2

I. Introducere I.1.Definitia si Clasificarea hormonilor I.2.Receptori hormonali I.2.1.Receptori membranari I.2. 2.Receptori intracelulari I.3. Transportul şi reglarea secreţiei hormonilor I.4. Mecanismul de acţiune al hormonilor I.4.1. Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrofili I.4.2. Mecanismul de actiune al hormonilor hodrofobiII.HORMONII VERTEBRATELORII.1.Hormoni cu structura poli-peptidica si proteicaII. 1.1.Hormoni pancreatici II.1.1.1.Insulina II.1.1.2. Glucagonul II.1.1.3. Somatostatina II.1.2.Hormoni hipotalamici si hipofizari II.1.2.1. Hormoni hipotalamici II.1.2.2. Hormoni adenohipofizari II.1.2.3. Hormoni neurohipofizari II. 1.3.Hormoni care reglează homeostazia calciului II.1.3.1. Parathormonul (PTH) II.1.3.2. Calcitonina II.1.3.3. Calcitriolul II.1.4.Hormonii glandei timusII.1.5.Hormonii gastro-intestinali II.1.6.Eritropoetina II.1.7.Inima- organ endocrin?II.2.Hormoni derivati de aminoacizi II.2.1.Hormonii glandei tiroide (Tiroidieni) II.2.2. Hormoni suprarenalieni II.2.2.1. Hormoni medulosuprarenalieni II.2.2.2. Hormoni corticosuprarenalieni II.2.3.Hormonii epifizeiII.3.Hormoni sexuali II.3.1. Hormoni androgeni II.3.2. Hormoni estrogeni II.4.Hormoni tisulari II.4.1.Neurotransmitatori II.4.2.Hormoni derivati de la acizi grasi II.4.2.1.Prostaglandinele(PG) II.4.2.2.Tromboxanii(TX) II.4.2.3.Leucotrienele(LT) III.HORMONII NEVERTEBRATELORIII.1.Hormonii crustaceelorIII.2.Hormonii insectelorIV.FITOHORMONII

2

I.Introducere Introducerea termenului de hormon a fost făcută de E.Starling pentru a desemna acele substante sintetizate in organism care au proprietetea de a stimula sau excita diferite organe,tesuturi sau procese biochimice si fiziologice.HORMONII sunt definiti ca fiind substanţe chimice elaborate de o celulă sau grup de celule specializate (numite celule endocrine) şi care sunt transportat e prin sistemul circulator la o celulă ţintă care răspunde printr-o modificare a funcţiei sale. Celulele ţintă sunt acele celule care sunt capabile să recepteze şi să răspundă la un mesaj hormonal.In 1909 C.I.Parhon a publicat prima carte de endocrinologie din lume care cuprinde glandele cu secretie interna. In 1999 ,D.C Cojocaru sustine ca la acea vreme(1905),denumirea de hormon este justificata daca tinem cont de faptul ca nu se cunostea decat foarte putini reprezentanti ai acestei clase(secretina,adrenalina etc.)care manifestau actiunea de excitare.Mai tarziu ,dupa descoperirea altor hormoni,s-a demonstrat faptul ca actiunea lor nu consta numai in stimularea diferitelor procese din organism ci,deseori, le pot inhiba.Dar,pentru ca termenul”hormon”a intrat deja in uz,el este folosit in continuare chiar daca denumirea generica a acestor compusi nu concorda deseori cu actiunea lor. Hormonii reprezintă clasa de compuşi chimici prin intermediul cărora se realizează principala cale de comunicare intercelulară. Această comunicare se impune la organismele pluricelulare deoarece este necesara coordonarea diferitelor funcţii ale unor celule îndepărtate. Din aceste considerente această clasă de compuşi chimici se mai numesc şi mesageri,reglatori chimici sau molecule semnal fiind sintetizaţi şi eliberaţi de anumite celule şi care transportă o anumita informaţie de la o celulă la alta. Pentru acelaşi hormon, diferite celule pot răspunde diferit, în funcţie de receptorul hormonal cu care a interacţionat hormonul. Coordonarea răspunsurilor diverselor celule la semnalele venite din exterior (sau interior) se face atât de sistemul hormonal cat şi desistemul nervos. Comunicarea nervoasă se face într-un timp foarte scurt (milisecunde) pe când comunicarea hormonală se face intr-un timp mai îndelungat (secunde, minute sau chiar ore), dar ambele sisteme operează cu ajutorul moleculelorsemnal. Sistemul format din hormonii produşi de glandele endocrine şi ţesuturile (celulele) ţintă alcătuiesc sistemul endocrin, sistem ce asigură comunicarea între diferite ţesuturi (celule) componente ale organismului. In 1978,prof,dr.doc.L.Enescu scrie ca hormonii au actiune biocatalitica ca si vitaminele,dar se deosebesc de acestea intrucat au origine endogena(fiind produsi de insusi organul asupra caruia actioneaza)si structuri chimice diferite.Ca si vitaminele,hormonii pot fi extrasi dintr-un organism si administrati altuia sau pot fi preparati sintetic si administrati organismelor deficiente.

2

I.1.Definitia si clasificarea hormonilor

Hormoni care respectă definiţia clasică, că sunt .sintetizati si secretati de către celulele producătoare (endocrină) şi ajung la celula tinta prin sistemul circulator se numesc hormoni endocrini. Hormonii paracrini, nu respectă conceptul clasic de hormoni in sensul că sunt sintetizaţi şi secretaţi de o celulă, acţionând asupra celulelor invecinate, fără a ajunge în torentul circulator (ex. somatostatina produsă de celulele D pancreatice, acţionează asupra celulelor A sau B pancreatice invecinate). Hormonii autocrinl, sunt secretaţi de către o celulă în spaţiul extracelular şi de aici acţionează ca mesager asupra propriei celule producătoare (ex. interleukina se sintetizează in limfocitele T şi determină proliferarea lor).Hormonii paracrini şi autocrini sunt consideraţi hormoni locali. Linii hormoni pot fi endocrini pentru un ţesut şi paracrini pentru alt ţesut. Neurohormonii sunt o categorie specială de substanţe chimice produse de către celulele nervoase eliberate în sânge prin terminaţiile axonalc si apoi vehiculate prin sistemul circulator până la celulele ţintă. Prin intermediul neurohormonilor sistemul nervos este legat de sitcimil endocrin. Datorită heterogenităţii structurale cât şi varietăţii răspunsului celular nu există un criteriu unic de clasificare a hormonilor. De aceea sunt mai multe criterii de clasificare a hormonilor. I) In 2005 Valeriu Atanasiu clasifica hormonii astfel:

Clasificarea hormonilor după solubilitate:a) hormoni hidrosolubilihormonii peptidicihormonii proteicihormonii derivaţi din aminoacizib) hormoni liposolubili (hidrofobi)- hormonii stcroizi- hormonii tiroidieni

2

Clasificarea hormonilor după structura chimică:

• hormonii derivaţi din aminoacizi: Tabelul 2.1Hormonul Aminoacidul

precursorLocul de sinteză

Dopamina Tyr hipotaiamus, medulosuprarenală

Epinefrina (adrenalină) Tyr medulosuprarenală;,.n-| liii-jfrina (noradrenalină)

Tyr medulosuprarenală, nervii periferici

Histamina His bazosofile, celule ce se regenerează

Serotonina Trp ficat, nervi simpatici3,5,3 Triiodotironina Tyr glanda tiroidă, ţesuturi

periferice care realizează conversia T3 la T4

hormoni polipeptidici, proteici şi glicoproteiciTabelul 2.2Hormonul Numărul de resturi

aminoacidiceLocul de sinteză

Hormonul eliberator al tireotropinei (TRH)

3 Hipotalamus

Met-encefalina 5 HipotalamusLeu-encefalina 5 Hipotalamus_______ Angiotensina II

8 Sânge

_____ Vasopresina (ADH)

9 Neurohipofiză

Oxitocina 9 NeurohipofizăHormonul eliberator al gonadotropinelor

10 Hipotalamus

Somatostatină 14 HipotalamusGastrina 17 Mucoasa gastrică şi

duodenalăHormonul melanocitostimulator

27 Hipofiza anterioră

Secretina 27 Duoden şi jejunPolipeptidul intestinal vasoactiv (VIP)

28 Duoden şi jejun

2

Glucagonul 29 Celulele A(a) pancreatice

B-endorfma 31 Hipofiza anterioarăCalcitonina 32 Celulele C tiroidieneColecistokinina 33 Duoden şi jejunPolipeptidul pancreatic 36 Celulele F pancreaticeHormonul adenocorticotropic (ACTH, corticotropină)

39 Hipofiza anterioară

I lormonul eliberator de 41 Hipotalamus

corticotropină (CRH)Peptidul inhibitor gastric

43 Duoden şi jejun

Hormonul eliberator al hormonului de creştere (GRH)

44 Hipotalamus

Insulina 51 Celulele B ((3) pancreatice

Factorul de creştere epiderma!

53 Glandele salivare

Factorul de creştere asemănător insulinei (IGF II)

67 Ficat

Somatomedina (IGF-I) 70 FicatHormonul paratiroidian (parathormonul)

84 Celulele paratiroide

Interleukine Variabile Celulele albe din sânge

Prolactina 198 Hipofiza anterioarăHormonul tiroidostimulator (TSH)

209 Hipofiza anterioară

Hormonul luteinizant (LH)

215 Hipofiza anterioară

Gonadotropina corionică (hCG)

231 Placenta

Hormonul foliculo-stimulator

236 Hipofiza anterioară

2

• hormoni steroizi:estradiolulestronatestosterona1.25 dihidroxicolecalciferolulcortisolaldosteronă• hormoni eicosanoizi (derivaţi de la acidul arahidonic):prostaglandinele primare (clasice, PG) endoperoxizi prostaglandinici (PGG2 şi PGH2) prostaciclina (PGL)- tromboxani (TX) leucotrienele (LT)

Clasificarea hormonilor după locul (organul) de producere: a) hormoni hipotalamici:

-hormoni eliberatori ai tireotropinei(TRH)

- hormoni eliberatori ai somatostatinei(GH-RIH)

-hormoni eliberatori aigonadotropinelor(Gn-RH)

-hormoni eliberatori ai corticotropinei (CRH)

-hormoni eliberatori ai somatotropinei (GH-RH)

b) hormoni hipofizari:

somatotropina (GH, growth hormone)- corticotropina (ACTH, adenocorticotripic hormone) gonadotropina (Gn) (LH, luteinizing hormone; FSH follicle stimulating hormone)- tireotropina, TSH (thyroide stimulating hormone) prolactina (PRL)c) hormoni gastrointestinali; gastrina, colecistokinina, secretina, etc.d) hormoni pancreatici; insulina, glucagonule) hormoni trombocitari: tromboxanf) hormoni limfocitari: leucotrieneleg) hormoni suprarenalieni: epinefrina, norepinefrina, corsitol, aldosteronă h) hormoni din rinichi; reninai) hormoni din ţesutul miocardic atrial: polipeptidul natrinuretic Clasificarea după interdependentă sistem endocrin cu cel nervosSistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice:

2

Nivelul I cuprinde hormoni hipotalamici şi alţi hormoni care provin (embriologic) din ţesut nervos (ex. medulosuprarenale, celulele C din tiroidă şi multe celule ale mucoasei gastrointestinale)Nivelul II cuprinde hormoni ce sunt influenţaţi direct sau indirect de sistemul nervos (adenohipofiza, insulele pancreatice şi paratiroidele) Nivelul III cuprinde hormonii elaboraţi în cortexul adrenalelor, tiroidă şi gonade, care sunt dependenţi de hipofiza anterioară.

Majoritatea hormonilor sunt sintetizaţi şi secretaţi în formă activă. Există şi hormoni ce sunt sintetizaţi şi depozitaţi în glanda respectivă într-o formă inactivă de pro-hormon sau chiar pre-pro-hormon, din care prin modificări mici (proteoliză) se eliberează fragmentul pre- şi apoi cel pro-, rezultând hormonul activ.

II ) In 1999,Prof.dr.D.C.Cojocaru clasifica hormonii astfel:

1) In functie de originea lor,hormonii se impart in doua clase:Hormoni propriu-zisi si hormoni tisulari.

Hormonii propriu-zisi sunt sintetizati si secretati numai de catre tesuturi specializate ale organismului anumal,numai de glande endocrine.Uneori,hormonii exercita actiunea in organul in care au fost sintetizati.De cele mai multe ori ei sunt transportati de catre sange spre alte organe si tesuturi ale caror functii biochimice si fiziologice le influenteaza.

Hormonii tisulari sunt sintetizati si secretati de catre alte tesuturi a caror a caror functii sunt total diferite de cele ale glandelor endocrine.De exemplu hormonii gastro-intestinali.

2)In functie de glanda care ii secreta.Din acest punct de vedere se disting mai multe clase de hormoni:tiroidieni,adenohipofizari,neurohipofizari,hormonii hipofizei intermediare,medulosuprarenali,corticosuprarenali,epifizei ,timusului,paeatiroidieni,pancreatici si gonadali

2

3)Dupa natura lor chimica hormonii se impart in 3 clase:

a)Hormoni derivati de la aminoacizi.Acestia sunt utilizati fie sub forma legata in catene polipeptidice,fie sub forma libera.In urma acestor procese ei sunt transformati in hormoni capabili sa-si indeplineasca functiile lor specifice.

b)Hormoni cu structura pilopeptidica si proteica.Din aceasta clasa fac parte hormonii reglatori ai hipotalamusului,hormoni hipofizari,hormoni pancreatici si hormoni paratiroidieni

c)Hormoni cu structura steroidica sunt hormonii corticosuprarenali si cei gonadali.

d)In afara de aceste trei clase ,unii autori mai diferentiaza si a patra categorie de hormoni,ceiderivati de la acizii grasi.Acestia sunt mai putin numerosi,fiind mai degraba substante cu actiune hormonala.

e)In prezent se mai utilizeaza o clasificare a hormonilor in functie de regn si apartenenta sistematica a organismelor la care se face referire ,existand din acest punct de vedere hormoni specifici vertebratelor ,hormonii insectelor,fitohormoni etc

f)O alta clasificare se face in functie de procesele asupra carora actioneaza.Astfel se impart in trei clase:

1)hormoni metabolici

2)hormoni morfogenetici

3)hormoni cinetici sau organotropi

4)hormoni endocronicinetici

I.2. Receptori hormonali Receptorul-este un element structural al celulei tinta care primeste mesajul declansat,reprezentand deci vectorul de transmisie intre semnalul primit si primul raspuns.Receptorii hormonali pot fi de două tipuri: .receptori membranari si receptori intracelulariI.2.1 Receptorii hormonali membranari sunt de obicei de naturii glicoproteică şi sunt componente ale celulelor ţintă. Rceptorul hormonal trebuie să aibă proprietatea că recunoaşte hormonul, îl fixează şi apoi iniţiază evenimentele care se constituie drept răspuns celular specific, la mesajul hormonal. Ţinând cont de faptul că în fluidul extracelular hormonii sunt prezenţi în concentraţie mică (aproximativ 10 -15 – 10 -9mol/l) rezultă că receptorii hormonali din membrana plasmatică trebuie să aibă o mare specificitate pentru a putea distinge dintre multe alte molecule pe cea a hormonului faţă de care are o mare afinitate (fig.2. l.)

2

Fig.2.1. Specificitatea receptorilor hormonali Hormonii iniţiază efectele lor biologice la nivelul celulelor ţintă după ce hormonul se leagă la receptorul corespunzător. Receptorii sunt proteine ce diferă prin specificitatea lor pentru liganzi (hormoni) şi prin localizarea lor în celulă. Prof.dr.Elena Cristea sustine in 1991 ca interacţiunea hormon-receptor este aseamanatoare interactiunii unei enzime cu substratul ei,legarea hormonului la receptor facandu-se prin forte slabe,necovalente,specificitatea interactiunii fiind asigurata de complementaritatea sterica a hormonului si a situsului de legare de pe receptor. Receptorii membranari au dimensiuni mai mari decat ale hormonilor. Legea hormonilor este ireversibila:

In complexul hormon receptor se produc modificări conformaţionale, care se transmit altor intermediari pentru obţinerea unui răspuns celular.în structura proteinei cu rol de receptor hormonal se află cel puţin două domenii active, unul pentru fixarea hormonului şi celălalt care transduce (prelucrează şi transmite) semnalul extern unui mecanism efector intracelular. Prin acest mecanism se va genera răspunsul celular. Multe proteine receptori hormonali sunt proteine oligomere sau proteine multidomeniale. Pentru echilibrul chimic, scris mai sus, între hormon şi receptor se poate calcula constanta de disociere a complexului HR astfel:

Cu cat valoarea acestei constante este mai mica cu atat afinitatea receptorului pentru hormon este mai mare. Interacţia între hormon şi receptor se realizează prin forţe slabe, necovalente, asemănător interacţiei enzimei cu substratul. Hormonii hidrosolubili au receptori în membrana plasmatica. Intensitatea răspunsului celular la acţiunea unui hormon depinde de numărul de receptori şi de gradul lor de ocupare cu ligandul. Procesul de ocupare a receptorilor cu hormon (ligand) prezintă fenomenul de saturaţie. Dacă se reprezintă fracţiunea de receptori ocupaţi în funcţie de concentraţia hormonului liber (nelegat) se obţine:

2

Curba obţinută este un arc de hiperbolă. Palierul curbei corespunde ocupării cu ligand a tuturor situsurilor de legare. Concentraţia hormonului corespunzătoare situaţiei când 50% din situsurile de legare sunt ocupate,conduce la valoarea numerică a lui Kd. Numărul de receptori de pe suprafaţa unei celule variază între 4 X l O3-105. Deşi specificitatea rceptorilor pentru anumiţi hormoni este mare, este posibil ca un receptor să lege şi alte substanţe analoage. Se poate astfel defini drept agonisi, un compus chimic, altul decât hormonul specific, care se leagă la un receptor iar legarea acestuia determină un răspuns celular. Prin contrast cu aceştia se definesc antagonistii, care sunt compuşi chimici, alţii decât hormonicare se pot lega la un anumit receptor,dar legarea sa nu declanseaza raspuns celular. De regulă, există o proporţionalitate între gradul de ocupare a receptorilor şi intensitatea răspunsului biologic. Există situaţii, pentru unii hormoni, la care răspunsul celular maxim este obţinut chiar atunci când numai o fracţiune din receptori sunt ocupaţi. Receptorii ce sunt ocupaţi când concentraţia hormonului creşte peste cea corespunzătoare obţinerii unui răspuns biologic maxim, se numesc receptori de rezervă.Numărul de receptori pentru un anumit hormon poate fi reglat de către nivelul concentraţiei hormonului corespunzător în sânge. Scăderea numărului de receptori datorată creşterii concentraţiei hormonului (în mod prelungit) determină o desensibilizare a ţesutului. Această situaţie cunoscută ca „down regulation" este întâlnită la mulţi hormoni, ca de exemplu: FSH, LH, GH, TRH, catecolamine, glucagonul, insulina. Situaţia în care creşte numărul de receptori la creşterea concentraţiei hormonului este cunoscută ca „up regulation". Prolactina şi angiotensina II sunt hormonii la care s-a remarcat acest fenomen. Fenomenul de „down regulation" se poate explica prin aceea că scăderea numărului de receptori la o stimulare celulară prelungită se face prin endocitoza complexelor hormon-receptor (HR) urmată de degradarea intracelulară a receptorului. O interpretare ce ar putea fi dată scăderii numărului de receptori este aceea că reprezintă un mijloc de adaptare a răspunsului ţesuturilor ţintă la prezenţa unor concentraţii hormonale mai mari decât cele normale.

2

Unul din mecanismele cunoscute de reglare a activităţii receptorilor este modificarea lor prin fosforilare reacţie catalizată de proteinkinaza specifică. Mecanismul acesta de fosforilare a receptorilor este valabil pentru majoritatea receptorilor, dar cel mai bine caracterizat este cel al receptorului P-adrenergic. Receptorul p-adrenergic prezintă proprietatea că fără ligand (liber) nu este substrat al kinazei, deci nu se fosforilează. Prin fosforilare receptorul (3-adrenergic se inactivează. Reacţia de fosforilare se produce la resturi de serină din structura complexului hormon-receptor. Complexul hormon-receptor după fosforilare (inactivare) este internalizat prin endocitoza. In veziculele în care are loc endocitoza, receptorul este defosforilat şi astfel dacă concentraţia hormonului circulant scade, receptorii pot fi redistribuiţi pe membrana plasmatică asigurându-se astfel recircularea lor. Receptorul P-adrenergic este o proteină transmembranară care arc capătul N-terminal în spaţiul extracelular, iar capătul C-terminal în spaţiul citosolic. în porţiunea extracelulară prezintă două lanţuri oligozaharidice (glicozilare la resturi de asparagină). în grosimea membranei cuprinde 7 segmente elicoide, hidrofobe, paralele (Fig.2.3.)

