează plasmalema - lanţ H-R-T-A - compuşi hidrofilici, insolubili în

medii lipidice

Molecule semnal

- care traversează plasmalema- compuşi hidrofobi, liposolubili

- h. steroidieni, tiroidieni, retinoizi, vitamina D)

- molecule hidrofile, mici/non-polare (CO, NO)

Receptori

extracelulari

intracelulari

RECEPTORI MEMBRANARIFĂRĂ

ACTIVITATECATALITICĂ

CU ACTIVITATECATALITICĂ

RTK

RTP

CAN.ION

GPCR

CYT-R

RGC

Receptori

Peptidul natriuretic atrial (PNA): ↑ excreţia Na+; miorelaxare f. netede vasc.

PNA Rec PNA- extracel: rec- intracel: GC

GTP

GMPc2P

Prot.IC

Prot.IC P

- Domeniu IC catalitic -

RGCR cu activitate GC (guanilat-ciclazică)R cu activitate GC (guanilat-ciclazică)

ReceptoriReceptori tirozin-kinazici– activitate catalitică intrinsecă

Receptori 1. STK

TGF β

2. TK- Insulina- VEGF- PDGF - EGF

- Domeniu IC catalitic -

RTK


RTKRECEPTORI CU ACTIVITATE SERIN-THREONIN-KINAZICĂRECEPTORI CU ACTIVITATE SERIN-THREONIN-KINAZICĂ

- Catalizează transferul Pi din degradarea ATP pe reziduuri Ser/Thr ale proteinelor țintă.

- ROLURI – controlul proliferării celulare, migrării, apoptozei.

- Receptorul pentru TGF β (Transforming Growth Factor) 2 tipuri - I și II.

- Cuplarea ligandului – dimerizarea Rec I+II. - Rec II (cu activitate TK instrinsecă) – fosforilează Rec I în

reg juxta membranară bogată în Gly/Ser (domaine GS).- Rec I transmite semnalul IC.

- Alți liganzi pentru RSTK- Membri ai superfamiliei TGF β, - BMP (Bone Morphogenetic Proteins), - Activină / Inhibină modulează activ FSH - GDNF (Glial cell line-derived neurotrophic factor),


RTK

- RTK 2% dintre proteinele celulelor eucariote

- Catalizează transferul Pi din degradarea ATP pe reziduuri TYR ale proteinelor țintă.

- ROLURI- Controlul CC- Migrare celulară- Metabolism celular

RECEPTORI CU ACTIVITATE TIROZIN-KINAZICĂRECEPTORI CU ACTIVITATE TIROZIN-KINAZICĂ


RTKRECEPTORI CU ACTIVITATE TIROZIN-KINAZICĂRECEPTORI CU ACTIVITATE TIROZIN-KINAZICĂ

- Domeniu extracelular glicozilat, receptează ligandul,

- Domeniu transmb

unihelix

- Domeniu citoplasmatic cca 100 aa, activitate TK

- Secvențe reglatorii se pot autofosforila sau sunt

fosforilate de PK omologe.


RTKRECEPTORI CU ACTIVITATE TIROZIN-KINAZICĂRECEPTORI CU ACTIVITATE TIROZIN-KINAZICĂ

- Dimerizarea R- Auto-P rez TYR dom citosolice- TYR-P cuplează molecule cu

domenii SH2 (Src homology2) sau PTB (phosphotyrosine binding).

- Aceste proteine angajează alte căi de semnalizare

Receptori

Receptori tirozin-fosfatazici – activitate catalitică intrinsecă

Proteina CD45 leucocitară:

- Domeniu IC tirozin fosfatazic – defosforilare a unor proteine IC

RTP

Receptori fără activitate catalitică

intrinsecă – activarea căii

JAK-STAT Janus-kinaze-Signal

Transducer and Activator of

Transcription

RECEPTORI MEMBRANARIFĂRĂ

ACTIVITATECATALITICĂ

CU ACTIVITATECATALITICĂ

RTK

RTP

CAN.ION

GCPR

CYT-R

RGC

ReceptoriReceptori fără activitate catalitică intrinsecă – activarea căii JAK-STAT Janus-kinază-Signal Transducer and Activator of Transcription