2

Fig.2.3 Receptor β-adrenergic (model) în membrana plasmaticăResturile de serină ce se fosforilează în prezenţa kinazelor specifice se găsesc în segmentul C-terminal, intracelular. Hormonul are situsul de legare într-un buzunăraş delimitat de elicele transmembranare şi este localizat pe faţa externă.Se cunosc următoarele tipuri de receptori membranari: Receptori legaţi de proteinele G Se numesc proteinele G deoarece fixează nucleotide cu guanină. Aceşti receptori din punct de vedere structural conţin şapte segmente elicoidale transmembranare asemănător receptorului P-adrenergic. Complexul hormon-receptor transmite semnalele prin intermediul proteinei G unui sistem elector. Sistemul efector este responsabil de sinteza „mesagerilor secunzi”(AMPc,GMPc, IPs, DAG, Ca2+). Mesagerii secunzi vor conduce la obţinerea răspunsului celular.

2

Receptori legaţi de canale ioniceFixarea li gândului (H) induce modificarea conformaţională a acestui tip de receptor, fapt ce va permite trecerea unor ioni specifici. Această trecere produce o modificare a potenţialului electric membranar -exemplu: receptorii pentru acetilcolină de la nivelul joncţiunilor neuromusculare. Prin legarea acetilcolinei la un asemenea receptor se va permite Na+ să treacă în interior, iar K+ în exteriorul celulei ţintă.

Receptori asociaţi cu proteinkinaze tirozin specificeAceşti receptori prezintă proprietatea că au activitate intrinsecă de tirozinkinaze (fosforilează resturile de tirozină) şi în aceelaşi timp suntsubstratul acestor enzime. Fosforilarea la resturile de tirozină nu se face în mod curent în prezenţa diferitelor kinaze, din aceste considerente această fosforilare este un „eveniment" ce se asociază cu procesul de proliferare celulară.Receptorii insulinei şi ai unor factori de creştre ( PDGF, EGF, etc) dispun de un astfel de mecanism de reglare. Prin fixarea hormonului de receptor se declanşează autofosforilarea la resturi de tirozină ce are drept consecinţă alterarea funcţiei sale. în ceea ce priveşte receptorul insulinei acesta din punct de vedere structural este un heterotetramer α2β2(Fig.2.5.).

2

Fig.2.5. Receptori asociaţi proteinkinazelor tirozin specifice1. receptor insulinic şi IGF-1 . 2. receptor EGF şi NGF 3. receptor PDGF şi VEGF

Subunităţile a sunt extracelulare, subunităţile P au capetele N-terminale extracelulare, urmate de un segment transmenbranar, şi apoi capătul C-terminal în citoplasmă. Punţile disulfurice leagă subunităţile a şi p. Subunităţile P conţin două domenii ce prezintă activitate proteinkinazică. Legarea insulinei la receptor se face la nivelul lanţurilor a. Prin această legare a hormonului de receptor se produc modificări conformaţionale ale receptorului, urmate de autofosforilarea resturilor de tirozină din domeniul catalitic citosolic al subunităţilor β.Prin reacţia de autofosforilare a receptorului creşte efeicienţa acestuia ca proteinkinază, astfel sunt fosforilate unele proteine celulare, care reprezintă răspunsul celular.Prin fixarea ligandului (insulina, factor de creştere asemănător insulinei (IGF-1), factorul de creştere epidermal (EGF), factorul de creştere al nervilor (NGF), factorul de creştere derivat din plăcuţe (PDGF), factorul de creştere al endoteliului vascular (VEGF) la receptorul specific se produc modificări conformaţionale ale acestuia care determină activarea domeniului catalitic localizat in partea citosolică a receptorului. Fosforilarea resturilor de tirozină din proteinele ţintă activează proteinele care induc proliferarea şi diferenţierea celulară. Activitatea tirozinkinazică persistentă datorită mutaţiilor, face ca aceşti receptori să faciliteze şi proliferarea malignă (aberantă) a celulelor, situaţie întâlnită la diferite tipuri de cancere.

2

I.2.2 Receptori intracelulari Aceşti receptori sunt specifici pentru hormonii steroizi şi tiroidieni. Aceşti hormoni fie penetrează membrana plasmatică a ţesuturilor .ţintă prin difuzie fie sunt ajutaţi de anumite proteine. Receptorii acestor hormoni sunt nucleari. Există posibilitatea ca unii receptori de acest tip să se găsească şi în citoplasmă celulelor, dar în acest caz complexul hormon-receptor ce se formează în citoplasmă trebuie să se transfere în nucleu. Pentru aceşti hormoni există receptori ce fixează hormonul într-un domeniu dinspre capătul C-terminal. In structura receptorului există un domeniu central care permite fixarea receptorului la cromatina nucleară (ADN). Către capătul N-teminal al acestor receptori există un domeniu imunogenic. Ca regulă, numai complexele hormon-receptor se pot fixa pe anumite porţiuni ale unei gene, denumite „hormon-responsive element", de unde complexul format reglează viteza de transcriere a genei. Porţiunile de ADN la care se leagă complexele receptor-hormon au fost evidenţiate experimental, constatându-se că glucocorticoizii, aldosterona, progesterona şi androgenii se leagă în aceelaşi loc pe ADN. în schimb hormonii tiroidieni şi estrogenii au porţiuni diferite de legare pe ADN. Receptorul si chiar hormonul după producerea răspunsului celular pot să se desprindă din complex putând fi astfel recirculate.

I.3. Transportul şi reglarea secreţiei hormonilor

Hormonii hidrosolubili circulă liber în sânge. Hononii hidrofili circulă în sânge liber sau legaţi de proteine transportoare (horun-binding globulin). Hormonul liber este cel activ biologic, din aceasta cauza legarea hormonilor de proteine transportoare este o alternativă de inactivare o perioadă de timp. Capacitatea de legare a proteinei transportoare determina indirect numărul de molecule de hormon libere (active biologic). Viaţa hormonilor este relativ scurtă, de la secunde până la ore. In principal hormonii se catabolizează în ficat sau in rinichi.Reglarea secreţiei de hormoni se face înprincipal mecanisme de tip feed-back.Multe glande endocrine (tiroide, cortexul a dreilelor, gomidcle) sunt controlate prin intermediul hipofizei anterioare, care probe hormoni (liopind cu rolul de reglare a glandei periferice.Tropinele hipofizare se găsesc în concentraţie invers proportionala cu cea a hormonului periferic reglat. Feedback-ul între adenohipofiză şi glandele endocrine aflate sub controlul acesteia se stabilesc fie direct, fie prin intermcdiul hormonilor hipotalamici care stimulează eliberarea tropinelor sau inhiba elibererea acestora. Secreţia hormonilor hipotalamici (RH/RIH) este controlata prin feed-back negativ atât de concentraţia tropinei hipofizare cât si cea a hormonului glandei periferice.

2

I.4. Mecanismul de acţiune al hormonilor

Hormonii îşi produc efectele la nivel celular fie prin reglarea funcţiei nucleare (reglare cantitativă) fie prin modificarea activităţii unor enzime existente în celule (reglare calitativă).

I.4.1. Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrofili

Hormonii hidrosolubili nu pot traversa membrana celulelor ţintă şi interacţionează cu receptorii membranari. Fixarea hormonului pe receptor activează un sistem transductor care transformă semnalul extern (mesagerul prim) într-unul intracelular (mesager secund). Mesagerul secund reprezintă hormonul în celulă. Mesagerul secund este un compus chimic ce interacţionează în interiorul celulei, iniţiind evenimente care duc la activarea sau inactivarea enzimelor, secreţiei, contracţiei,etc. Cu toate că hormonii sunt într-un număr mare totuşi mesagerii secunzi, intracelulari sunt într-un număr redus. Formarea mesagerilor secunzi implică existenţa unor sisteme transductoare a mesajelor externe. Pe ansamblu acest sistem mesagerial cuprinde:- receptorul hormonal- sistemul de cuplare a complexului hormon-receptor cu sistemul efector- sistemul efector care generează mesageri secunzi- acţiunea mesagerului secund asupra unor proteine ţintă, care determină răspunsul biologic.

2

Sistemele de cuplare sunt reprezentate de proteinele G.Proteinele G sunt proteine membranare ce cupleză funcţional receptorii hormonali de sistemul efector generator de mesageri secunzi.

O situaţie patologică în care este incriminată proteina G este holera. Toxina holerică este o enzimă produsă de vibrionul holeric. Toxina are proprietatea că anulează activitatea GTP-hidrolazică menţinând astfel subunitatea as în stare permanent activă, care generează continuu mesager secund (AMPc), activează permanent pompa de Na+ din celulele mucoasei intestinale determinând pierderi masive de ioni de Na+ şi apă. Clinic se manifestă prin scaune diareice, colici abdominale şi deshidratare. Netratată este letală. Modul de acţiune al toxinei holerice a permis elucidarea mecanismului de acţiune al proteinelor G.Sistemele efectoare generatoare de mesageri secunzi sunt: -sistemul adenilat ciclazei -sistemul fosfolipazei C -sistemul guanilat ciclazei - sistemul tirozin-kinazei

2

Sistemul efector al adenilat ciclazei cuprinde: receptorii hormonali, proteinele Gs şi Gi, adenilat ciclaza şi fosfodiesteraza. Adenilat ciclaza este o enzimă situată în membrana celulară a celulelor eucariote, fiind activată de Gs şi inhibată de Gi. Sub acţiunea adenilat ciclazei din ATP se sintetizează AMPc (acid adenozin monofosforic ciclic). Mesagerii secunzi au capacitatea de a modifica activitatea unor proteine intracelulare.

Hormonii care activează adenilat ciclaza sunt: glucagonul, ACTH, parathormonul, adrenalina prin receptori P -adrenergici, etc. Hormonii care inhibă activitatea adenilat ciclazei sunt: catecolaminele prin receptori a2-adrenergici, angiotensina II, somatostatina, opiaceele, etc.AMPc are o viaţă scurtă deoarece este descompus rapid prin hidroliza la AMP. Fosfodiesteraza este enzimă ce catalizează această reacţie de hidroliza:

Fosfodiesteraza este activată de: Ca +, prostaglandine, insulina, IGF, etc şi este inhibată de hormonii steroizi, hormonii tiroidieni, metilxantine (cafeina, teofilina, etc). Teofilina din ceai şi cafeina din cafea ca inhibitori ai fosfodiesterazei, explică efectul stimulator al acestor produşi, în sensul că pentru AMPc ele mimează în celulă efectul hormonului prelungind acţiunea acestuia. Durata de viaţă a AMPc depinde atât de activitatea adenilat ciclazei cât şi de cea a fosfodiesterazelor. Rolul AMPc este de a controla exprimarea unor gene, prin legarea sa la o proteină reglatoare (la procariote) sau activează protein-kinaze specifice, de exemplu proteinkinaza A (la eucariote)

AMPc-ul a fost descoperit in 1950 de catre Earl Sutherland si a fost primul compus cu rol de mesager secundar.

2

Hormoni care utilizeaza AMPc ca mesager secund sunt :

Semnal extern Ţesut

Răspuns

Glucagon Ficat Glicogenolizii, gluconeogenczâCatecolamine (prin

receptori β) Ficat Glicogenoliză

Catecolamine (prin receptori α2)

Parathormon

TSH

Gonadotropine (LH, FSH) ACTH

Ţesut adipos Os

Tiroidă

Gonade

Corticosuprarenală

Lipoliză Hipercalcemie

Secreţie de T4 şi T3

Secreţie de hormoni sexuali

Secreţie de cortisol

Protein kinazele AMPc dependente :

Protein kinazele activate de AMPc sunt cunoscute ca proteinkinaze A (I şi II), având specificitate pentru resturile de serină sau treonină din proteina ce o reglează. Proteinkinaza A este un reglatoare (R)Tetramerul R2C2 este inactiv, centrul catalitic fiind mascat de subunitatea R. Subunitatea reglatoare prin legarea a două molecule de AMPc suferă o tranziţie alosterică şi se disociază din complex:

. Deşi diverşi hormoni determină formarea aceluiaşi mesager secund, totuşi răspunsul celular poate fi mai mult sau mai puţin specific, depinzând de natura proteinelor care sunt substrat al proteinkinazei A. De exemplu, prin fosforilare se măreşte sau se micşorează activitatea catalitică a unei enzime. Dacă proteina fosforilată este es însăşi o kinaza are loc o amplificare în cascadă a semnalului

2

iniţial. Fosforilarea poate modifica concentraţia unor metaboliţi reglatori (exemplu: fructozo 2,6 bisfosfat, reglator al glicolizei şi gluconeogenezei).

Fig. 2.7. Mecanismul de acţiune al hormonilor cuplaţi cu proteine Gs

Fosfoproteinfosfatazele Aceste enzime catalizează defosforilarea proteinelor fosforilate de către proteinkinaza A. Prin această transformare se stinge semnalul hormonal, proteinele revenind la forma anterioară receptării mesajului hormonal. Proteina-O-(P) +H2 O - —> Protema-OH + Pi Stingerea semnalului hormonal care determină creşterea AMPc se poate realiza şi pe alte căi, astfel:

- autohidroliza GTP din ocs-GTP şi inactivarea proteinei G - intervenţia fosfodiesterazei care hidrolizează AMPc la AMP

Ciclul fosforilare-defosforilare a proteinelor, intervine şi în procesele de diviziune celulară, transcriere şi traducerea unor gene, etc

2

Sistemul efector al fosfolipazei CAcest sistem efector este alcătuit din: -receptori hormonali,-proteine Gp, -fosfolipaza C - si proteinkinaza C.

Fosfolipaza C (PLC), este o enziină din membrana plasmatică care catalizează reacţia de hidroliză a fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) ce este un fosfolipid membranar:

Cei doi produşi de reacţie IP} şi DAG acţionează ca mesageri secunzi pentru hormonii ai căror receptori sunt cuplaţi cu proteinele Gp.

IP3 este la pH-ul fiziologic un polianion, puternic hidrofil, difuzează în citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determină eliberarea de Ca2+ din reticulul endoplasmatic în citosol. Diacilglicerolul (DAG) este un compus liposolubil, rămâne ancorat de membrana plasmatică de unde activează proteinkinaza C. Hormonii ce au ca mesageri secunzi IP3, DAG, Ca2+ sunt: catecolaminele prin receptori oti-adrcncrgici, acetilcolina prin receptori muscarinici, gastrine, colecistokinina, hormonul eliberator al gonadotropinelor, etc. Proteinkinaza C este o proteină ce se găseşte în membrana plasmaticA. Prezintă mai multe izoforme. Unele sunt activate numai de DAG, altele necesită pentru activare şi ioni de Ca2+. Are specificitate pentru resturile de serină sau treonină, dar diferite de cele fosforilate de proteinkinaza A. Ca2+ mediază efectele intracelulare ale multor hormoni sau a unor semnale nervoase. Concentraţia citosolică este foarte mică, aproximativ l 0-7- l O -6M, iar concentraţia calciului extracelular este de 10 -3 M. Concentraţia calciului intracelular este menţinută mică prin funcţionarea unor pompe de Ca2+, care scot calciul din celulă. Deasemenea în aceelaşi scop funcţionează mecanisme ce depozitează Ca2+ în mitocondrii şi în reticulul endoplasmic şi nu trebuie neglijat faptul că în mod natural membranele biologice au permeabilitate foarte mică pentru cationi. Rolurile reglatoare ale Ca2+sunt mediate de proteine specifice.

2

Fig. 2.8. Mecanismul de acţiune al hormonilor cuplaţi cu Gp. Calmodulina, este o proteină mică ce conţine 148 aminoacizi, fiind prezentă în toate celulele eucariote. Poate fixa 4Ca2+/moleculă. Fixarea celor 4Ca2+ de către calmodulină determină trecerea acesteia într-o conformaţie mai compactă, activă, capabilă să interacţioneze cu o altă proteină în care induce o tranziţie conformaţională şi astfel se modifică funcţia proteinei.Complexul Ca2+-calmodulină reglează: contracţia musculaturii netede, activează pompa de Ca2+ din membrana plasmatică, reglează activitatea unor proteinkinaze, interfera în celelalte sisteme mesageriale prin reglarea activităţii adenilat ciclazei, guanilat ciclazei, fosfodiesterazelor, etc. Sistemul efector al guanilat ciclazei, este alcătuit din guanilat ciclaza, proteinkinaze -GMPc dependente. Guanilat ciclaza este o enzimă ce prezintă două izoforme: una membranară şi alta citoplasmatică. Guanilat ciclaza membranară, are atât funcţie de receptor (domeniu cxtracelular) cat şi funcţie de sitem efector ce generează mesagerul secund GMPc.Factorul atrial natriuretic (un hormon ce conţine 28 de aminoacizi) este secretat de celulele cardiace atriale la diverse semnale şi acţionează la nivelul rinichiului şi a zonei glomerulare a medulosuprarenalelor. Răspunsul celular ca urmare a acţiunii hormonale este reprezentat de creşterea volumului urinar, creşterea eliminării de Na+, scăderea secreţiei de renină şi aldosteron.

Guanilat ciclaza citosolică , este solubilă şi reprezintă sistemul efector pentru monoxidul de azot (NO). NO a fost identificat cu factorul de relaxare derivat din endoteliu (endothelium derived relaxing factor, EDRF). Acesta este hormon paracrin şi acţionează asupra multor celule, fiind un factor reglator al presiunii sanguine, mediază citotoxicitatea şi este implicat în neurotransmisie. Monoxidul de azot se sintetizează de către un sistem enzimatic cu funcţie oxidazică (NO-sintetaza), folosind ca precursor arginina. Monoxidul de azot activează în celulele ţintă guanilat ciclaza citoplasmatică cu formare de GMPc, care mediază relaxarea muşchilor netezi.

2

GMPc, este sintetizat prin reacţia catalizată de guanilat ciclaza din GTP şi este descompus prin reacţia catalizată de GMPc-fosfodiesteraza. Efectele GMPc în multe cazuri antagonizează cu cele produse de AMPc.GMPc este mediatorul semnalelor luminoase în celulele retiniene (cu cornuri şi bastonaşe). Semnalul luminos receptat de rodopsină prin intermediul unei proteine din familia G (transducina) determină activarea GMPc-fosfodiesterazei şi are loc scăderea concentraţiei intracelulare de GMPc. în urma acestui proces are loc închiderea canalelor pentru Na+, creşte concentraţia acestora intracelulară şi are loc o hiperpolarizare a membranei care se va constitui în senzaţia de lumină.

I.4.2. Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrofobi Receptorii acestor hormoni sunt intracelulari, deci hormonii hidrofobi pătrund în celula ţintă prin difuzie şi în citoplasmă sau nucleu îşi găsesc receptorii specifici cu care formează complexul hormon-receptor. Legarea hormonului la receptor modifică conformaţia receptorului, facându-1 apt să interacţioneze cu o porţiune din cromatina nucleară, în nucleu complexul hormon-receptor este recunoscut şi legat specific de o anumită porţiune a ADN-ului, numită element de răspuns hormonal. Interacţiunea hormon-receptor-element de răspuns hormonal are repercursiuni asupra promotorului care va modula iniţierea transcrierii unor gene specifice, fie stimulând iniţierea transcrierii, fie blocând-o. Astfel, dacă iniţierea transcrierii a fost favorizată, gene specifice din ADN vor fi transcrise sub formă de ARNm care eliberaţi în citoplasmă vor genera prin traducere, la nivelul ribozomilor, proteine cu funcţii specifice.

Fig.2.9. Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrofobi

2

După acest mecanism acţionează hormonii steroizi şi tiroidieni.Complexul hormon-receptor după interacţia cu receptorul şi obţinerea răspunsului celular, suferă un proces de disociere, hormonul trece în sânge de unde este luat de ficat şi catabolizat, iar receptorul se reciclează.Prin acţiunea la nivelul membranei celulare hormonii tiroidieni stimulează pătrunderea aminoacizilor cu radical hidrofob şi a glucozei în celule. II.Hormonii Nevertebratelor II.1.Hormoni cu structura poli-peptidica si proteica II.1.1. Hormonii pancreatici

Pancreasul este reprezentat de două organe diferite conţinute în aceeaşi structură. Porţiunea acinară are o funcţie exocrină, secretând în duoden enzime şi ioni folosiţi în procesul digestiv. Porţiunea endocrină constă din insule Langerhans. Diverse tipuri de celule insulare A, B, D, F, secretă fiecare câte un anumit hormon. Celulele B (70% din numărul total de celule) secretă insulina, celulele A (25%) secretă glucagon, celulele D (5%) somatostatină şi celulele F polipeptidul pancreatic. Insulina si glicagoul sunt sprincipalii factori reglatori ai homeostaziei glicemiei.

II.1.1.1. Insulina Insulina este hormonul ce domină etapa anabolică a metabolismului. Este principalul hormon cu acţiune hipoglicemiantă, favorizând în perioadele de alimentare depozitarea excesului caloric sub formă de lipide, glucide şi proteine. Insulina este incriminata în acţiuni mitogene specifice factorilor de creştere, influenţează creşterea fetală, regenerarea ţesuturilor, etc.

Structura Este o proteină mică cu 51 resturi aminoacidice. Este formată din două lanţuri polipeptidice, unite prin punţi disulfurice:lanţul A, format din 21 aminoacizi lanţul B, format din 30 aminoacizi. Cele două lanţuri sunt legate prin punţi disulfurice (A7-B7 şi A2o-B 19), o a treia punte disulfuricâ leagă restul Cys-A6 cu Cys-An. Diferenţele cele mai mici sunt între insulina umană şi cea de porc. în prezenţa ionilor de Zn2+ insulina formează agregate (dimeri, tetrameri, hexameri). în pancreas insulina este sub formă de hexamer.

Biosinteza Insulina este sintetizată de către celulele B sub forma unui precursor reprezentat de un lanţ polipeptidic pre-pro-insulină (109 aminoacizi). Această etapă are loc în ribozomi. Ulterior la nivelul reticulului endoplasmatic are loc îndepărtarea peptidului semnal (23 de aminoacizi) numit „pre" de la capătul N-terminal. Apoi în aparatul Golgi este îndepărtat peptidul de legătură C (31 aminoacizi) numit "pro" precum şi două dipeptide de la nivelul joncţiunii peptidului C cu cele 2 catene A şi respectiv B.

2

Fig. 2.10. Transformarea pre-pro-insulinei în insulina Complexitatea structurală a proinsulinei este necesară stabilirii corecte a punţilor disulfurice din insulina. Insulina, peptidul C şi o cantitate mică de proinsulină sunt încorporate în granulele secretorii şi sunt eliberate împreună în circulaţie.

Reglarea secreţiei

2

Principalul factor reglator al secreţiei de insulina este glicemia., în mod normal, glicemia, este de 80-1 lOmg/dl.Secreţia de insulina este influenţată de o serie de factori, unii activând secreţia, iar alţii inhibândo. Factorii mai importanţi care activează secreţia de insulina sunt:- prezenţa aminoacizilor, în special arginina, lizina şi leucina- creşterea glicemiei, răspunsul maxim în ceea ce priveşte eliberarea de insulina se obţine la o glicemic de 300-500 mg/dl- prezenţa altor monozaharide ca manoză, fructoză- GIP (gastric inhibitory polypeptid), polipeptid eliberat de mucoasa duodenală şi jejunală la ingestia de glucoza. Prin aceasta se explică faptul că glucoza administrată oral induce secreţia de insulina mai puternic decât glucoza administrată intravenos. Inhibitorii secreţiei de insulina sunt:- somatostatina, produsă de celulele D pancreatice, prin acţiune paracrină- adrenalina prin oc-receptori Metabolizarea Timpul de înjumătăţire al insulinei este de 3-5 minute, după care este inactivată în ficat prin două mecanisme:- desfacerea punţilor disulfurice interlanţ printr-o reacţie de schimb cu glutationul, enzima reacţiei fiind glutation-insulin transhidrogenaza:4 GSH + insulina - -^2 GSSG + lanţul A + lanţul B- hidroliza în prezenţa unei proteaze specifice.

Mecanisme de acţiune Insulina este un hormon important ce controlează procesele fundamentale de stocare şi mobilizare a rezervelor energetice. Nu există un anumit ţesut ţintă, specific pentru insulina. Toate celulele au receptori pentru insulina (5xl03 - 20xl03 ). Distribuţia ubicuitară a receptorilor insulinei şi efectele celulare foarte variate nu permit o explicare unitară a acestor acţiuni, de aceea s-au adoptat mai multe modele privind mecanismul de acţiune al insulinei: Insulina determină activarea unui sistem efector intracelular şi formarea de mesageri secunzi. Mai mulţi mesageri secunzi au fost suspectaţi ca fiind mesageri intracelulari, independent de o proteină G, prin activarea, printr-un mecanism încă neelucidat, a unei fosfolipaze C. Substratul acestei enzime este un glicozil-fosfatidil inozitol. Sub acţiunea fosfolipazei C se formează diacilglicerolul şi glicozil-fosfoinozitol din care ulterior se formează inozitol-1 -fosfat şi glucozamină. Mesagerii formaţi activează o fosfoproteinfosfataza, enzimă ce determină defosforilarea unor proteine.

Multe din efectele metabolice ale insulinei sunt antagonice cu cele promovate de AMPc. Insulina scade conţinutul intracelular de AMPc prin inhibarea adenilat ciclazei sau stimularea unei fosfodiesteraze, creşte conţinutul de GMPc.

2) Activitatea protein kinazică-tirozin specifică a receptorului său activat determină fosforilarea a câte două resturi de tirozină din domeniul catalitic al subunităţilor p. Domeniul kinazic activat al

2

receptorului iniţiază o cascadă de fosforilări şi defosforilări care determină inducţia sau represia sintezei unor proteine reglatoare. Aceste proteine exprimă efectele celulare specifice insulinei.3) Insulina determină prin endocitoză-exocitoză redistribuirea unor proteine între membrana plasmatică şi citoplasmă, proteine ce facilitează transportul substanţelor nutritive în celulă. Exemple în acest sens suntproteina transportoare a glucozei, cea pentru aminoacizi, receptorul LDL (lipoproteine cu densitate mică), etc.Efectele insulinei, pot fi grupate în:• efecte asupra metabolismului glucidic, lipidic şi proteic• efecte asupra permeabilităţii membranelor celulare• efecte de creştere: proliferarea şi diviziunea celulară, diferenţierea celulară, regenerarea (repararea) celulară.a) Efectele insulinei asupra metabolismului glucidicUna din modalităţile prin care insulina acţionează ca hormon bipoglicemiant este favorizarea pătrunderii glucozei din sânge în ţesuturi (numite insulino-dependente). Asfel insulina mediază transportul transmembranar de glucoza în ţesutul adipos, ţesutul muscular şi altele. Acestefect este realizat prin redistribuirea proteinei transportoare de gluco/ă di veziculele intracelulare pe suprafaţa celulei (fig. 2.11).

ig.2.11. Translocarea transportorului de glucoza de către insulina (pentru ţesuturile insulino-dependente

2

Există şi ţesuturi insulino-independente, care pot capta glucoza din sange fără prezenţa insulinei, acestea sunt: creierul, eritrocitele, cristalinul, rinichiul celulele p-pancreatice, etc. Insulina, indirect, favorizează influxul de glucoza în hepatocite. In aceste celule transportorul pentru glucoza funcţionează ca o poartă dependentă numai de gradienrul de concentraţie a glucozei între spaţiul extracelular şi cel intracelular. în hepatocite insulina induce sinteza de glucokinază. Fosforilarea rapidă a glucozei în hepatocite determină influxul de glucoza în ficat şi depozitarea ei ca glicogen sau convertirea în acizi graşi. Acizii graşi încorporaţi în triacilgliceroli, sunt exportaţi ca VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mică) în ţesutul adipos. In ficat, insulina reprimă acţiunea fosfoenolpiruvat carboxikinazei,. enzimă determinantă de viteză în gluconeogeneză. Insulina favorizează toate căile de utilizare a glucozei în muşchi, ficat, ţesut adipos.In ţesutul adipos glucoza furnizează glicerolfosfat ce este utilizat ca precursor în biosinteza triacilglicerolilor.

b) Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic In general pe metabolismul lipidic insulina exercită acţiuni antilipolitice şi lipogenetice. Insulina facilitează influxul de glucoza în adipocite precum şi transformarea glucozei în glicerolfosfat. Se activează lipoproteinlipaza care hidrolizează triacilglicerolii transportaţi în VLDL sau chilomicroni. Este inhibată lipaza hormon sensibilă. Insulina are acţiune anticetogenică (scade producţia de acid acetoacetic şi acid β-hidroxibutiric)

c) Efectele insulinei asupra metabolismului proteinelor Pe metabolismul proteic insulina facilitează transportul aminoacizilor cu radical neutru în muşchi şi sinteza proteică. Insulina influenţează sinteza unor proteine specifice, intervenind la nivelul transcrierii genelor.

d) Efectele insulinei ca factor de creştere Insulina stimulează proliferarea unor tipuri celulare, acţionând ca factor de creştere. Atât insulina cât şi receptorul său prezintă analogie structurală cu IGF (I şi II, insuline-like growth factors). Receptorul insulinic prezintă activitate proteinkinazică, asemănător altor receptori ai factorilor mitogeni.

Diabetul zaharat Absenţa insulinei cauzată fie de distrugerea celulelor p pancreatice, fie prin secreţie defectoasă, fie prin lipsa de răspuns a receptorilor tisulari la insulina, determină diabetul zaharat. Diabetul insulino-dependent, IDDM (insulino-dependent diabetes mellitus) Este cunoscut ca diabet al insuficienţei insulinice (tip I). Aproximativ 10% dintre bolnavii de diabet au acest tip de diabet. Se dezvoltă în copilărie sau adolescenţă printr-un proces autoimun. Producerea IDDM este în general moştenită sau poate fi rezultatul unei infecţii virale sau a unui episod traumatic. Deficienţa de insulina poate fi preîntâmpinată prin injectarea de insulina. Secreţia de glucagon este crescută în această situaţie. Este favorizată proteoliza proteinelor musculare mai ales din muşchii scheletici, iar aminoacizii rezultaţi sunt utilizaţi pentru gluconeogeneză hepatică, în muşchi glucoza este puţin utilizată. Creşterea concentraţiei glucozei în sânge este acompaniată de creşterea eliminărilor urinare de glucoza precum şi pierderea de apă prin diureză osmotică.

2

Prin lipsa insulinei în ţesutul adipos este favorizată hidroliza triacilglicerolilor cu formare de glicerol pentru gluconeogeneză hepatică.Concentraţia de corpi cetonici în sânge în IDDM netratat creşte. Prin aceasta pH-ul sanguin scade ceea ce conduce la cetoacidoză diabetică.Acumularea de glucoza, corpi cetonici în sânge şi starea de deshidratare duc la creşterea osmolarităţii sângelui. Toate acestea pot conduce la modificări în funcţionarea creierului, care duc la comă diabetică. Diabetul insulino-independent, NIDDM (noninsulin-dependent diabetes mellitus) Este cunoscut ca diabet al ineficientei insulinei (tip II). Aproximativ 90% din bolnavii de diabet au acest tip de diabet. Rezistenţa la insulina este o caracteristică a obezităţii. Diferenţa care se stabileşte faţă de diabetul de tip I este aceea că în acest caz nu se dezvoltă cetoacidoză. De obicei acest tip de diabet apare la persoane adulte.

II.1.1.2 Glucagonul Hormonul este sintetizat în celulele A pancreatice. Are acţiune antagonică insulinei, fiind hiperglicemiant. Asemănător insulinei se sintetizează dintr-un precursor pre-pro-glucagon. Timpul de înjumătăţire al glucagonului este de 5 minute. Este degradat în ficat. Factorul reglator al secreţiei este glicemia. Secreţia de glucagon este stimulată de aminoacizi şi agonişti P-adrenergici. Factorii care inhibă secreţia de glucagon sunt glucoza şi somatostatina.

Glucagonul acţionează în celulele ţintă crescând concentraţia de AMPc intracelular. Acţiunile metabolice ale glucagonului sunt opuse insulinei.

Pe metabolismul glucidic este stimulată glicogenoliza şi gluconeogeneza. Gluconeogeneza hepatică este stimulată prin activarea enzimelor cheie ale gluconeogenezei: fosfoenolpiruvat carboxikinaza, fructozo 1,6 bisfosfataza şi glucozo 6-fosfataza. Ritmul glicolizei se micşorează prin conversia enzimelor glicolitice în forme inactive.

Pe metabolismul lipidic este stimulată lipoliza prin activarea lipazei hormon-sensibile. în hepatocit metabolismul lipidic este trecut pe p-oxidarea acizilor graşi şi cetogeneză. Principalul stimul pentru glucagon este hipoglicemia.In diabet şi inaniţie nivelul glucagonului este crescut, iar cel al insulinei este scăzut. Acţiunii hipoglicemiante a insulinei i se opune acţiunea mai multor hormoni (adrenalină, cortisol, hormonul somatotrop). Există astfel un mecanism defensiv foarte bine pus la punct pentru că hipoglicemia este letală (afectează creierul).în muşchi metabolismul glucidic nu este influenţat de glucagon. In diabet glucagonul produce o serie de complicaţii în lanţ, ca de exemplu: inhibă glicoliza şi stimulează gluconeogeneza, mobilizează triacilglicerolii din ţesutul adipos, astfel ţesuturile utilizează mai mulţi acizi graşi decât glucoza.

II.1.1.3. Somatostatina Se numeşte aşa deoarece a fost descoperită întâi în hipotalamus ca factor de inhibiţie a eliberării hormonului somatotrop (hormon de creştere). Ulterior a fost identificată şi în pancreas (produsă de câtre celulele D insulare), în tractul gastrointestinal, etc.

2

Este sintetizată sub forma unui precursor şi după unele prelucrări se transformă în hormon activ. Exercită acţiune paracrină, inhibând secreţia de glucagon şi insulina în celulele pancreatice vecine. Somatostatina acţionează şi în celulele din ţesuturile tubului digestiv reglând activitatea secretinei, colecistokininei, GIP (gastric inhibitory polypeptid). II.1.2. Hormonii hipotalamici şi hipofizari

II.1.2.1.Hormonii hipotalamici Pentru mulţi hormoni semnalul de acţiune al unui hormon îşi are originea în creier şi se sfârşeşte în celulele ţintă. Evenimentele începând de la semnal (din exteriorul organismului sau din interior) şi următoarele până la celulele ţintăse produc într-o anumită succesiune ce determină amplificarea în cascadă, astfel încât răspunsul celular să fie adecvat şi corespunzător semnalului primit. Semnalul poate fi transmis sub forma unui puls electric sau sub forma unui semnal chimic sau amândouă, în multe cazuri semnalele ajung la nivelul hipotalamusului apoi la hipofiză şi în sfârşit la glandele periferice care secretă hormonul. De la hipotalamus care secretă hormonii corespunzători în cantităţi foarte mici (ng) aceştia vor coordona sinteza şi secreţia hormonilor hipofizari corespunzători (într-o cantitate de ordinul mg). Deci are loc o amplificare în cascadă a a semnalului transmis (Fig.2.12)

Substanţele eliberate de către terminaţiile fibrelor nervoase hipotalamice în capilarele eminenţei mediane sunt transportate prin sistemul vascular portal la hipofiză. Hormonii hipotalamici sunt peptide mici cuprinzând de la 3 resturi aminoacide (T-RH) la 44 resturi aminoacide (Gn-RH). Hormonii hipotalamici se împart în 2 categorii:- RH (releasing hormone), hormoni de eliberare ce stimulează sinteza şi secreţia hormonilor adenohipofizari.

2

- R1H (release inhibiting hormone), hormoni inhibitori ai eliberării tropinelor hipofizareTabel 2.3. Hormonii hipotalamiciDenumirea hormonului

Nr.de aminoacizi constituenţi

Hormonul hipofizar asupra căruia acţionează

Acronimul

"Hormonul eliberator al corticotropinei

39 ACTH (LPH, MSH), endorfme

CRH

Hormonul eliberator al tireotropinei

3 TSH (PRL) TRH

Hormonul eliberator al gonadotropinelor

10 LH, FSH GnRH

Hormonul eliberator al somatotropinei

44 GH GH-RH

Hormonul care inhibă eliberarea somatotropinei (somatostatină)

14 GH (TSH, FSH, ACTH)

GH-RIH

Concentraţia hormonilor hipotalamici şi a celor hipofizari corespunzători, este reglată prin mecanism de feedback direct sau de către concentraţia plasmatică a hormonilor periferici. Mecanismul acesta constă în următoarele: un nivel scăzut al hormonului circulant constituie semnal pentru secreţia unui hormon hipotalamic eliberator (RH), ajuns la hipofizâ prin sistemul vascular port, stimulează secreţia tropinei specifice, care acţionând la nivelul unei glande endocrine periferice (ţintă) determină secreţia hormonului circulant. Creşterea concentraţiei hormonului periferic, redresează un parametru biologic şi în acelaşi timp inhibă atât secreţia de tropină hipofizară cât şi secreţia de hormon de eliberare (RH) la nivelul hipotalamic. Există şi o buclă scurtă inhibitorie între hipofiză şi hipotalamus.

II.1.2.2.Hormonii adenohipofizari Hipofiza (glanda pituitară) este situată la baza creierului (în şaua turcească) şi este alcătuită dintr-un lob anterior şi unul posterior. Lobul intermediar la om este puţin dezvoltat. Lobul posterior împreună cu nucleul paraventricular şi supraoptic din hipotalamus cu conexiunile nervoase aferente formează neurohipofiza.

Lobul anterior ocupă două treimi din hipofiză şi împreună cu sistemul vascular port care se formează din capilarele eminenţei mediane ce coboară până la hipofiză anterioară formează adenohipofiza. Vasele sanguine amintite transportă hormonii hipotalamici la adenohipofiza. Hormonii adenohipofizari sunt de natură peptidică (numiţi hormoni tropi sau tropine) reglează dezvoltarea şi funcţiile altor glande endocrine sau au rol în reglarea proceselor metabolice fundamentale din ţesuturile periferice.

2

Hormonii adenohipofizari sunt:- corticotropina ACTH (adrenocorticotropic hormon)- somatotropina, hormonul de creştere, GH (growth hormone)- gonadotropine, hormonul luteinizant (LH; luteinizing hormone), hormonul foliculo-stimulator (FSH, follicle stimulating hormone)- prolactina, PRL, hormonul lactogen. După înrudirile structurale şi funcţionale se clasifică în:a) grupa hormonilor somatotropib) grupa hormonilor glicoproteicic) grupa corticotropinei, cuprinde peptidele derivate dintr-un precursor comun, pro-opio-melanocortina (POMC)a) grupa hormonilor somatotropiîn această categorie intră hormonul de creştere (GH) şi prolactina.

Somatotropina(sau Hormoni de crestere) Sinteza acestui hormon se face în celulele somatotrope care este cel mai abundent tip de celulă adenohipofizară (35-40%). Hormonul uman este un polipeptid cu 191 de resturi aminoacide în structura sa.Acţiunile importante pe care le exercită sunt: -reglează metabolismul general (glucidic, lipidic, proteic) şimineral în ţesuturile periferice -controlează creşterea postnatală, dezvoltarea scheletului şi a ţesuturilor moiAcţiunile acestui hormon sunt mediate de IGF I şi II sau somatomedine. Acţiunile hormonului de creştere au ecou asupra metabolismelor mari, facilitând procesele anabolice, biosintetice prin asigurarea de materii prime şi surse energetice.In metabolismul mineral, facilitează:- creşterea oaselor prin poziţionarea balanţei calciului, magneziului şi fosfaţilor- asigură sinteza condroitinsulfaţilor, compuşi esenţiali în dezvoltarea cartilagiilor, etc.In metabolismul lipidic: creşte lipoliza crescând astfel producţia de acizi graşi liberi în sânge.In metabolismul glucidic: acţionează opus insulinei provocând hiperglicemie. Hiperglicemia se realizează prin:- micşorarea utilzării periferice a glucozei- stimularea gluconeogenezei hepatice- inhibă glicoliza.In metabolismul proteic:- favorizează transportul intracelular al aminoacizilor- creşte sinteza de ARNm- accelerează biosinteza proteică.Există o reglare extrem de eficietă a producerii de hormon de creştere prin mecanism feedback, prin hormonul circulant, dar şi prin IGF I:

2

Secreţia de GH este pulsatilă - GH-ul circulant inhibă propria secreţie prin promovarea secreţiei de somatostatină. IGH-I inhibă prin acelaşi mecanism secreţia de GH.Factorii care stimulează secreţia de GH sunt: somnul, stressul (traumatisme, emoţii), antagoniştii p-adrenergici, hipoglicemia, GH-RH, nivelul scăzut al IGF-I, estrogenii, glucagonul, vasopresina, etc. Factorii care inhibă secreţia de GH sunt: obezitatea, hipoparatiroidismul, somatostatină, etc.Hipersecreţia de GH produce gigantismul la copii, iar la adult acromegalia (dezvoltarea anormală a oaselor la mâini şi mandibulă). Hiposecreţia de GH conduce la nanism hipofizar (oprirea creşterii, fără afectarea dezvoltării psihice). Prolactina numită şi mamotropină. Sinteza şi secreţia acestui hormon se face de către celulele lactotrope hipofizare (10-25% din totalul celulelor adenohipofizare). Este un polipeptid cu 199 resturi aminoacide în structura sa. Nu s-a identificat un factor de eliberare hipotalamic. Dopamina inhibă sinteza prolactinei.Acţiunile prolactinei sunt:- iniţiază şi întreţine lactaţia- acţiunea lactogenă a prolactinei se manifestă după naştere când scade nivelul estrogenilor şi al progesteronei, care antagonizează efectul prolactinei.Hipersecreţia de prolactină la femei conduce la amenoree, iar la bărbaţila impotenţă.b) Grupa hormonilor glicoproteici Din acest grup fac parte gonadotropinele (FSH şi LH) şi tireotropina (TSH).Toţi hormonii glicoproteici au o structură dimerică ap. Cele două subunităţi sunt polipeptide, a are 96 resturi aminoacide, iar p are un număr variabil de resturi aminoacide 115 resturi la FSH şi LH şi 110 resturi la tireotropina). Deasemenea conţin resturi glucidice (a cuprinde 2 unităţi oligozaharidice, iar subunitatea p conţine 5 resturi oligozaharidice pentru FSH şi LH şi două unităţi oligozaharidice pentru FSH).Capacitatea de legare la recptorii celulari este asigurată numai de dimerul o.p, dar activitatea biologică aparţine numai subunităţii p.