Receptori (prot. Transmb. unipass):- interferoni,- interleukine (Il-2, 3, 4, 5, 6, 7, 11),- factor de creştere (GH), - prolactina (PRL),- eritropoietina (EPO),- trombopoietina,- factor granulocitar-macrofagic

stimulator de colonii GM-CSF

- Nu prezintă activitate catalitică- Se asociază cu PK IC- Receptorii dimerizează pentru

activare- Răspuns mult mai rapid prin

activarea directă a transcripţiei

Căi de semnalizare

La distanţă

Contact direct

Căi de semnalizare

Căi de comunicare – la distanţă

ENDOCRINE PARACRINE

AUTOCRINE NEUROCRINE

Transmiterea de informaţiiprin hormoni polipeptidici

- Etapă membranară- Etapă citoplasmatică

- Etapă membranară- receptori- traductor - proteinele G- amplificator (AC/GC)- mesager secund (AMPc, GMPc, Ca, IP3, DAG

- Etapă citoplasmatică- mesager secund- activarea kinazelor – serin/treonin kinaze

- transferă P pe rezid. AA-Ser/Thr- fosforilare / inactivare fosfataze

răspunsuri celulare


GPCRs

- Etapă membranară

- RECEPTORI- 7 domenii transmembranare cu 22-24 AA hidrofobi- bucla dintre zonele 5 /6 + dom. C-terminal

- cuplarea cu proteinele G- activare prin cuplare cu Lig- switch GDP/GTP- activitate GTPazica- activează proteina G

- Regiuni de cuplare cu:• proteine Gs, Gi• PDZ acronim 3 prot – interact CITOSCH.

• post synaptic density protein• disc large tumor suppresor• ZO-1

• SH2/SH3- tirozinkinaze – protooncogene• RAMP – prot.mod.act.rec• Arr –arrestin• GRK – PK asociată rec.• D – situs de dimerizare


- Etapă membranară

- Proteine G- proteină trimerică - capacitate de legare a GTP - activitate GTP-azică intrinsecă

-Tipuri:• Gs – acţionează pe AC – sinteza AMPc• Gi – inhibă sinteza AMPc• Gq/11 – activează PLC > PIP2 > PIP3+DAG• Gq12/13 – semnalizare Rho GTPase

ETAPA CITOPLASMATICĂ - AMPc

Transmiterea semnalului prinhormoni polipeptidici

- sinteza AMPc- producerea răspunsului celular- inactivarea semnalului

Activarea unei căi metabolice

Activarea transcripţiei genice – sinteză proteine

Activarea unor canale ionice

R – SUBUNITĂȚI REGLATORII- Inhibă s.u.C- cuplarea AMPc – detașarea de s.u.C

C – SUBUNITĂȚI CATALITICE- activează CREB prin fosforilare

CRE – cAMP responsive element- situl de cuplare a prot CREB pe ADN

CREB – CRE-binding protein- factor de transcripție activat de PKA

- Etapă citoplasmatică

- Efectele AMPc


- sinteza AMPc- producerea răspunsului celular- inactivarea semnalului

Activarea unei căi metabolice

Activarea transcripţiei genice – sinteză proteine

Activarea unor canale ionice

+ inactivareaGlicogen sintetazei

stress

Rec. f. musculare

Etapa transm.membr.

ETAPA CITOPLASMATICĂ - AMPc

adrenalină


- sinteza Ca şi IP3- producerea răspunsului celular- inactivarea semnalului

Receptori cuplaţi cu proteina Gq

intracelular, Ca - pompa de Na+-Ca2+ - pompare în RER - pompare intramitocondrială

ETAPA CITOPLASMATICĂ – Ca + IP3

Fosfolipaza C-beta


ETAPA CITOPLASMATICĂ – Ca + IP3

Proteinkinaza C

Transmiterea de informaţiiprin hormoni liposolubili

Transmiterea de informaţiiprin hormoni steroizi

Transmiterea de informaţiiprin hormoni tiroidieni

biochimie semnalizare

Documents