2

Gonadotropinele (LH şi FSH) Ambele gonadotropine controlează funcţiile glandelor sexuale. Sinteza şi secreţia lor se face de către celulele gonadotrope (5-9% din totalul celulelor adenohipofizei)Sinteza ambilor este promovată de către Gn-RH hipotalamic.

Acţiunile FSH(Filotropinei) sunt:• la femei:- promovează dezvoltarea foliculilor mamari pregăteşte foliculul pentru ovulaţie mediază eliberarea de estrogeni indusă de LH• la bărbaţi:acţionează asupra celulelor Sertoli din testicul şi induce sinteza proteinei transportoare de testosteronă ABP (androgen binding protein)

stimulează spermatogeneza

Acţiunile LH(Lutropinei) sunt:• la femei: stimulează sinteza de estrogeni, progesteronă şi iniţiază ovulaţia• la bărbaţi: stimulează sinteza testosteronei Hormonii placentari In urina femelelor gestante si a femeilor gravide au fost evidentiati o serie dce hormoni cu o actiune asemanatoare cu cea a hormonilor gonadotropi care au primit numele de gonadotropine urinare.Din punct de vedere structural ,ei sunt glicoproteine cu mase moleculare de aproximativ 30kDa cu o structura foarte asemanatoare cu cea a hormonului luteinizant. In seria gonadotropinelor utinare ,cea mai importanta este gonadotropina urinara corionica(human chorionic gonadotrophin-GCH)a carei molecula contine 231 resturi de aminoacizi si 55 resturi de monoglucide. In afara de GCH,placenta mai secreta si alti hormoni tisulari cum ar fi:hormonul lactogenic placentar (HPL) si tireotropina corionica(HGT),iar ovarele sintetizeaza relaxina. Hormonii placentari apar in urina incepand cu a 30-a zi de sarcina si atng valorile maxime in luna a-III-a(aproximativ in a70-a zi de sarcina) Functiile biochimice si fiziologice ale gonadotropinelor urinare sunt asemanatoare cu cele ale hormonilor gonadali de origine hipofizara.In cadrul unui ciclu uterin ,HCG favorizeaza implantarea ovulara,iar HPL activeaza continu biosinteza si secretia de insulina,chiar si in inanitie.In perioada de sarcina.HPL stimuleaza acumularea delactozei in lapte actionand ca un factor diabetogen,iar relaxina stimuleaza expulzarea fatului.

Tireotropina Sinteza tireotropinei se face în celulele tireotrope. Eliberarea TSH se face printr-un mecanism de feedback la care participă hormonul hipotalamic eliberator (TRH) cât şi Ta şi T4 hormonii glandei periferice. Hormonii tiroidieni inhibă atât sinteza şi secreţia TRH cât şi pe cea de TSH. Deasemenea hormonii tiroidieni stimulează sinteza de somatostatină ce inhibă TSH.Acţiunile TSH sunt: -stimulează sinteza T3 şi T4 de la nivelul glandelor tiroide -activează toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni c) Grupa peptidelor derivate din pro-opiomelanocortina (POMC)

2

Spre deosebire de ceilalţi de până acum, aceşti hormoni se sintetizează dintr-un precursor polipeptidic ce conţine aproximativ 250 de resturi aminoacidice. Acest peptid se sintetizează în celulele corticotrope din adenohipofiză, cât şi în celulele din creier, placentă, testicul, etc. Polipeptidul este prelucrat sub acţiunea unor peptidaze cu specificitate pentru legăturile peptidice formate între aminoacizii bazici (lizină, arginină). Fragmentele peptidice rezultate sunt transformate în continuare, prin metilare, acilare, amidare, etc. astfel încât activitatea biologică a acestora este stimulată sau inhibată.Prin aceste prelucrări şi transformări rezultă peptide active din punct de vedere biologic cum sunt: ACTH, endorfme, encefaline şi dinorfine (fig. 2.14.)

Printr-o prelucrare primară se obţine peptidul N-terminal, ACTH şi P-LPH (hormon lipotrop). Hormonul P-LPH poate fi seretat ca atare sau este scindat în continuare la y-LPH şi p-endorfină. De remarcat că p-endorfina în adenohipofiză se inactivează prin acetilare. Unele specii care au lobul intermediar al hipofizei dezvoltat prin prelucrarea POMC, se formează melantropina (MSH, hormonul melanocitostimulator). Melanotropina are rolul de a dispersa pigmenţii melanici în celulele melanofore, determinând închiderea culorii pielii (acest mecanism este dezvoltat la amfibieni unde schimbarea culorii este un mijloc de apărare). Funcţiile MSH la om probabil aparţin ACTH şi y-LPH.în ceea ce priveşte rolul peptidului N-terminal, acesta se presupune că are rol în reglarea activităţii steroidogenetice a ACTH-ului.

Corticotropina (ACTH) Este un polipeptid cu 39 resturi aminoacidice. Activitatea biologică este localizată în segmentul N-terminal între aminoacizii 1-24. reglarea sintezei şi secreţiei de ACTH se face de către hormonul hipotalamic eliberator (CRH). Creşterea concentraţiei hormonului glandei periferice (cortisol) inhibă atât secreţia de CRH cât şi pe cea de ACTH.

Secreţia ACTH prezintă un bioritm (maximum secreţiei are loc între ora l şi 4 noaptea).Acţiunile ACTH mai importante sunt: -controlează dezvoltarea cortexului adrenalelor şi sinteza de steroizi -activează etapa iniţială a steroidogenezei de transformare a colesterolului în pregnenolonă

2

-în condiţii de stres stimulează adrenalele, determinând sinteza de cortisol, ce are efecte metabolice adaptative - în ţesutul adipos stimulează lipoliza -stimulează captarea glucozei şi aminoacizilor în muşchi - stimulează secreţia de insulina în β pancreatice

β-endorfina Numeroase peptide cu roluri reglatorii asupra funcţiei creierului au fost identificate. Unele dintre aceste substanţe sunt prezente şi în alte regiuni ale corpului, îndeplinind diverse funcţii în procese legate de: comportament, memorie, învăţare, durere, somn, etc.- Endorfinele sunt neuropeptide cu acţiuni asemănătoare morfinei (substanţă activă extrasă din opiu cu efect analgezic şi euforic). Denumirea ar sublinia provenienţa ,.endogenă" a acestora şi efectul asemănător „morfinei". Două pentapeptide au fost descoperite iniţial Met-encefalina şi Leu-encefalina. Apoi s-au mai descoperit: α β γ- endorfina, donorfina, etc. Toate aceste peptide rezultă prin prelucrarea unor precursori. POMC formează α β γ -endorfina şi Met-encefalină. Precursorul proencefalina A, formează Met-encefaline şi Leu-encefaline. Distribuţia acestor endorfine se face diferenţiat în diverşi neuroni, endorfmele formându-se diferenţiat în diferite arii ale creierului.

II.1.2.3. Hormonii neurohipofizari Hormonii neurohipofizari sunt vasopresina şi oxitocina. Structural ambii hormoni sunt monopeptide ce diferă doar prin două resturi aminoacidice. Vasopresina sau hormonul antidiuretic (HDH) are; caracter bazic foarte pronunţat (Arg-vasopresina), având punctul izoelectric de 10.9. Sinteza hormonilor neurohipofizari se face sub forma unor precursori în hipotalamus, vasopresina în nucleul supraoptic, iar oxitocina în nucleul paraventricular. In urma prelucrării acestor precursori rezultă vasopresina, neurofizina II, oxitocina şi neurofizina I. Hormonii maturi împreună cu neurofizinele corespunzătoare sunt apoi transportaţi de-a lungul axonilor şi depozitaţi în hipofiza posterioară. Hormoni neurohipofizari au viaţă biologică scurtă, având timpul de înjumătăţire de 2-4 minute. Sunt catabolizaţi în ţesuturile periferice, iar vasopresina poate fi eliminată ca atare urinar. II.1.2.3.1.VasopresinaAcţiunile vasopresinei sunt mediate de AMPc.Acţiunile biologice ale vasopresieni sunt:- participă la homeostazia osmolarităţi şi a volumului fluidului extracelular. Mecanismul este reprezentat de creşterea permeabilităţii pentru apă a membranei luminale a epiteliului tubular renal (probabil prin creşterea numărului de canale pentru apă)- glicogenoliza hepatică- eliberarea de ACTH în hipofiza Vasopresina prin retenţia de apă restabileşte volumul şi concentraţiasângelui. Creşterea volumului fluidului extracelular sesizată de osmoreceptorii din hipotalamus şi baroreceptorii din sistemul circulator sunt stimuli pentru vasopresina.Secreţia anormală de ADH poate conduce la situaţia patologică de diabet insipid care este caracterizat de excreţia unui volum de urină diluată. Diabetul insipid primar datorat unei sinteze

2

şi secreţii este determinat de o distrugere a tractului hipotalamo-hipofizar de către o tumoră, infecţii sau poate chiar şi ereditar. In diabetul insipid ereditar, ADH este secretat în cantitate normală, dar celulele tinta sunt incapabile de răspuns din cauza unui defect la nivelul receptorilor. Defectele de secreţie ale ADH pot fi asociate cu diferite cancere (mai ales pulmonar), cât şi cu tumori cerebrale, infecţii pulmonare sau hipotiroidismul.

Vasopresina sau hormon antidiuric (ADH)este o nonapeptida a carei structura primara difera putin de la o specie de mamifere la alta ,denumirera acesteia depinzand de restul de aminoacid din pozitia 8.

II.1.2.3.2.Oxitocina(OC)Actiunile biologice ale oxitocinei sunt: -exercită acţiune contractilă asupra musculaturii netede din uter, declansand travaliu la femeia gestantă şi facilitând expulsia fătului- contracţia celulelor mioepiteliale şi ejecţia laptelui. Este o nonpectina care difera structural de vasopresina prin doua resturi de aminoacizi:Il3 si Leu8.Ea este secreta ,in principal, de neuronii paraventriculari si in mai mica masura cei supraoptici. La femei, concentratia placentara normala a ocitocinei este de ordinal a catevaU.I./ml,iar timpul sau de injumatatire este de aproximativ 3 minute.

II.1.2.3.3.Hormonii neurohipofizari si comportamentul Hormonii neurohipofizari se regasesc si in alte zone ale encefalului unde functioneaza ca neuro-modulari. Se pare ca oxitocina ar avea,din acest punct de vedere,oactiune asupra proceselor membranare,antagonista actinii hormonului antidiuretic. Astfel,unii autori considera ca in timp ce ADH favorizeaza memoria ,oxitocina ar fi un hormon ’’amneziat’’.Aceasta ipoteza a fost emisa in urma unor experimente pe sobolani care au fost ‚’’invatati ’’a nu intre intr-o camera obscura printr-un socelectric suferit la intrare.Rezultatele au fost pozitive la subiectii carora li s-a injectat subcutanat ADH si negativ la cei carora li s-a administrat oxitocina .

II.1.2.3.4.Neurofizinele Neurofizinele sunt proteine specifice ce contin in molecula lor cate 93 resturi de aminoacizi.In functii de hormonul transportat,ele se impart in doua grupe:

2

a)MSEL-neurofizine cu rol in transportul vasopresinei. b)VLDV-neurofizine capabile sa lege oxitocina.Acestea din urma difera doar la nivelul secventei1-9,in timp ce succesiunea de aminoacizi 10-75 este constanta. Neurofizinele constituie de fapt fragmente polipeptidice cu originea intr-un precursor comun cu cel al hormonului pe care il transporta.Astfel ,precursorul MSEL-neurofizinele este acelasi cu al hormonului antidiuretic si este unpre-pro-hormon cu masa moleculara de aproximativ 20kDa,iar precursorul VLDV-neurofizinelor este comun cu cel al oxitocinei.

II.1.3.. Hormonii care reglează homeostazia calciului In organismul uman se află IKg de calciu, cea mai mare parte (99%) este în oase şi dinţi sub formă de hidroxiapatită insolubilă. Calciul din oase, pe lângă rolul structural, reprezintă o sursă de calciu pentru asigurarea homeostaziei extracelulare. Calciul plasmatic este alcătuit din 3 fracţiuni:- Ca2+difuzabil, ionizat, care reprezintă aproximativ 50% din calciul plasmatic, este forma activă, intervenind în excitabilitatea neuromusculară, în coagularea sângelui şi în mecanismele de osifiere, secreţie celulară, etc.

- Ca2+ difuzabil, neionizat,, complexat de anioni cu moleculă mică (citrat, fosfat, etc.).- Ca2+ intracelular (10-7- 10-6 M) este în concentraţie de aproximativ 1000 de ori mai mică decât concentraţia calciului extracelular (10 -3M). Multe procese intracelulare sunt mediate de fluctuaţiile ample şi rapide ale calciului intracelular, prin influx de calciu extracelular sau prin eliberarea sa din depozitele intracelulare (din mitocondrii şi reticul endoplasmatic). Calcemia este cuprinsă între 8.5-11 mg/dl.în ciuda fluctuaţiilor în aport, excreţie şi depozitare a calciului în oase, concentraţia calciului în fluidul extracelular şi calcemia sunt menţinute la valori aproximativ constante. Homeostazia calciului extracelular este asigurată de: hormonul paratiroidian calcitriolul (1,25 dihidroxicolecalciferol) calcitonina

II.1.3.1.Hormonul paratiroidian/Parathormonul (PTH) Hormonul paratiroidian este secretat de glandele paratiroide, situate în partea posterioară a capsulei tiroidiene.Structură, biosinteză, controlul secreţiei PTH este un polipeptid cu 84 resturi aminoacidice. Este sintetizat sub forma unui precursor la nivelul ribozomilor, format din 115 resturi aminoacide (pre-pro-PTH). Fragmentul pre- are 25 resturi aminoacidice şi este îndepărtat prin prelucrarea de la nivelul reticulului endoplasmatic, iar fragmentul pro- are 6 resturi de aminoacizi în structură şi este îndepărtat în aparatul Golgi. PTH poate fi secretat imediat ce a fost sintetizat, poate fi stocat în granule de depozit sau poate fi degradat de către peptidaze specifice, intracelulare. Reglarea secreţiei se face la nivelul degradării intraglandulare. Viteza degradării PTH este în funcţie de calcemie. Hipercalcemia accelerează degradarea, iar hipocalcemia diminuează degradarea. Eliberarea hormonului în sânge este stimulată de scăderea calcemiei.

Metabolism şi acţiuni biologice Timpul de înjumătăţire a PTH este scurt (aproximativ 10 minute). Degradarea sa are loc în ţesuturi periferice, în special în ficat. Fragmentele inactive biologic au timpul de înjumătăţire mult mai mare (20-40 de minute).

2

Acţiunile biologice ale PTH sunt:- prin interacţia cu receptorii din membrana celulelor ţintă PTH creşte concentraţia de AMPc intracelular- are acţiune hipercalcemiantă, stimulând eliberarea calciului şi ionilor fosfat din oase- la nivel renal creşte reabsorbţia calciului până aproape de 100% şi inhibă reabsorbţia ionilor fosfat (acţiune fosfaturică). Efectele osoase şi renale cresc calcemia fără o creştere corespunzătoare de fosfaţi- la nivel intestinal, PTH favorizează absorbţia calciului printr-un mecanism indirect. Favorizează transformarea 25-hidroxi D3 inactivă în1, 25 dihidroxi D} activă, prin activarea lα - hidroxilazei renale. PTH produce la nivel renal un efect hipercalcemiant foarte rapid, răspunsul osos este în schimb mai lent, dar de o amploare mult mai mare. Efectele osoase ale PTH sunt independente de cele asupra rinichiului.II.1.3.2.. Calcitonina si vitaminele DActiunea parathormonului asupra meyabolismului fosfo-calcic este in stransa interdependenta cu actiunea specifica a calcitoninei (hormon polipeptidic secretat de glanda tiroida )si vitaminele D. Calcitonina(CT) -este un hormon cu actiune hipocalcemiana sintetizat in celulele parafoliculare (sau celulele C ) ale tiroidei.Aceste celule secreta de fapt doi hormoni –calcitonina si katacacina-precum si o serie de neuromediatori printre care seretonina si DOP-amina.

Structură, biosinteză şi reglarea secreţiei Este un polipeptid cu 32 resturi aminoacidice în structură. Este sintetizat sub formă de pre-pro-hormon. între resturile aminoacidice l şi 7 are o punte disulfurică. Secreţia de calcitonina depinde de concentraţia plasmatică a calciului ionizat. Concentraţia tisulară a calcitoninei suferă variaţii circadiene. Secreţia de calcitonină este stimulată de calciu din gastrină. Nu prezintă un control hipotalamo-hipofizar.

Calcitonina de porc şi bou, precum şi cea umană este o polipeptidă ce conţine 32 resturi de aminoacizi şi are o masă moleculară de 3,4 kDa. Timpul de înjumătăţire este de aproximativ 16 minute, iar concentraţia plasmatică normala se situează în jurul valorii de 60 ng/1. La capătul C-terminal al catenei se află un rest de cisteină care formează o punte disulfidică intracatenară cu restul Cys? (fig. 19),

Experimental s-a constatat o secreţie de calcitonina ca răspuns la hipercalcemia provocată, stimulentul specific fiind calciul ionic (Ca2+). Calcitonina acţionează în mod specific asupra sistemului osos în sensul inhibiţiei catabolis-mului la acest nivel, în timp ce osteogeneza nu este modificată. Aceste două fenomene conjugate explică hipofosfatemia şi hipocalcemia provocate de acţiunea calcitoninei.

2

In acelaşi timp însă, calcitonina acţionează şi la nivel renal unde inhibă activitatea 1-a-hidroxilazei determinînd o accelerare a excreţiei urinare de calciu, fosfat, sodiu şi potasiu. La nivelul tubului digestiv, calcitonina favorizează absorbţia calciului. După cum este cunoscut, un rol extrem de important în metabolismul fosfo-calcic îl joacă şi vitaminele D. Aceasta înseamnă că se realizează o acţiune conjugată a parathormonului, calcitoninei şi vitaminelor D în bilanţul fosfo-calcic. Se pare că această conjugare are loc la nivelul modulării activităţii 1-oc-hidroxilazei, enzimă ce catalizează conversia 25-hidroxi-colecalciferolului, format la nivel hepatic, în 1,25-dihidroxi-colecalciferol (calcitriol), forma cea mai activă a vitaminei D3. Bilanţul fosfo-calcic asigură un echilibru optim între aportul şi eliminarea calciului şi a fosforului în aşa fel încît să realizeze o mineralizare normală a scheletului. Absorbţiaeste favorizată de vitaminele D şi parathorinon cure acţionează ca doi factori sinergici, iar eliminarea acestor ioni este controlată de trei factori: a) vitaminele D care stimulează reabsorbţia lor în tubul proximal, cletcrminînd astfel o diminuare a fosfaturiei şi calciuriei, b)partathormonul care are o acţiune opusă la nivelul tubului proximal dar care favorizează reabsorbţia calciului şi c)calcitonina care inhibă reabsorbţia Ca şi P0 4 3-, determinînd creşterea calciuriei şi fosfaturiei.Acţiuni biologice Calcitonină are efecte antagoniste cu ale PTH, se opune creşterii calciului şi fosfatului în plasmă:la nivel osos inhibă resorbţia osoasăla nivel renal măreşte secreţia urinară de calciu, fosfaţi, sodiu şi potasiu Deficitul sau excesul de calcitonină nu produce tulburări ale metabolismului calciului, prin contrast cu efectele dramatice ale hipo sau hiperparatiroidismului.

II.1.3.3.. Calcitriolul (1,25 dihidroxicoiecalciferolul sau 1,25 dihidroxi D 3 sau 1.25 (OH) 2 D3

Şi din denumirea sa rezultă că este un derivat din vitamina D3 (colecalciferolul).Structură, biosinteză şi reglarea secreţiei Activitatea biologică a vitaminei D provenită din alimente, în organismul uman, este rezultatul combinării efectelor derivaţilor hidroxilaţi ai vitami 2 (ergocalciferol) şi D 3 (colecalciferol).Vitamina D3 este sintetizată în organism din colesterol. Precursorul vitaminei D este 7-dehidrocolesterol. Transformarea 7-dehidrocolesterol în vitamina D 3este o reacţie de fotoliză ce are loc în stratul malpighian al epidermului sub acţiunea radiaţiilor ultraviolete. Etapele transformării colesterolului în vitamina D 3sunt prezentate în figura 2.22.

2

2

7-dehidrocolesterolul se transformă în colecalciferol printr-o reacţie neenzimatică, în piele, sub acţiunea radiaţiilor UV (la lumină). Are loc astfel deschiderea ciclului B prin ruperea legăturii dintre atomii de carbon 9 şi 10. Transformarea colecalciferolului în 25-hidroxicolecalciferol cu activitate slabă biologic se face în ficat sub influenţa 25-hidroxilazei, o enzimă mitocondrială care necesită prezenţa oxigenului şi NADPH + H+. Acest metabolit trece din nou în circulaţie şi la rinichi suferă o nouă hidroxilare sub acţiunea l a-hidroxilazei şi se formează 1,25 dihidroxicolecalciferol, care este forma activă biologic a hormonului. Transformarea 25-hidroxicalciferol în 24, 25 dihidroxicolecalciferol, forma biologic inactivă se face tot la nivel renal. Reglarea secreţiei de calcitriol se face prin: -mecanism feedback, produsul final, calcitriolul inhibă propria sa formare prin activarea l a-hidroxilazei stimulează sinteza de calcitriol. PTH scade activitatea 24 α hidroxilazei.Metabolism şi acţiuni biologice Timpul de înjumătăţire al calcitriolului este de 3 ore. Este inactivat în rinichi prin hidroxilări suplimentare în poziţiile 23, 24, 26. Se elimină prin bilă. Acţionează la nivel intestinal unde creşte absorbţia calciului şi a fosfaţilor. Acţionează asemănător hormonilor steroizi la nivel nuclear, stimulând sinteza de proteine activatoare a pompei de calciu.La nivel intestinal stimulează absorbţia calciului şi fosfaţilor. Acest proces are loc în 3 timpi (Fig.2.23.):1) traversarea marginii în perie a membranei microvilare2) transportul prin celulă3) traversarea membranei bâzâieStimulează mobilizarea calciului din oase, acţiune opusă calcilomnci care inhibă eliberarea calciului probabil prin creşterea glicozilării diferitelor glicoproteine din ţesuturi.

2

2

II.1.4.Hormonii glandei timus

Timusul este o glandă de origine endobranhială care atinge 35-38 grame la pubertate după care regresează la adult dar nu se atrofiază complet. Limfocitele precursoare T dobîndesc proprietăţi imunologice depline după trecerea lor prin timus sub efectul unor factori cu acţiune hormonală, de natură polipeptidică. α-Timozina este o polipeptidă ce conţine 28 resturi de aminoacizi şi are o masă moleculară de 3,1 kDa. Ea este sintetizată sub formă de pro-timozină (113 resturi de aminoacizi, M = 12 kDa) care, paradoxal, este adevăratul hormon. Deoarece pro-timozina se întîlneşte şi în alte organe şi ţesuturi (splină, plămîni, ficat, rinichi etc.) se consideră că ea nu este un hormon specific doar timusului. Timulina (factorul seric al timusului - FTS) este o nonapeptidâ cu masa moleculară de 860 Da. Activitatea sa nu se manifestă decît după eliminarea factorului seric inhibitor Timulina este reprezentată de secvenţa Glu-Glu-Ala-Lys-Ser-Glu-Gly-Ser-Asp si derivă probabil de la o serie de precursori proteici cu mase moleculare cuprinse între 48 -54kDA. Timopoietina II este un alt factor cu acţiune hormonală secretat de timus a cărei moleculă conţine 49 resturi de aminoacizi. S-a demonstrat că în afară de rolul său imunologic, timusul joacă şi un rol endocrin pînă la maturitatea sexuală. Acest rol este îndeplinit de factorii amintiţi mai sus şi este orientat asupra secreţiei hipofizare de GH, LH şi ACTH, precum şi asupra secreţiei de glucocorticosteroizi de către corticosuprarenale. Aceste acţiuni au fost demonstrate, printre altele, prin experimente de timectomie la şobolani de o lună cînd s-a observat o scădere bruscă a concentraţiei plasmatice de ACTH şi corticosteron şi o creştere a nivelului sanguin de LH şi testosteron.

II.1.5.Hormoni gastro -intestinali Diferite segmente ale tubului digestiv conţin 15 tipuri de celule "endocrine" capabile să sintetizeze şi să secrete polipeptide cu acţiune hormonală care îndeplinesc mai multe funcţii.în primul rînd ele acţionează în sensul reglării activităţii glandelor exocrine. Astfel de funcţii sînt îndeplinite de gastrină (ce acţionează la nivelul stomacului), colecistokinină-pancreozimină (pentru vezica biliară) etc. Gastrina este o decapeptidă secretată sub forma unui precursor cu 34 resturi de aminoacizi. Activitatea hormonală este determinată de fragmentul C-terminal. Gastrină este secretată de celulele G din ansa gastrică şi zona proximală ii duodenului. Principala sa funcţie constă în stimularea secreţiei ionilor de H+ de către celulele parietale piinir-un mecanism AMPc-dependent .Gastrina mai activează motricitatea gastro-intestinala si relaxeaza sfincterul piloric şi sfmcterul ODDI. Acest hormon mai are efecte trofice asupra mucoasei gastro-intestinale şi a pancreasului.La rîndul ei, secreţia de gastrină este stimulată de polipeptidele şi aminoacizii de origine alimentară, factori de natură nervoasă, factori gastrici etc.

Secretina este o polipeptidă monocatenară cu 27 resturi de aminoacizi secretată de celulele S din duoden. Ea stimulează secreţia apei şi a bicarbonaţilor şi diminuează secreţia ionilor de Cl- la nivelul celulelor epiteliale ale canalelor intra-pancreatice, secreţie ce nu depinde de

2

sistemul nervos parasirnpatic. Secretina mai stimulează secreţia de pepsină şi tonusul sfmcterului esofagian inferior şi inhibă motilitatea gastrică. Cel mai important factor care stimulează biosinteza secretinei îl reprezintă pH-ul sucului duodenal.

Colecistokinina—pancreozlmina (CCK—PZ) este o polipeptidă monocatenară cu 33 resturi de aminoacizi secretată de celulele peretelui duodenal. Fragmentul absolut indispensabil activităţii hormonale este cel situat la extremitatea C-terminală.CCK -PZ stimulează contracţia vezicii biliare şi secreţia a-amilazei de către celulele acinoase pancreatice. In acelaşi timp ea activează secreţia pepsinei şi a ionilor de H + nivel gastric, motilitatea intestinului subţire şi a colonului, secreţia de insulina, glucagon şi calcitonină etc.

II.1.6.Eritropoetina Plasma sanguină a mamiferelor anemice conţine un factor capabil să activeze eritropoeza dacă este administrată unui animal normal. Această substanţă, care este secretatăde rinichi, a primit numele de eritropoietină. Există însă o secreţie iniţială de eritropoietină la nivelul ficatului în timpul vieţii fetale, iar în rinichi ea este secretată la nivelul aparatului juxta-glomerular. Eritropoietina nu este activă decît în prezenţa serului sau plasmei sanguine fie datorită faptului că sîngele conţine un activator al unui factor de origine hepatică, fie datorită faptului că plasma neutralizează un inhibitor al eritropoietinei. Mecanismul de acţiune al eritropoietinei constă în stimularea receptorilor membranari care declanşează transcripţia genei p-globulinelor, iar secreţia acestui hormon este reglată, la rîndul ei, de o serie de factori endocrini (tiroxină, androgeni, insulina, prolactină, sistemul renină angiotensină etc.).

II.1.7.Inima-organ endocrin? O serie de celule prezente în atrii secretă un hormon hipotensiv de natură polipeptidică a cărui moleculă conţine 28 resturi de aminoacizi. El a primit numele de factor natriuretic atrial (ANF) sau atriopeptidă.

este sintetizat sub forma unui precursor ce conţine 152 resturi de aminoacizi (fig. 20), iar conversia acestuia în hoimon activ se realizează prin clivarea fragmentelor polipeptidice 1-98 de la extremitatea N-terminală şi icspcctiv 127-152 de la cea C-terminală.

2

Atriopeptida interacţionează cu receptorii săi specifici din rinichi, suprarenale, vasele sanguine şi hipotalamus, iar mecanismul de acţiune este AMPc-dependent. Acţiunea atriopeptidei constă în stimularea diurezei prin reglarea hemodinamicii glomerulare, a natriurezei prin acţiunea asupra tubului distal etc. Atriopeptida are şi o acţiune vasodilatatoare prin blocarea angiotensinei II şi catecolaminelor. Concentraţia sa normală în sînge oscilează între 65 - 68 pmoli/ml, iar timpul său de înjumătăţire este de 2,5 minute. Deşi excreţia renală de sodiu este favorizată, în principal, de ACTH, în cazul ANF nu există nici o acţiune inhibitoare asupra pompelor ionice celulare, atriopeptida asigurînd funcţionarea normală a musculaturii netede din pereţii arteriali. De aceea, presiunea arterială normală reprezintă rezultatul echilibrului între secreţiile de ADH şi ANF şi, implicit, al acţiunii lor sinergice asupra excreţiei sodiului şi antagoniste asupra musculaturii vaselor sanguine.

II.2.Hormoni derivati de la aminoacizi

Din această clasă fac parte hormonii, pentru a căror biosinteză, se utilizează diferiţi aminoacizi în calitate de precursori. Hormonii derivaţi de la aminoacizi sînt sintetizaţi şi secretaţi de către glanda tiroidă, medulosuprarenale, epifiză etc.

II.2.1 Hormonii glandei tiroide(Tiroidieni) Glanda tiroidă este aşezată în partea anterioară a gâtului, fiind alcătuită din 2 lobi uniţi printr-un istm. Foliculii tiroidieni sunt unităţile funcţionale ale tiroide, fiind alcătuiţi dintr-un strat de celule e piteliale care delimitează un miez gelatinos denumit coloid. Coloidul este reprezentat de o soluţie concentrată de tireoglobulină. Tireoglobulina este o glicoproteină ce conţine în structura sa multe resturi de tirozină. Glanada tiroidă secretă 2 hormoni: tetraiodotironina şi triiodotironina .Tetraiodotironina se mai numeşte şi tiroxină. Tiroida este o glandă impară, localizată în zona anterioară a regiunii laringo -traheale şi are o masă de 25 -30 grame la om (adult). Glanda tiroidă are un metabolism specific şi un mecanism de reglare asemănător cu cel întîlniî la alte glande endocrine hipofizo-dependente cu excepţia faptului că este strict dependentă şi de aportul de iod exogen, un oligoelement rar ce pătrunde în organism în cantităţi extrem de diverse de la o zi la alta, în funcţie de dietă. Din această cauză tiroida este capabilă să stocheze o anumită cantitate de hormoni pe care-i sintetizează în vederea asigurării continue a unui nivel plasmatic constant. Capacitatea de biosinteză a hormonilor tiroidieni se află sub controlul adenohipofîzei (prin intermediul hormonului tireotrop TSH). Mai există însă şi un alt mecanism de autoreglare intratiroidian, care însă nu este pe deplin elucidat.

2

Mult timp s-a considerat că glanda tiroidă secretă doar hormoni ioduraţi. Astăzi se cunoaşte însă faptul că tiroida mai produce şi un hormon cu structură polipeptidică numit calcitonină, cu rol în metabolismul calciului . Hormonii tiroidieni ioduraţi sînt derivaţi ai tirozinei. Doi dintre aceştia prezintă activitate hormonală: 3,5,3' - triiodtironina (T3) şi 3,5,3',5' - tetraiodtironina sau tiroxina (T4).

2

Structura hormonilor tiroidieni se caracterizează prin existenţa radicalului difenil eter. în poziţi i le petra fală de oxigenul eteric se întîlnesc un hidroxil fenolic şi respectiv un rest de alaninâ. Cele două nuclee benzenice formează între ele un unghi de aproximativ 120°, iar conformaţia cea mai stabilă este atunci cînd planurile nucleelor aromatice sînt perpendiculare unul pe celălalt. Glanda tiroidă mai conţine şi doi derivaţi ioduraţi ai tirozinei, fără activitate hormonală, care joacă un rol extrem de important în procesul de biosinteză a hormonilor tiroidieni: 3- monoiodtirozina (MIT) şi respectiv 3,5- diiodtirozina (DIT)

Au mai fost identificaţi în tiroida şi alţi aminoacizi ioduraţi, în cantităţi mult mai mici, printre care 2,4-diiodhistidina, 3,3'-diiodtironina, 3',5'-diiodtironina şi respectiv 3,3',5'-triiodtironina. Nici unul din aceşti derivaţi nu posedă activitate hormonală. Ei sînt consideraţi ca fiind produşi secundari ai reacţiilor de iodurare a tiroglobulinei. Iodul necesar biosintezei hormonilor tiroidieni este de origine alimentară. Pentru om se consideră că aportul optim este de aproximativ 200 μg/zi. In unele regiuni muntoase el poate scădea foarte mult (sub 10 μg/zi) din cauza concentraţiei scăzute în apă şi sol, în timp ce în alte zone geografice poate fi mult mai mare decît cel normal (pînă la 1000 μg/zi). Cea mai mare parte a iodului alimentar este sub formă de iodură (I -). Celelalte forme se transformă în iodură la nivelul intestinului subţire. După absorbţie, îodul rămîne în compartimentul extracelular în cea mai mare parte, fiind vehiculat de sînge. Glanda tiroidă

2

posedă un mecanism foarte eficient de concentrare a iodului plasmatic cunoscut sub numele de pompă de iod. In condiţii fiziologic normale, se stabileşte un gradient de concentraţie cînd nivelul iodului tiroidian este de 20 - 40 de ori mai mare decît în plasmă, iar fata de alte organe şi ţesuturi este mai mare de circa 200 de ori.

Captarea şi concentrarea iodului se realizează printr-un transport activ deosebit de eficient (25 grame tiroidă, adică 1/3000 din masa corpului fixează 1/3 din întreaga cantitate

de iod din organism) ceea ce face ca tiroida să capteze zilnic aproximativ 100 g de iod. Această etapă de concentrare a iodului se află sub controlul TSH, dar poate fi blocată de anionii perclorat (CIO4 -) şi tiocianat (SCN-) care sînt inhibitori competitivi. Astăzi se ştie cu precizie că fenomenul acumulării iodului in glanda tiroidă se realizează prin transport activ dar nu este elucidată încă natura transportorului implicat în acest proces.

.2) Oxidarea iodului Prima transformare pe care o suferă iodul în glanda tiroidă îl constituie oxidarea iodurii în iod elementar de către o peroxidază tiroidiană a cărei acţiune este cuplată cu cea a glucozoxidazei sau a altei enzime generatoare de H 2O2 . Oxidarea iodului are loc pe suprafaţa apicală a celulelor tiroidiene unde este localizată tireoperoxidaza care catalizează reacţia:

Sistemul peroxidazic ce foloseşte H2O2 drept agent oxidant se formează intracelular, sub acţiunea unei oxidaze NADPH-dependente:

2

Oxidarea iodurilor se realizează foarte rapid, în cîteva minute datorită activităţii crescute a peroxidazei tiroidiene. Acest proces de oxidare este blocat de tiouree, tiouracil şi cianuri care sînt inhibitori ai peroxidazei.

3) lodurarea tireoglobulinei (organifierea iodului)

Imediat după oxidare, iodul elementar este încorporat în tiroglobulină (TGB),componenta proteică majoră a tiroidei In acelaşi timp, tiroglobulină reprezintă suportumolecular al biosinte/ei hormonilor tiroidieni, ea fiind stocată în lumenul ibliculilor într-o concentraţie de 20 30% sau chiar mai mult. Tiroglobulina este o glicoproteină iodurată cu un coeficient de sedimentare de aproximativ ! 9 S şi o masă moleculară de 660 kDa, avînd molecula formată din două subunităţi identice de 330 kDa. Componenta glucidică reprezintă 8 - 10% din moleculă şi conţine două tipuri de unităţi heteropolizaharidice; una din ele are o masă moleculară de aproximativ 1000 Da şi conţine N-acetil-glucozamină şi manoză, iar cealaltă, cu masa moleculară de 3000 Da conţine, în principal, galactoză, fucoză şi acid siaîic în poziţii terminale. Cele două subunităţi se leagă de catenele polipeptidice prin legături (3-glicozidice

2

ce se formează între resturi de asparagină şi de N-acetil-glucozamină. Cercetări efectuate în două mari laboratoare (Roche în Franţa şi Pitts-Rivers în Marea Britanic) au demonstrat faptul că biosinteza hormonilor tiroidieni are loc în patru etape principale: a) captarea şi concentrarea iodurilor în tiroidă (trapping), b) oxidarea iodurilor cu formare de iod elementar, c) încorporarea iodului molecular în tiroglobulină şi d) proteoliza tiroglobulinei. I+ generat anterior atacă nucleele aromatice ale resturilor de tirozină ale tireoglobulinei şi formează monoiodotirozina (MIT) şi diiodotirozina (DIT), astfel:

Această etapă se mai numeşte şi organifierea iodului deoarece iodul anorganic intră prin acest proces în componenţa unui compus organic.

4) Incorporarea iodului molecular in tiroglobulina se realizeazâ, de asemenea foarte rapid sub formă de MIT şt DIT şi, mult mai lent, sub forma celorlalţi derivaţi ioduraţi ai 1 irozi nei. Halogenarea tirozinei are loc sub acţiunea iod-peroxidazei, substratul reacţiei fiind reprezentat de amino-acidul legat în catena polipeptidică a tiroglobulinei şi nu tirozina liberă. Dacă formarea MIT şi DIT la nivelul resturilor de tirozina din structura tiroglobulinei se realizează în cîteva minute, condensarea acestor derivaţi pentru formarea hormonilor tiroidieni se desfăşoară mult mai lent, timp de cîteva ore. Triiodtironina (Ta) se obţine prin condensarea unui radical MIT cu un radical DIT, iar prin condensarea a doi radicali DIT se formează tiroxina (T4). Tiroglobulina ce conţine cei doi hormoni este apoi reabsorbită prin endocitoză de către celulele tiroidiene din spaţiul intracelular formînd vacuole ce fuzionează cu lizozomii. Cuplarea MIT cu DIT formează Ti si DIT cu DIT formează T4 Această cuplare se desfăşoară tot pe tireoglobulină şi tot în prezenţatireoperoxidazei, astfel:

2

în această formă cu hormonii sintetizaţi, dar ancoraţi în strucluni proteică, tiroglobulină rămâne în coloid ca rezervă de hormoni tiroidieni până va avea loc stimularea hormonală a tiroidei prin TSH care va induce elapa următoare.

5) Eliberarea T 3şi T 4din tiroglobulină este denumita si proteoliza tiroglobulinei. In această etapă este nevoie să pătrundă tireoglobulină din coloid în celulele tiroidiene. Suprafaţa apicală a celulelor înglobează picături de coloid şi prin endocitoză picăturile sunt internalizate. Urmează fuziunea picăturilor de coloid cu lizozomii şi hidroliza tireoglobulinei. Aminoacizii rezultaţi prin hidroliza lizozomală vor intra în fondul metabolic celular. Se formează T 3şi T 4 care se eliberează în sânge, iar MIT şi DIT se deiodurează în prezenta unei deioduraze NADP-dependentă şi iodul este recuperat ca I - şi recirculat. Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni , se face de către proteine-transportoare, astfel: - TBG (thyroxine binding protein), glicoproteină ce se sintetizeaza in ficat, are afinitate mai mare pentru T 4. Leagă şi transportă aproximativ 70% din hormonii tiroidieni. Sinteza acestei proteine este stimulată de estrogeeni si inhibată de androgeni şi glucocorticoizi - TBPA (thyroxine binding prealbumin), leagă numai T 3 capacitate mai mică decât TBG. - Serumalbumina transportă 10% din T4 şi 30% din T3,are afinitate mica dar capacitate mare. Metabolism Timpul de înjumătăţire pentru T 4 este de 6-7 zile şi de 1.5 zile pentru T 3

Calea majoră de matabolizare a hormonilor tiroidieni eslc ilcuuliiMic.i progresivă la nivelul ţesuturilor periferice ca: ficat, rinichi, muşchi, ele. Prin monodeiodurare T4 conduce la doi compuşi T 4 hormonală mai mare decât T4 şi r T 3 biologic inactiv. Aproximativ 30%din T 4 formează T3 şi 50% trece in r T3 . T3 rezultat prin dcioclniarca periferici contribuie într-o proporţie de 80-90% la realizarea nivelului plasmatic de T3 circulant.

Distribuţia T4 spre formareaT 3 sau r T3,depinde de activitatea 5 şi 5' deiodurazei şi constituie un mecanism de reglare a concentraţiei hormonilor tiroidieni circulanţi. T 4 în proporţie de 20%

2

se metabolizează şi pe alte căi. Asfel, se conjugă cu acid glucuronic sau acid sulfuric şi este eliminat prin' bilă sau fecale. Prin transformări ale catenei laterale (prin transaminare şi decarboxilare oxidativă) T3 şi T4 dau naştere la acizii triiodo- şi tetraiodo-tiroacetic, cataboliţi solubili, excretabili prin urină:

T3 format prin deiodurare din,T 4 sau captat ca atare din plasmă are afinitate de aproximativ 10 ori mai mare pentru receptorul tiroidian decât T4. r T3 este un agonist (mimează acţiunea hormonului dar răspunsul său este de intensitate slabă). Din acesată cauză 5-deiodurarea lui T4 este considerată inactivare.Acţiuni biologice Funcţia metabolică generală a hormonilor tiroidieni este cea de a controla metabolismul oxidativ, procesele de ardere prin care se obţine energie metabolică şi căldură.Favorizează la nivel nuclear transcrierea unor gene ce corespund enzimelor implicate în sinteza 2,3 bisfosfogliceratului care scade afinitatea hemoglobinei pentru oxigen, favorizând astfel oxigenarea ţesuturilor. La concentraţii normale sau mici hormonii tiroidieni manifestă efecte anabolizante. La concentaţii mari manifestă efecte catabolizante. Creşte viteza metabolismului bazai, se micşorează rezervele energetice glucidice şi lipidice,iar catabolismul proteic se intensifică. Nivelul colesterolului scade în hipertiroidism. Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni este la nivel nuclear, unde favorizează transcrierea genelor pentru:- pompele de Na+/K+-ATP-ază (consumă mult ATP)- hormonul de creştere- unele proteine ale lanţului respirator.

Reglarea secreţiei Sinteza şi eliberarea hormonilor tiroidieni este sub controlul tireotropinei hipofizare (TSH), care la rândul său se află sub controlul hormonului hipotalamic eliberator TRH.Nivelul circulant al T3 şi T3 se reglează prin feedback negativ, în specialpentru T3. Somatostatina inhibă secreţia de TSH. Secreţia de somatostatină este stimulată de concentraţii mari de T3

Reglarea hormonilor tiroidieni circulanţi se face şi prin transformarea T4 în T3 şi r T3. Conversia T4-→r T3 este favorizată în inaniţie pentru a diminua arderile şi consumul de materiale energogene.

Hiperfuncţia tiroidiană (hipertiroidismul) determină apariţia bolii Basedow (guşa exoftalmică) care se manifestă prin accelerarea metabolismului bazai, hipertrofia tiroidei, exoftahnie, tahicardie, tremurături ale extremităţilor şi o slăbire puternică a organismului. In formele acute, concentraţii foarte crescute ale hormonilor tiroidieni provoacă starea de tireoloxicoză care poate fi chiar letală.

2

Hipofunctia tiroidiană (hipotiroidismul ) Se manifestă în mod diferit, în funcţie de vîrsta la care intervine. Astfel, dacă hipotiroidismul intervine în copilărie, el determină apariţia bolii numită cretinism care se manifestă prin stoparea dezvoltării staturo-ponderale şi intelectuale, înapoierea fizică se manifestă şi prin disproporţii ale diferitelor părţi ale corpului (capul mare, membrele scurte etc.). La pubertate este stopată şi dezvoltarea organelor genitale. La adult, hipotiroidismul induce apariţia bolii numită mixedem care se manifestă prin scăderea metabolismului bazai, hipercolesterolemie, infiltraţii ale tegumentelor cu substanţe de natură muco-proteică, scăderea randamentului fizic şi intelectual, obezitate, tulburări neuro-psihice etc.în regiunile muntoase în care solul şi apa sînt sărace în iod există probabilitatea apariţiei hipotiroidismului secundar care determină boala numită guşă endemică. Ea se manifestă printr-o puternică hipertrofie a glandei tiroide, în formele grave glanda putînd avea chiar mărimea unui cap de copil. Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni este în strînsă interdependenţă cu principalul lor rol biochimic -accelerarea reacţiilor de oxidare celulară. Stimularea creşterii concentraţiei oxidazelor celulare se realizează printr-o acţiune relativ lentă a hormonilor tiroidieni asupra transcripţiei şi una relativ rapidă asupra translaţiei, în ultima instanţă, efectul biochimic global al hormonilor tiroidieni pare a se realiza la nivel mitocondrial.Impactul mitocondrial este posibil datorită faptului că hormonii tiroidieni pătrund în celulele ţintă unde se leagă reversibil de o proteină nucleară non^histonică asociată cu cromatina. Afinitatea receptorului faţă de T3 este de 4 ori mai mare decît faţă de T4. Interacţiunea T 3 (T 4

) – receptor constituie etapa iniţială a mecanismului de acţiune care, după 4-20 ore de latenţă, este urmată de accelerarea biosintezei de ARNm, transferul acestuia în citoplasmă şi, în fine, activarea enzimelor catenei respiratorii (tabelul II).Tabelul II Principalele efecte biochirnice ale hormonilorEfectul Perioada de latenţă

(ore)Durata efectului (ore)

Biosinteza ARNm 4-6 22Activarea ARN-poIi-merazei A

10-12 40

Activarea ARN-poli-merazei B

18-20 56

Incatenarea amino-aciâlor

18-24 40-45

Biosinteza fosfolipide-lor în microsomi

12-16 40

Activarea cnzitnelor mitocondriale

20-30 50-60

Degradarea hormonilor tiroidieni se realizează prin transaminare cu formarea derivaţilor pimvici corespunzători. Prin decarboxilarea acestora se formează derivaţii acetici care rămîn încă mult timp sub formă legată deoarece afinitatea lor faţă de proteinele nucleare este foarte mare. Activitatea glandei tiroide prezintă multiple corelaţii glandulare şi umorale. Astfel, TSH stimulează toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni: fixarea iodurilor, formarea iodului

2

molecular, hidroliza tiroglobulinei şi eliberarea hormonilor activi. Stimularea celulelor tiroidei de către TSH se realizează la nivelul a două tipuri de receptori: receptorul adenilat-ciclazic AMPc-dependent pentru stimularea secreţiei hormonilor tiroidieni şi receptorul Ca-dependent pentru efectele trofice asupra celulelor glandulare.Funcţiile tiroidei sînt în strînsă interdependenţă şi cu funcţiile cortico -suprarenalelor sau cele gonadale. Pe de o parte, hormonii tiroidieni stimulează catabolismul cortizolului, iar pe de altă parte activitatea tiroidiană creşte în momentul ovulaţiei. Hormonii tiroidieni mai stimulează catabolismul insulinei şi potenţează acţiunile catecolaminelor.

II2.2. Hormonii suprarenalieni Glandele suprarenale (adrenale) sunt alcătuite din două regiuni distincte, r.iu- au structuri, funcţii şi origini embriologice diferite. Zona corticală (90%) arc o structură epitelială, iar medulara (10%) este de origine nervoasă.

II.2.2.1. Hormonii medulosuprarenalieni Zona medulară este alcătuită din celule cromafine (feocromocite).Celulele cromafine au origini embriologice comune cu celulele ganglionare alesistemului nervos simpatic. Celulele cromafine se găsesc şi în plămâni, intestin,ficat (celulele cromafine ectopice). Hormoni elaboraţi de medulosuprarenală se numesc catecolamine. Medulara împreună cu sistemul nervos simpatic şi parasimpatic alcătuiesc sistemul neuroendocrin - simpatoadrenal - ce are rol în adaptarea organismului la diverse solicitări. Numele de catecolamine provine de la elementul de structură comun şi anume nucleul catecol (ortodifenol) şi funcţia aminică.Catecolaminele sunt: dopamina, noradrenalina (norepinefrina) şi adrenalina (epinefrina).

Dopamina se găseşte în anumite regiuni ale sistemului nervos central, având rol de neurotransmiţător la nivelul terminaţiilor nervoase dopaminergice. Dopamina este absentă în sânge.Noradrenalina reprezintă aproximativ 20% din secreţia totală a medulosuprarenalei. îndeplineşte rolul de neurotransmiţător la nivelul terminaţiilor nervoase postganglionare simpatice, iar sângele cuprinde o fracţiune de noradrenalina eliberată pe această cale şi care nu a fost recaptată la nivelul sinapselor. Noradrenalina din celulele ectopice este sintetizată „in situ" sau captată din sânge.Adrenalina reprezintă aproximativ 80% din secreţia totală medulosuprarenaliană. Nu se sintetizează în celulele ectopice, dar poate fi captată din plasmă.

2

Biosinteza catecolaminelor Precursorul catecolaminelor este tirozina. Transformarea tirozinei în adrenalină cuprinde 4 reacţii:- transformarea tirozinei în DOPA (3,4, dihidroxi fenilalanină), sub acţiunea unei monoxigenaze (tirozin hidroxilaza)- decarboxilarea DOPA la dopamină într-o reacţie piridoxal-fosfat-dependentă- o nouă hidroxilare la nivelul catenei laterale sub acţiunea hidroxilazei dependentă de ascorbat şi Cu2 + rezultând noradrenalină- formarea adrenalinei, prin metilarea la azot a noradrenalinei sub acţiunea unei metil

transferaze specifice

2

Biosinteză catecolaminelor se realizează prin utilizarea în calitate de precursor a tirozinei. La rîndul ei, tiiozina poate pioveni din rezerva de aminoacizi a organismului, sau se poate forma prin hidroxilarea enzimatică a fenilalaninei. Sub acţiunea tirozin—hidroxilazeihepatice, tirozina este oxidată într-o reacţie ireversibilă cu formμare de dihidroxi- fenilalanină (DOPA).

O parte importantă din cantitatea de DOPA astfel formată serveşte la biosinteza pigmenţilor melaninici . Restul se decarboxilează cu formare de DOP-amină care prin hidroxilare la catena laterală formează adrenalina. La acest nivel intervine o enzimă specifică numită N- metil—transferaza —care metilează gruparea aminică a noradrenalinei cu formare de adrenalină. Procesul de biosinteza a catecolaminelor prezintă un mecanism de reglare la nivel molecular prin faptul că adrenalina şi noradrenalina funcţionează ca inhibitori alosterici ai tirozin-hidroxilazei realizînd astfel o inhibiţie de tip feed back. în condiţii fiziologic normale, organismul unui adult secretă y.ilnic 6 10 mg de catecolamine, iar concentraţiile plasmaticc normale se situează în jurul valorii de 0,5 ug/1 pentru adrenalină şi respectiv 3-5 μg/1 în cazul noradrenalinei. Degradarea catecolaminelor se face foarte rapid în cazul hormonilor exogeni administraţi intravenos (în cazul adrenalinei exogene de exemplu, timpul de înjumătăţire este de doar 10 -- 20 secunde). Catecolaminele endogene se degradează mai lent, fiind apoi eliminate pe cale renală sub formă liberă sau sub formă sulfo- şi respectiv glucurono-conjugată. Catabolismul catecolaminelor se realizează în două etape: Etapa de 3-oxometilare are loc sub acţiunea catecol-O -metil-transferazei (COMT) care transformă adrenalina în 3-oximetil-adrenalină sau metadrenalină, iar noradrenalina în normetadrenalină; COMT este o enzimă cu masa moleculară de 24 kDa prezentă în citosolul hepatocitelor şi celulelor renale şi posedă o activitate catalitică foarte înaltă.

Etapa de dezaminare oxidativă are loc sub acţiunea monoaminoxidazei (MAO) specifice. Această etapă se realizează mult mai lent, iar produsul de degradare (acidul3-metoxi-4-hidroxi-mandelic sau acidul vanil-mandelic)se elimină prin urină. Aceste etape de degradare sînt distincte, metilarea putîndu-se realiza atît înaintea cît şi după dezaminarea oxidativă. De aceea, inhibitorii specifici ai MAO nu pot bloca degradarea catecolaminelor, în schimb ei inhibă catabolismul serotoninei cerebrale.

2

Reacţiile ce au loc sunt:

MAO operează transformări ale grupărilor aminice care prin oxidare la grupa imino trec în aldehide şi apoi în acid. Noradrenalină prin aceeaşi succesiune de transformări formează acelaşi produs final (acidul vanilmandelic) Catabolismul noradrenalinei se realizează astfel:

2

Acidul vanilmandelic se elimină prin urină şi dozarea lui dă indicaţii asupra metabolismului catecolaminelor. La bolnavii cu feocromocitom (tumoră a medulosuprarenalei) creşte foarte mult nivelul urinar atât cel al metanefrinelor cât şi al acidului vanilmandelic. Catabolismul adrenialinei se realizează în mod asemănător. Şi în această situaţie se poate realiza mai întîi dezaminarea oxidatîvă şi apoi metilarea produsului intermediar obţinut sau, se realizează mai întîi metilarea adrenalinei după care are loc metilarea:

Catecolaminele din circulaţia sanguină şi cele eliberate la nivelul sinapselor din sistemul nervos central pot fi recaptate de către celule pentru a fi stocate sau degradate, In primul caz este vorba de neuronii adrenergici din SNC şi sistemul nervos vegetativ cînd se întrerupe stimularea stimularea adrenergica datorită absentei unei activităţi enzimatice extracelulare similare cu acetilcolin—esteraza. In cel de-al doilea caz,se realizează transportul catecolaminelor în in tesuturile periferice cxtra-neurale (muşchi netezi, inimă etc.) şi degradarealor rapidă

Rolul biologic al catecolaminelorPrincipalele efecte pot fi impartite in doua categorii in functie de natura receptorilor acestor hormoni. Efecte de tip α.Adrenalina are efectele cele mai puternice ,ea actionand sinergic cu noradrenalina si fenilefrina ,iar fentolamina are actiune antagonista. Principalele efecte de tip α constau in actiunea vasoconstrictoare cu cresterea presiunii arteriale ,actiunea asupra contractiei uterului si vezicii urinare ,stimularea eliberarii de acetilcolina la nivelul muschilor scheletici etc.Aceste efecte sunt datorate existentei a doua tipuri de receptori specifici :receptori α 1

Care sunt Ca-dependente si intotdeauna post sinaptici,specifici pentru muschii netezi respectiv receptori α 2 ce pot fi post-si pre-sinaptici,specifici sistemului nervos central.In acest din urma caz este implicata si actiunea inhibitoare a AMPC.

Efecte de tip β.Efectele de tip β sunt diverse ,ele manifestandu-se la nivelul mai multor organe si tesuturi.Astfel,la nivelul inimii ,catecolaminele manifesta un efect inotrop pozitiv cu crestsrea frecventei contractiilor ,un efect cronotrop pozotiv.Se mai observa si o crestere a excitabilitatii si conductibilitatii cardiace. Asupra vaselor sanguine ,catecolaminele manifesta o actiune vasodilatatoare,iar la nivelul sistemului respirator o actiune bronhodilatatoare. La nivelul muscular ,acesti hormoni actioneaza in sensul relaxarii uterului ,vezicii urinare,si sfinctereelor

2

inestinale ,iar in muschii striati este stimulata glicogenoliza.Catecolaminele manifesta si o actiune lipolitica la nivelul tesutului adipos. Adenalina are si unele efecte metabolice si fiziologice specifice. La nivelul cardiac are loc o crestere a fortei sistolice si a debitului cardiac,iar efectele asupra vaselor sanguine sunt diferite,in functie de tesut sau organ. La nivelul musculaturii netede ,adrenalina manifesta o actiune bronhodilatatoare puternica,o actiune de inhibare a tonusului si peristaltismului intestinal cu spaeme ale sfincterelor ,splenocontractie si crestere diurezei. Cresterea brusca a secretiei de adrenalina are repercursiuni imediate asuora sistemului nervos central ,in special prin stimularea hipotalamusului cu cresterea secretiei de ACTH hipofizar,cand se instaleaza starea de stres.A cest efect a fost demonstrat prima data cand ,in urma injectarii de adrenalina,s-a instalat o stare de anxietate.Din punct de vadere metabolic,adrenalina stimuleaza hiperglicemia ca urmare a activarii glicogenolizei la nivel hepatic.Reglarea activităţii medulosuprarenalelor Medulosuprarenala este singura glandă endocrină supusă unui control preponderent nervos. Principalii centri nervoşi adrenalino-secretori sînt localizaţi la nivel bulbar, excitarea lor determinînd o secreţie abundentă de catecolamine. Un exemplu al reglării pe cale nervoasă a secreţiei de catecolamine îl reprezintă reglarea presiunii arteriale. Răspunsul medulosuprarenalei la modificarea presiunii arteriale nu este însă un răspuns direct. Aceste oscilaţii acţionează asupra unor receptori aortici specifici. Reacţia umorală este tardivă şi ea urmează răspunsului nervos. Medulosuprarenala nu este esenţială pentru viaţă, dar fără secreţia medulară organismul se adaptează greu la diverşi factori stresanţi. Rolul catecolaminelor, prin acţiunile de la nivelul sistemului circulator cât şi asupra metabolismului energetic sunt implicate în adaptarea organismului la agresiuni interne sau externe, fizice sau psihice (frig, emoţii, hipoglicemie, frică, etc.). Adrenalina în principal mediază efectele metabolice ce au ca rezultat creşterea consumului de ATP, şi de oxigen şi eliberarea de căldură.

In ficat este stimulată glicogenoliza şi gluconeogeneza, care asigură glucoza pentru

menţinerea glicemiei şi asigurarea combustibilului pentru creier. Inhibiţia insulinei reduce

consumul de glucoza în ţesuturile periferice.

II.2.2.2.Hormonii corticosuprarenalieni Porţiunea corticală a suprarenalei este alcătuită din 3 zone distincte histologic:- zona externă (zona glomerulară) producătoare de mineralocorticoizi- zona mediană (zona fasciculată) producătoare de glucocorticoizi- zona internă (zona reticulată) producătoare de hormoni androgeni. Structural, hormonii corticali sunt steroizi (corticosteroizi) ce conţin înmoleculă 21 atomi de carbon (C21) cei minerale- şi gluco-corticoizi, iar hormonii androgeni conţin 19 atomi de carbon (C 19). Din categoria steroizilor ce exercită acţiuni hormonale fac parte: cortisolul (glucocorticoid), aldosterona (mineralocorticoid),dehidroepiandrosterona şi androstendiona (androgeni).în biosinteza steroizilor precursorul utilizat este colesterolul, ce poate fi procurat din următoarele surse:-sinteza „de novo"-captare din LDL (β-lipoproteine)

2

-din rezervele de acilcolesterol ale glandei. Etapa iniţială în biosinteza steroizilor, comună pentru toţi steroizi, este transformarea colesterolului în pregnenolonă sub acţiunea unei enzime ce conţine citocromul P 450. Această transformare are loc în mitocondrie. Prin hidroxilări succesive la C 22 şi C 20 şi sub acţiunea unei enzime (desmolază) şi a citocromului P450, a oxigenului şi a NADPH + H+ se scindează legătura C 22-C 20 eliberarea aldehidei izocaproice şi formarea pregnenolonei (Fig. 2.15).

2

Această etapă este reglată de ACTH în suprarenală şi de către LH în testicule şi ovare.Controlul secreţiei prin ACTH implică:- creşterea captării de LDL. ca sursă de colesterol în zona fasciculată- stimularea eliberării colesterolului din esteri şi inhibarea depunerii sale ca ester- activarea conversiei colestrol →pregnelononăCalea care duce la cortisol începe fie prin hidroxilarea la C 17 (sub acţiunea 17 α- hidroxilazei) şi formarea 17 α-pregnelononă fie prin acţiunea combinată a unei dehidrogenaze şi a unei izomeraze (Δ5→ Δ 4 izomeraza) cu formarea de progesteronă. 17α - hidroxilarea are loc numai în zona internă. Alte două hidroxilări la C 21(sub acţiunea 21-hidroxilazei) şi la C11 (sub acţiunea 11 β-hidroxilazei) se formează cortisol. Calea care duce la aldosteronă nu implică hidroxilarea la C 17Prin hidroxilare la C 21 şi apoi la C 11se formează 11-dezoxicorticosterona ca acţiune mineralocorticoidâ slabă şi respectiv corticosterona cu acţiune glucocorticoidă. Sinteza de steroizi C 19 este cantitativ redusă şi fără semnificaţie, în acest sens pregnenolona prin hidroxilare la C 17urmată de oxidare şi detaşarea C 20şi C 21 (sub forma unei molecule de acid acetic) se formează 17 -dehidroepiandrosterona sau 17 α- hidroxiprogesterona se transformă analog în androstendionă. Compuşii C 19 obţinuţi în cortex nu au activitate hormonală ca atare decât după transformarea în testosteronă şi dchidrotestosteronă în ţesuturile ţintă (fig. 2.16).

2

Cortisolul Fracţiunea liberă este cea activă biologic. Cortisolul este vehiculat (70%) de către CBG (cortisol binding globuline) sau transcortină şi serubalbumina vehiculează 15%. Timpul de înjumătăţire pentru cortisol este de 1.5-2 ore. După unele remanieri (hidrogenarea dublei legături la C4 şi reducerea grupării cetonice de la Cs) are loc conjugarea cu acidul glucuronic şi eliminarea prin urină a produşilor de conjugare. Reglarea secreţiei se face prin următoarele mecanisme:prin feedback pe axul hipotalamo-hipofizar. Aceasta înseamnă că creşterea concentraţiei de cortisol plasmatic inhibă secreţia de CRH (hipotalamic) şi de ACTH (adenohipofizar)variaţie diurnă (ritm circadian), nivelul maxim fiind atins la trezirea din somn, iar nivelul minim seara factorii de stres mediază pe căi nervoase eliberarea de CRH şi ACTH care -stimulează

2

secreţia de cortisol. Evaluând efectele se poate concluziona că răspunsul la stres, mediat de cortisol, este mai lent decât cel mediat de catecolamine, dar cu implicaţii mai profunde în metabolism. Mecanism de acţiune Cortisolul acţionează la nivelul genomului celular prin intermediul receptorilor intracelulari prezenţi în mai toate celulele. Cortisolul stimulează sinteza unor proteine care au rol antiinflamator (ex. lipocortina) care inhibă procesul de sinteză a eicosanoizilor (cu acţiune proinflamatoare). Deasemenea cortisolul represează sinteza unor proteine cheie care accentuează procesele inflamatorii (ex. interleukina-1).Acţiuni biologice în metabolismul intermediar exercită multiple acţiuni anabolice şi catabolice, în funcţie de natura ţesutului, a stării organismului (nutriţie sau foame) în funcţie de concentraţia altor hormoni, etc. Acţiunea cea mai clară este stimularea gluconeogenezei hepatice şi efluxul glucozei urmată de hiperglicemie. Acţiunile sale metabolice sunt antagonice insulinei. Stimulează procesele catabolice la nivelul ţesuturilor periferice (lipoliza trigliceridelor din ţesutul adipos, proteoliza proteinelor din muşchii scheletici, etc) cu eliberarea de substraturi pentru gluconeogeneza hepatică (glicerol, aminoacizi). La nivel hepatic stimulează gluconeogeneza prin aport crescut de substrat (aminoacizi, glicerol) precum şi prin inducţia enzimelor gluconeogenetice. Efectul hiperglicemiant al cortisolului este şi rezultatul reducerii pătrunderii de glucoza în ţesuturile insulino-dependente (ţesutul muscular şi adipos) prin micşorarea afinităţii receptorilor pentru insulina în muşchi şi ţesutul adipos. Cortisolul exercită acţiune imunosupresoare. Este antiinflamator mai puternic decăt aspirina. Lipocortina stimulată de cortisol, inhibă fosfolipaza AI, întrerupând astfel cascada arahidonatului şi producţia de prosteaglandine şi leucotriene (ce sunt mediatori ai răspunsului inflamator)Aidosterona Este hormonul corticosteroid (mineralocorticoid) ce participă la menţinerea homeostaziei hidrice şi electrolitice. Sinteza sa este controlată în principal de angiotensină şi într-o măsură mai mică de concentraţia plasmatică a potasiului (K+) şi de ACTH. Circulă în sânge liber nu legat de serumalbumine care au afinitate mică dar capacitate mare de legare.Reglarea secreţiei Se face prin următoarele mecanisme:-sistemul renină-angiotensinăprin concentraţia ionilor de potasiu (K+)

Sistemul renină-angiotensină are un rol important în reglarea volumului fluidului extracelular şi a presiunii arteriale. Renina este o enzimă proteolitică sintetizată şi secretată de celulele juxtaglomerulare (renale). Aceste celule sunt înzestrate cu baroreceptori. In plasmă renina acţionează asupra unei proteine plasmatice angiotensinogen (globulină sintetizată de ficat şi secretată în sânge). Angiotensinogenul în prezenţa reninei pierde un decapeptid de la capătul N-terminal, numit angiotensina I. Angiotensina I, sub influenţa unei enzime (enzimă de conversie) este transformat hidrolitic în angiotensina II prin pierderea a 2 aminoacizi de la capătul C-terminal al angiotensinei I.

2

Angiotensina II este o substanţă vasoactivă foarte puternică producând constricţia arteriolelor. în zona glomerulară, angiotensina II determină eliberarea aldosteronei. Creşterea concentraţiei plasmatice a aldosteronei determină retenţia de sodiu şi secundar creşterea volumului şi a presinuii sângelui. Angiotensina II acţionează foarte scurt, fiind degradată rapid sub acţiunea angiotensinazei (Fig.2.17). Sinteza aldosteronei este promovată atât prin stimularea transformării colesterol→pregnenolonă cât şi prin stimularea transformării corticosteronei în aldosteronă.

Enzimă de conversie este eliberată de membrana plasmatică a celulelor endoteliului vascular şi inhibă prin proteoliză peptide din clasa kininelor (ex. bradikinina), . antagonizând astfel acţiunea vasodilatatoare a acestora. Bradikinina produce relaxarea muşchilor netezi. Angiotensina II stimulează secreţia de aldosteronă şi produce vasoconstricţie arterială. Prin aceste acţiuni menţine volumul şi presiunea arterială. O altă cale de reglare a secreţiei de aldosteronă este prin concentraţia ionilor de potasiu (K+) (Fig.2.18.)

2

Reglarea secreţiei de aldosteronă prin concentraţia ionilor de potasiu (K+) este un sistem independent de sitemul renină-angiotensină. O uşoară creştere a Kalemiei stimulează secreţia de aldosteronă care prin acţiune kaliurică va restabili valaorea kalemiei. Scăderea kalemiei inhibă secreţia de aldosteronă.Acţiuni biologice ale aldosteronei Participă la menţinerea homeostaziei hidrice şi electrolitice. La nivel renal, determină reabsorbţia de Na+, antrenând prin aceasta retenţia osmotică de apă şi eliminarea renală a H+, K+, NH4

+. La nivelul genomului celular, aldosteronă induce sinteza unei proteine care este responsabilă de transportul sodiului de-a lungul membranelor celulare. La nivelul tubilor renali acţiunea aldosteronei constă în stimularea transportului transcelular de sodiu din lumenul tubilor în spaţiul interstiţial, acest transport se face prin permearea pasivă a membranei apicale. Când reabsorbţia sodiului nu se face concomitent cu reabsorbţia unei cantităţi corespunzătoare de apă, atunci concentraţia sodiului creşte, iar creşterea presiunii osmotice va activa eliminarea hormonului antidiuretic. Acesta acţionează la nivel renal asuprapompei de apă, crescând reabsorbţia renală de apă. Aldosteronă este inhibată de către hormonul natriuretic atrial. Aldosteronă reglează şi transportul electroliţilor prin celulele epiteliale de la nivelul intestinului şi al glandelor salivare şi sudoripare.

II.2.3.Hormonii Epifizei

Epifiza, sau glanda pineală este localizată în zona posterioară a diencefalului (epitalamus). Această localizare în centrul creierului a condus în decursul timpului la diverse speculaţii asupra rolului epifizei. Astfel, Descartes considera acest organ ca fiind "sediul" sufletului. Abia la sfîfşitul secolului XIX s-a făcut o corelare între tumorile epifizare infantile şi macrogenitosomie (pubertate precoce), în 1898, Heubner consideră pentru prima dată glanda pineală ca fiind glandă endocrină şi îi atribuie un rol inhibitor asupra sexualităţii.

2

Astăzi se cunoaşte cu certitudine că această acţiune antigonadotropă reprezintă unul din factorii importanţi ai blocajului prepubertar ai funcţiilor gonadotrope.Epifiza secretă un hormon major, numit melatonină (MT) prin intermediul căruia glanda pineală îşi exercită funcţiile fiziologice specifice.

II.2.3.1.Metabolismul melatoninei

Pinealocitele sintetizează melatonină utilizînd triptofanul în calitate de precursor. Calea biosintetică a melatoninei implică acţiunea a două enzime cheie: N-acetil-transferaza care transformă serotonina în acetilserotonină şi respectiv hidroxi—indol—O—metil— transferam care converteşte acetilserotonină în melatonină. Acetil -transferaza reprezintă un factor liinitant al procesului biosintetic deoarece activitatea sa este blocată la lumină. De aceea, la toate speciile, biosinteză propriu-zisă a melatoninei are loc în timpul nopţii. Reacţiile enzimatice prin care pinealocitele sintetizează melatonina sînt următoarele:

2

II.2.3.2.Rolul biologic al melatoninei

Descoperirea melatoninei şi a situsurilor sale de legare (în speţă cele cerebrale şi hipofizare) au reorientat cercetările biochimice şi fiziologice asupra funcţiilor glandei pineale. Melatonina prezintă trei funcţii principale, total diferite din punctul de vedere al transformărilor biochimice pe care le stimulează şi al efectelor fiziologice, în primul rînd ea acţionează ca antagonist al MSH prin reglarea pigmentogenezei. In copilărie, melatonina inhibă dezvoltarea organelor sexuale, această funcţie fiind anulată complet la pubertate cînd încep să acţioneze hormonii gonadali. Un alt rol important al melatoninei îl reprezintă acţiunea de mediere între radiaţiile luminoase, sistemul nervos central şi diferite funcţii biochimice şi fiziologice cu realizarea ritmului circadian.

II.3Hormonii sexuali Androgenii sunt hormoni testiculari, iar estrogenii şi progestinele sunt hormonii ovarieni.II.3.1. Hormonii sexuali masculini (androgeni) Hormoni sexuali masculini sunt sintetizaţi în celulele interstiţiale (Leydig) din testicul. Testosterona este principalul hormon androgen testicular alături de dihidrotestosterona care se secretă în cantităţi mai mici. Testosterona şi dihidrotestosterona sunt steroizi C 19şi au structurile:

Biosinleză, secreţie si transport Testosterona se sintetizează în celulele interstiţiale prin aceleaşi reacţii intermediare ca şi sinteza corticosteroizilor. Etapa limitantă de viteză este cea de transformare colestrol —> pregnenolonă. Transformarea pregnenolonei în testosteronă are loc pe două căi diferite prin ordinea în care acţionează 17 α-hidroxilaza şi cuplul 3 β-hidroxisteroid-dehidrogenaza şiΔ 5 - Δ4 izomeraza (Fig.2.19.). Calea majoră (la om) de formare a testosteronei trece prin progesteronă. Dihidrotestosterona se formează în testicul sau ţesuturile periferice prin acţiunea unei 4 α-reductaze NADPH-dependentă.

După sinteză, testosterona se eliberează în sânge de unde transportul plasmatic este asigurat de o globulinâ cu afinitate mare pentru testosteronă (SHBG, sex hormon binding protein) şi afinitate mică pentru estrogen.

Estrogenii stimulează sinteza acestei proteine, iar hormonii tiroidieni oscad.

2

Metabolismul si reglarea secreţiei Testosterona este catabolizată rapid în ficat şi alte ţesuturi, la produşi inactivi sau cu activitate slabă. Principalii cataboliţi urinari ai testosteronei sunt androsterona şi etiocolanolona (17-cetosteroizi). Aceşti cataboliţi se elimină prin urină ca sulfo şi glucuronoconjugaţi.

Secreţia de testosteronă este reglată prin axul hipotalamo-hipofizar. Hipotalamusul prin hormonul eliberator al gonadotropinelor hipofizare LH şi FSH. FSH controlează spermatogeneza, iar LH stimulează sinteza de testosteronă în celulele interstiţiale. Creşterea concentraţiei testosteronei prin feedback negativ, inhibă secreţia de LH, FSH şi Gn-RH.Acţiunile biologice ale androgenilor : -controlează apariţia şi menţinerea caracterelor sexuale -primare şi secundare masculine -controlează spermatogeneza

2

-stimulează sinteza proteică, fapt ce duce la pubertate la -dezvoltarea oaselor şi a ţesutului muscular.

II.3.2. Hormonii sexuali feminini (estrogeni şi progestine) Principalii hormoni estrogeni sunt: estradiolul, estronă şi estriol iar hormonul gestagen este progesterona. Pe lângă biosinteza de la nivelul ovarului, estrogenii se mai formează în cantităţi mici în adrenale, testicul, ficat, piele, în timpul gestaţiei unitatea feto-placentară sintetizează cantităţi mici de progesterona.Biosinteza şi structură Precursorii estrogenilor sunt testosterona şi androstendiona. Estrogenii sunt sintetizaţi prin aceleaşi reacţii intermediare ca şi androgenii. Transformarea androgenilor în estrogeni are loc sub acţiunea unui sistem enzimatic denumit aromatază. Procesul debutează prin hidroxilarea la C19după care urmează îndepărtarea acestui atom sub formă de bioxid de carbon şi apoi aromatizarea nucleului A. Prin aromatizarea testosteronei se formează 17 estradiol. Estrona şi estradiolul se transformă una în cealaltă în prezenţa unei 17 β-reductaze. Progesterona se obţine ca mai înainte fiind intermediar în sinteza celorlalţi hormoni steroizi (Fig.2.20).

2

Estrogenii sintetizaţi sunt eliberaţi în sânge şi transportaţi la ţesuturile ţintă de o globulină specifică (sex-hormon-binding globulin). Progesterona se leagă de aceeaşi proteină transportaore ca şi cortisolul. Degradarea estrogenilor se face în ficat. Catabolitul principal este estriolul care se elimină cu bila în intestin, sub formă de sulfo- sau glucurono-conjugat.Sinteza şi secreţia hormonilor ovarieni este reglată de gonadotropinele hipofizare LH, FSH, cât şi de factorul de eliberare hipotalamic Gn-RH. LH stimulează producţia de estrogeni şi progesteronă de către ovar, controlând ciclul ovarian.FSH stimulează producţia de estrogeni şi dezvoltarea foliculilor ovarieni.Acţiuni biologice ale estrogenilor Controlează dezvoltarea aparatului reproducător feminin apariţia şi menţinerea caracterelor secundare de sex reglează ciclul ovarian, fecundarea, gestaţia, naşterea şi lactaţia Progesterona intervine în menţinerea gestaţiei şi dezvoltarea glandeimamare.Reglarea hormonula a ciclului menstrual . Modificările ciclice din cadrul proceselor fiziologice sînt adesea guvernate hormonal. Un exemplu în acest sens îl oferă ciclul aparatului genital feminin, care se desfăşoară foarte diferit la diversele specii animale. Ciclul la rozătoare a avut astfel o importanţă deosebită pentru studiul experimintal al hormonilor sexuali şi gonadotropi; Cele mai importante teste biologice se efectuează la aceste animale (şoarece, şobolan, iepure), în cele ce urmează ne vom referi însă numai la fenomenele observate în specia umană.

Fig.56-Ciclul menstrual.Cele 4curbe reprezinta ,de sus in jos:concentratia relativa a hormonilor hipofizari si activitatea ovariana( dedesubt),concentratia relativa a hormonilor sexuali ,starea fuctionala a mucoasei uterine pe cere acestia o determina si excretia metabolitilor hormonali(paralele concentratiei sanguine a hormonilor

2

respectivi)Dupa W.Dirscherl-’’Homonii sexuali’’,in Ammon si Dirscherl ,Fermente, Hormone,Vitamine,ed.a-III-a vol.II.Edit.Georg Thieme,Stuttgart.1960

Ciclul genital al femeii este caracterizat prin maturizarea periodică a foliculilor în ovar si prin modificări periodice ale mucoasei uterine (şi vaginale — N. T.}, în momentul hemoragiei menstruale se elimină în mare măsură stratul superficial al acestei mucoase. Noul ciclu este declanşat de hipofizâ, care secretă FHS şi apoi LCSH;Primul dintre aceşti hormoni acţionează direct pe cerulele germinative, activînd maturizarea unui nou folicul. Sub influenţa celui de al doilea hormon, foliculul începe să prodiică estradiol; pe măsură ce creşte concentraţia de ICSH, apare pe prim plan acţiunea „luteinizantă". Gînd este realizat un anumit raport ICSH/FSH, are loc ovulaţia (ruperea foliculului) şi se formează corpul galben (fig. 56). In timp ce hipofiza acţionează în primul rînd asupra ovarului, procesele de la nivelul -uterului sînt dirijate de hormonii sexuali. Estrogenii determină formarea noii mucoase (fază proliferativă), proces care se termină cu puţin înainte de oviulaţie.Estrona acţionează în acelaşi timp pe hipofiza, blocînd secreţia de FSH şi stimnlînd producţia deprolactină şi ICSH,care declanşează ia rîndul său formarea progesteronului. Acesta asigură transformarea mucoasei uterine în starea de pregraviditate şi pregăteşte nidarea ovulului fecundat (fază secretoare). Atît timp cît nu încetează producerea progesteronului, această din urină stare se menţine ca atare. In cazul în care ovulul este fecundat, corpul galben se transformă într-un corp galben de sarcină, şi producţia progesteronului creşte, fiind preluată ulterior de către placentă. Dacă fecundaţia nu are loc corpul galben se atrofiază, deoarece secreţia hormonului luteotrop hipofizar încetează ; probabil că în această fază lipseşte influenţa stimulantă a estro-genilor asupra eliberării de LTH din hipofiza. în afară de aceasta proges-teronul inhibează producerea IGSH. Regresiunea corpului galben reduce ;mucoasa uterină de tip secretor nu se poate menţine în absenţa progesteronului şi este eliminată sub forma menstruaţiei. O dată cu sîngerarea menstruală, mucoasa revine în faza iniţială, noul f olicul pe cale de maturizare produce estrona necesară proliferării şi ciclul reîncepe. In desfăşurarea acestui proces intervine în primul rînd stimularea alternativă a ovarului prin hipofiza şi retroacţiunea hormonilor ovarieni asupra hipofizei.

Blocarea ovulului. Dupa cum am menţionat, secretia gonadolropinelor hipofizare este puternic influenţată de steroizii circulanţi. In acest mod este posibil ca prin administrarea unor astfel de compuşi sa se inhibeze In mare măsură eliberarea hormonilor gonadotropi. Pe acest principiu se bazează „metoda anticoncepţională hormonală", care este deja folosită pe scară largă în dirijarea naşterilor. Preparatele folosite în acest scop conţin un gestagen activ pe cale orală , care franează activitatea hipofizară; cum nu se mai poate produce ICSH,nu se mai ajunge la ovulatie in plus, se adaugă un estrogen care stimulează endometrului.Intreruperea mcdicaţiei determină o hemoragie de supresiune. In acest mod este întreţinut un ciclu oarecum artificial.

2

II.4.Hormoni Tisulari Denumirea de, „hormoni tisulari" se aplică unei clase de substanţe care posedă o serie de însuşiri comune cu hormonii produşi de glande specializate, dar care — folosind criterii foarte stricte — nu pot fi consideraţi hormoni. In 1967 Prof. P Karlson clasifica si caracterizeaza hormonii tisulari astfel: Intr-o primă grupă de hormoni tisulari vom încadra substanţele active produse de tubul digestiv; acestea nu iau naştere în glande anumite, ci în mucoasă, dar pătrund în torentul circulator, ajungînd astfel la organul efector (motiv pentru care au fost consideraţi adesea hormoni adevăraţi). O a doua grupă cuprinde compuşi ca histamina, acetilcolina, serotonina şi altele, produşi în multe ţesuturi, în care îşi exercită pe loc acţiunea, în acest caz se poate vorbi numai într-un sens foarte larg de hormoni şi ar fi mai bine să se găsească pentru toate aceste substanţe, importante din punct de vedere farmacologic, o altă denumire, separată.„Hormonii" tubului digestiv stimulează activitatea glandelor digestiei. Deosebim în această grupă : a) Secretina, al cărei studiu de către Bayliss şi Starling a dus la încetăţenirea cnvîntului de „hormon", este produs de către mucoasa duodenală, sub acţiunea chimului acid venit din stomac; substanţa stimulează secreţia de apă şi bicarbonat! a pancreasului. Din punct de vedere chimic, secretina face parte dintre polipeptide; a fost obţinută în stare pură, iar structura este parţial cunoscută. b) Gastrina, formată în zona pilorică, stimulează secreţia sucului gastric. De curînd a fost izolată din stomacul de porc în formă pură, fiind o proteină cu dimensiuni relativ mici, care conţine 107 molecule deamino-acizi. Au fost descrise şi peptide mai mici, cu acţiune identică. c) Coleeistokinina — pancrcozimina ia naştere de asemenea în duoden. Acţiunea colecistokininică constă în stimularea contracţiei veziculei biliare (şi deci a excretării bilei). Pancreozimina măreşte secreţia enzimelor pan-creatice. Ambele activităţi par a fi legate, după cele ce ştim pînă în prezent, de o aceeaşi substanţă, cu structură polipeptidică.Existenţa unei serii de alte substanţe este presupusă, dar diferiţii compuşi nu sînt suficient caracterizaţi din punct de vedere chimic şi farmacologic, pentru a-i discuta aici.„Hormonii" tisulari cu acţiune locală reglează pe numeroase căi tensiunea arterială şi contracţia musculaturii netede. Angiotensina I (denumire mai recenfă, rezultată din contractarea vechilor denumiri „angiotonină" şi „hipertensina") este un decapeptid, care ia naştere sub acţiunea unei proteaze, renina renală; prin scindarea în continuare a încă doi aminoacizi se formează angiotensina II, care reprezintă probabil substanţa activă propriu-zisă. Structura angiotensinei este cunoscută şi sinteza ei realizată, în doze mai mari acţionează în sens hipertensiv (hipertensiune .,renală"— N. T.); importanţa ei fiziologică pare să constea însă mai degrabă în reglarea activităţii corticosuprarenale : cantităţi infime de angiotensina II stimulează producţia de aldosteron.

Despre histamină s-au scris volume întregi. Substanţa poate fi evidenţiată constant în ţesuturi (piele) şi în bazofilele şi mastocitele mamiferelor, în care există însă sub o formă legată, inactivă. Principalele sale acţiuni sînt: dilatarea capilarelor sanguine, creşterea secreţiei gastrice şi fenomene care corespund şocului anafilactic. Se presupune că histamină ar contribui la reglarea irigării locale a organismului normal.

2

Ba participă de asemenea în producerea reacţiilor alergice; de aici importanţa terapeutică a unor substanţe care blochează acţiunea biologică a histaminei — antihistaminicele.

Histamină este produsă prin decarboxilarea enzimatică a histidinei, fiind catabolizată de diaminooxidază (o flavoproteină), pînă la aldehidă şi NH 3 şi astfel inactivată. Reacţia corespunde dezaminării oxidative a aminoacizilor. Serotonina (5-hidroxitriptamină, enteramină) este larg răspîndităîn regnul animal şi vegetal, luînd naştere din triptofan prin hidroxilare în poziţia 5 şi decarboxilare (succesiunea inversă a acestor două reacţii,trecand peste triptamină, a putut fi exclusă). Serotonina exercită o acţiune vasoconstrictoare, fiind eliberată de exemplu în cursul hemostazei din trombocite în ser; în afară de aceasta se întîlneşte în mucoasa intestinală, sti-mulînd perisbaltismul (este produsă de celulele argentafine, a căror tumoare —carcinoidul—prezintă simptomele unei intoxicaţii cu serotonină - N. T.), în plus, serotoniana a fost găsită şi în sistemul nervos central" unde pare să intervină în anumite funcţii psihice, încă insuficient precizate)

Tiramina creşte tensiunea arterială şi stimulează musculatura natedă (de exemplu, a uterului). O importanţă mai mare prezintă Hidro-tiramina, (dopamină), care se formează prin hidroxilarea şi apoi decarboxilarea tiiozinei. Aceasta este pe de o parte substanţa-mamă a adrenalinei şi noradrenalinei ;pe de altă parte reprezintă, poate, alături de nor-adrenalin-ă, un alt mediator eliberat la nivelul terminaţiilor nervilor simpatici, adrenergici . In sfârşit, amintim şi acidul γ-aminobutiric (GABA), produs de de decarboxilare al acidului glutamic. Această substanţă ia naştere în primul rînd în creier. Funcţia sa nu este cunoscută în amănunt, dar pare să fie vorba de o acţiune blocantă asupra sinapselor, în sistemul nervos există atît decarboxilaza, care produce acest compus, cit şi transaminaza care îl degradează.

Iar in 2005,Prof.r.D.C Cojocaru imparte hormonii tisulari in neurotransmitatori si hormoni derivati de la acizi grasi,care la randul lor sunt clasificati in prostaglandine,tromboxani si leucotriene.Acestia sunt caracterizati astfel:

II.4.1.Neurotransmitatori Neuronii sînt capabili să sintetizeze substanţe fiziologic active ale căror celule ţintă sînt reprezentate fie de celulele vecine, fie de celule aflate la distanţă relativ mare de a-lulde producătoare. In funcţie de locul acţiunii, aceste substanţe se numesc iieurotransmiţători dacă acţionează asupra celulelor vecine şi respectiv neurohormoni dacă acţionează la distanţă. Aceste substanţe pot avea atît acţiune excitatoare cît şi inhibitoare. Din categoria neurotrans-miţătorilor fac parte catecolaminele (analizate pe larg în cap.hormpni medulosuprarenali )acetilcolina, serotonina, acidul glutamic, acidul y-aminobutiric, glicocolul ş.a.

2

Acetilcolina este mediatorul majorităţii sinapselor şi terminaţiilor nervoase In afară de aceasta exercită şi o acţiune hipotensivă. Acetilcolina este esterul acetic al colinei ce se sintetizează din acetil-CoA şi colină sub acţiunea colin-acetiltransferazei (numită şi colin transacetilază):

Acetilcolina este larg răspîndită în terminaţiile nervoase parasimpatice şi ale nervilor motori din sistemul somatic. Rolul biologic al acctilcolinei este datorat capacităţii acesteia de a şuieri o reacţie de hidroliză a legăturilor esterice sub acţiunea pseudocilinesterazei (sau colinesterazei nespecifice), enzimă localizată preponderent în sînge (plasmă), ficat şi musculatura netedă şi respectiv a acetilcolinesterazei întîlnită în ţesutul nervos şi sînge (eritrocite). Acetilcolina este un neurotransmiţător important pentru terminaţiile nervoase parasimpatice, sinapsele din ganglioni, terminaţiile nervoase din medulo suprarenală precum şi pentru sinapsele din sistemul nervos central.Serotonina este 5 hidroxitriptamina şi se sintetizează prin utilizarea triptofanului încalitate de precursor:

Serotonina se întîlneşte în mucoasa intestinală, sînge, splină, ţesutul nervos etc., iar funcţiile sale biologice nu sînt încă pe deplin elucidate. Se presupune că Serotonina reprezintă mediatorul chimic al peristaltismului intestinal şi că ar fi implicată în procesul coagulării

2

sanguine. Rolul de mediator chimic ;il serotoninei este demonstrat şi de faptul că diminuarea concentraţiei sanguine a acesteia este însoţită de instalarea stării de migrenă.Acidul glutmnic şi acidul y-aminobutiric se găsesc preponderent în creier., primul fiind precursorul imediat al celui de al doilea:

Acidul glutamic este un neurotransmiţător important mai ales la nevertebrate, iar acidul y-aminobutiric este un mediator al inhibiţiei în sistemul nervos central. Dintre neurohormoni, cei mai importanţi sînt DOP-amina şi noradrenalina (descrise pe larg în cap. 11.2.2.), histamiria ş.a.Histamina rezultă prin decarboxilarea enzimatică a histidinei:

Histamina se găseşte în toate ţesuturile în concentraţii ce variază de la o specie la alta, mai puţin sub formă liberă şi mai mult sub formă legată, probabil de heparină. Funcţiile biologice ale histaminei nu sînt încă pe deplin elucidate. Astăzi se cunoaşte cu precizie că histamina stimulează secreţia acidă la nivel gastric, realizează activitatea sistemului nervos central împreună cu serotonina şi catecolaminele etc. Se consideră că histamina mai este implicată în medierea unor stări de alergie prin implicarea sa în apariţia senzaţiilor de mîncărime la nivelul pielii.

II.4.2.Hormoni derivati de la acizi grasi

Acizii graşi polinesaturaţi cu 20 de atomi de carbon în moleculă sînt precursorii unor substanţe biologic active reunite sub denumirea generică de eicosanoizi. Cei maiimportanţi reprezentanţi ai acestei clase sînt prostaglandinele, tromboxanii şi leucotrienele.

II.4.2.1.Prostaglandinele(PG)

Iniţial, prostaglandinele au fost identificate în plasma seminală, iar ulterior în aproape toate organele şi ţesuturile. Biosinteza prostaglandinelor se realizează prin utilizarea în calitate de precursori a acizilor graşi nesaturaţi cu 20 de atomi de carbon şi cu cel puţin 3 legături duble în moleculă, în 1960 s-a demonstrat că acidul arahidonic, sub acţiunea omogenatelor de vezicule seminale de berbec, poate fi transformat în prostaglandinele PGE2. Ulterior s-a clarificat mecanismul conversiei acizilor graşi nesaturaţi în prostaglandine, existînd două căi metabolice distincte: calea endoper oxizi lor şi calea metabolică de tip lipoxigenazic. In prima cale, , cînd se utilizează de exemplu acidul arahidonic ca precursor., acesta se transformă mai întîi în doi endoperoxizi instabili (PGG2 şi PGH2) care trec rapid în prostaglandinele PGE2, PGF2 şi PGD2.

2

Intermediarii endoperoxidici determină agregarea ireversibilă a trombocitelor şi contracţia muşchilor netezi ai sistemelorrespirator şi vascular. In calea metabolică de tip lipoxigenazic, acidul arahidonic trece în acid 12- L hidroxi-eicosa-5,8,10,14-tetraenoic (HETE). Această cale metabolică nu este inhibată de aspirină sau de indometacin cum se întîmplă în caleaendoperoxidazi că. Pînă în prezent au fost izolate şi caracterizate 16 prostaglandine clasificate în 6 grupe (li, A, B, C şi D), în funcţie de gruparea funcţională din nucleul ciclopentanic al moleculei La acestea se mai adaugă cîteva prostaglandine obţinute prin sinteză chimică. Prostaglandinele îndeplinesc mai multe funcţii în organism. In funcţionarea sistemului nervos central, prostaglandinele formează un flux aproape identic cu cel al catecolaminelor şi indolalchilaminelor din structurile simpatice. Se pare că ele îndeplinesc rol de mediatori chimici la nivelul sinapselor din sistemul nervos central, fiind sintetizate sub acţiunea unor stimuli nervoşi şi apoi, după ce şi-au îndeplinit rolul, se inactivează fie la nivel cerebral, fie la nivel medular sau chiar periferic. La nivel renal, în celulele zonelor medulare, unele prostaglandine (PGA2, PGE2, PGF2 etc.) prezintă o acţiune antihipertensivă şi antidiuretică. Prin utilizarea de ţesuturi adipoase s-a pus în evidenţă faptul că PGE2 şi PGF2 participă la mecanismul de reglare a lipolizei prin care îşi exercită efectele metabolice unii hormoni glandulari. La baza acestui mecanism stă capacitatea prostaglandinelor de a stimula activitatea adenilat-ciclazei din membrana adipocitară, provocînd în felul acesta creşterea concentraţiei celulare de AMPc, a activităţii lipazeî şi a fosforilazei A din ţesutul adipos

II.4.2.2.Tromboxanii(TX)

Din punct de vedere structural, tromboxanii sînt asemănători cu prostaglandinele, cu deosebirea că ciclul pentanic este înlocuit cu un heterociclu hexaatomic cu un heteroatom de oxigen. Precursorul tromboxanilor este reprezentat tot de acizii graşi polinesaturaţi. De exemplu, acidul arahidonic trece în PGG2 sub acţiunea unei endoperoxidsintetaze specifice după care PGG2 trece în PGH2. Sub acţiunea, prostaciclinsintetazei, PGfy formează prostaciclina (PGÎ2) care trece m tromboxanul TXA? sub acţiu nea tromboxan-sintetozei. Rolul biologic al îromboxanilor constă în acţiunea vasoconstrictoare şi stimularea agregării plachetare fiind astfel implicaţi în hemostază. Tromboxanii din seria 1X2 acţionează ca antagonişti ai prostaciclinei. Intre acţiunile PGI2 şi TX2 există un echilibru dinamic, iar perturbarea acestui echilibru stă la baza patogeniei infarctului de miocard. Aceste acţiuni sînt demonstrate şi de incidenţa bolilor de inimă. Astfel, la eschimoşi, datorită consumului de ulei de peşte bogat în acid 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic care este precursorul tromboxanilor din seria TXs, se constată o incidenţă foarte scăzută a bolilor cardiovasculare.

2

II.4.2.3.Leucotrienele(LT) Aceşti derivaţi eicosanoidici se sintetizează prin utilizarea acidului arahidonic în calitate de precursor. Acesta se transformă în acid 5-hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE) care formează leucotrienele din seria LTA4. Acestea generează apoi leucotrienele altor serii (LTB4, LTC4 etc.). Leucotrienele joacă un rol important în calitate de mediatori chimici în procesele inflamatorii şi în şocul anafilactic. Acţiunea vasoconstrictoare la nivelul musculaturii bronhice pe care o manifestă leucotrienele este mult mai puternică (de pînă la 1000 de ori) comparativ cu acţiunea histaminei şi prostaglandinelor.

III.HORMONII NEVERTEBRATELOR Hormonim reprezinta o clasa de substante biologic active specifice nu numai mamiferelor. Ele se intalnesc si la alte animale ,inclusiv la nevertebrate,in prezent,cel mai bine studiati sunt hormonii crustaceelor si cei ai insectelor.

III.1.Hormonii Crustaceelor La crustacee,hormonii regleaza o serie de procese biochimice si fiziologice specifice acestor vietuitoare dintre care mai importante sunt reprezentate de reglarea proceselor de degradare si biosinteza,a cresterii si dezvoltarii caracterelor sexuale.etc. Fenomenul de naparlire caracteristici crustaceelor este influentat de 3 hormoni importanti:hormonuil naparlirii, hormonul inhibitor al naparlirii si respectiv hormonul accelerator al naparlirii . Hormonul naparlirii este sintetizat in organele Y ,iar rolul sau principal il constituie declansarea naparlirii.In acelasi timpel are rolul de acontrola mobilizarea calciului din vachea crusta in vederea reutilizarii la formarea celei noi. Hormonul inhibitor al naparlirii este sintetizat de organele X ale ganglionilor terminali si are o actiune opusa celei exercitate de hormonul naparlirii .Acesta functie se realizeaza prin actiunea de inhibitie exercitata supra organelor Y care ,in felul acesta,intrerup elaborarea unor noi cantitati de hormon al naparlirii. Hormonul accelerator al naparlirii are o actiune aparte ,in sensul ca el stimuleaza organele Y de asintetiza hormonul naparlirii la un moment determinat,concomitent cu intreruperea actiunii hormonului inhibitor.Aceleasi organe Y elaboreaza si hormonul gonadotrop cu rol in dezvoltarea gonadelor. Gonadele sinusale si organele postcomisurale ale crustaceelor sintetizeaza si secreta o serie de hormoni cu structura polipeptidica numiti hormoni cromatoforotropi ,al caror rol principal il constituie reglarea concentrarii si respectiv dispersarii pigmentilor in cromatofori.

III.2.Hormonii Insectelor Ca si in cazul crustaceelor ,in organismul insectelor se sintetizeaza o serie de hormoni cu rol de control metabolic si de reglare a diferitelor procese fiziologice specifice lor cum ar fi cresterea ,naparlirea,metamorfoza etc.Din acest domeniu foarte larg alegem, pentru exemplificare, hormonii insectelor, care sînt şi cei mai bine studiaţi. Celulele neurosecretoare din din creier secreta trei hormoni principali cu rol de reglare si de control:hormoni protoracotropic(ecdisiotropina),hormon de activare si bursiconul.

2

Ecdisiotropina-are rol reglator asupra glandei protoracice controland astfel secretia ecdisonelor de catre acesta. Hormonul de activare –regleaza biosinteza si secretia hormonului juvenil la stadiul larvar. Bursiconul-determina inchiderea culorii si intarirea cuticulei la insectele mature. Ciclul de dezvoltare a insectelor trece, pînă la adult, printr-o seric de „naparliri (naparlirea larvară, iar în grupa insectelor holometabolc şi năpîrlirca pupei); exemplul cel mai cunoscut este metamorfoza omidă-pupă-fluture. La determinarea acestor transformări intervin trei hormoni, după cum reiese din figura 57. Fiecare năpîrlire este indusă de către celule neurosecretoare ale creierului, care produc un hormon cu rol in stimularea glandei proloracale ; aceasta secretă hormonul de năpîrlire pro-priu-zis, numit Ecdisona. Ecdisona este un hormon cu structura steroidica . Ecdisona se imparte in doua categorii:α –ecdisona si β-ecdisona.Pentru prima data α –si β-ecdisona au fost identificate in pupele de Bombix mori. Acţiunea izolată a ecdisonei asupra epidermului duce la metamorfozarea larvei în pupă şi a pupei în fluture. Năpîrlirca larvară (larva In larvă) necesită In plus intervenţia unui alt hormon, secretat de corpii alaţi („hormon juvenil"), care dirijează formarea caracterelor larvare. Pentru realizarea stadiului de larvă sînt necesari deci doi hormoni, in timp ce pentru dezvoltarea ulterioară este suficient numai primul din ei. Hormonul juvenil(HJ) numit si hormon larvar ,este reprezentat de mai multi esteri ai metanolului cu acizii sesquiterpenici.

Rolul biologic hormonilor juvenili consta in stimularea gametogenezei si inhibitia metamorfozei datorita faptului ca stopeaza trecerea larvei in pupa si respectiv in insecta adult.

Dintre hormonii amintiţi a putut fi izolat pînă în prezent în formă cristalizată pură numai ecdisona (Butenandt şi Karison). Clarificarea structurii acestei substanţe a dus la constatarea surprinzătoare că vorba de un derivat steroidic. Formula desfăcută, prezentată la mite recunoaşterea unei relaţii strînse cu colesterolul.

La larvele de muscă, ecdisona determină formarea pupei, prin acţiunea ei asupra metabolismului tirozinei (Karlson).

Primul efect decelabil este activarea anumitor gene; această descoperire a avut o mare importanţă pentru concepţiile noastre asupra mecanismului de acţiune a hormonilor .

2

Hormonul juvenil a fost obtinut sub forma unei substante liposolubila ,eventual poate tot un steroid.La diferite vertebrate au fost evidentiate substante cu actiune asemanatoare ;in doze mari sunt active si farnesolul si derivati sai.Feromonii Karlson şi Luscher au denumit astfel o grupă de substanţe active care mijlocesc o corelaţie umorală între indivizii unei aceleiaşi specii. Exemplul clasic folosit în această privinţă îl constituie substanţele de atracţie sexuală de la insecte, care sînt emise de femelă şi atrag masculii, adesea la distanţe foarte mari. La fluturii de mătase, substanţa ia naştere în glandele odorifere, de unde poate fi extrasă şi obţinută în stare pură. Este vorba, din punct de vedere chimic, de un alcool cu două duble legături (Eutenandt, Hecker şi Stamm).

Dispoziţia sterică la nivelul dublelor legături este foarte importantă pentru determinarea acţiunii biologice. Feromonul poate f i perceput de către mascul cu ajutorul mirosului ; probabil că sînt suficiente doar cîteva molecule pentru o celulă senzorială, pentru a declanşa reacţia biologică (Schneider).IV.FITOHORMONII Factorii de creştere întîlniţi în regnul vegetal poartă şi denumirea de fitohormoni In lumea vegetală se întîlnesc o serie de substanţe ale căror mecanism de acţiune şi rol biologic sînt asemănătoare cu ale hormonilor din lumea animală. Ei poartă numele de hormoni vegetali sau fitohormoni şi reglează diferite etape ale morfogenezei şi diferite funcţii fiziologice ale plantelor. Fitohormonii cunoscuţi în prezent au fost clasificaţi în 5 grupe în funcţie de structura lor chimică: auxinele, giberelinele, citokininele, grupa acidului abscisic şi etilena.

2

Auxinele se sintetizează preponderent în punctele de creştere de unde se răspîndesc în toată planta şi în special în tulpină, unde inhibă dezvoltarea mugurilor laterali. Auxină stă de asemenea la baza diverselor tropisme ale plantei.

Cel mai important reprezentant al acestei clase este acidul indolil-3-acetic pentru biosinteza căruia se utilizează triptofanul în calitate de precursor:

Acidul indolil -3 acetic mai poate fi sintetizat şi pe o altă cale:prin transaminare, triptofanul este convertit în acid indolil--3-piruvic care prin decarboxilare formează aldehida indolil-acetică. Ultima reacţie (cea de oxidare a aldehidei) este comună cu cea a căii descrise mai sus.

Giberelinele se întîlnesc în cantităţi mari în seminţele imature, în prezent se cunosc peste 60 de gibereline care, din punct de vedere structural, sînt diterpenoide tetraciclice (fig. 26). în procesul de biosinteza, care este deosebit de intens în plastide, se utilizează în calitate de precursor acidul mevalonic.

2

Biosinteza giberelinelor este inhibată de substanţe specifice numite retardanţi a căror acliune determină deci indirect oprirea creşterii tulpiniiCitokininele sînt fitohormoni implicaţi în reglarea diferitelor procese fiziologice pe parcursul întregii ontogencze a plantelor superioare. In calitate de precursor pentru biosinteza citokininelor se utilizează izopentenilpiro-fosfatul şi ATP-ul, acesta din urmă furnizînd atît baza azotată (adenina) cît şi energia necesară prosecului biosintetic. Din clasa citokininelor, cel mai intens studiată este zeatina:

Principala funcţie a citokininelor constă în stimularea diviziunii celulare şi, ca toţi fitohormonii, participă la reglarea proceselor fiziologice pe parcursul întregii ontogeneze a plantelor superioare. Acidul abscisic este un alt fitohormon ce face parte din clasa sesquiterpenelor, ce poate fi sintetizat prin utilizarea în calitate de precursor fie a acidului mevalonic, fie a carotenilor. Structura sa chimică este următoarea:

Cantitatile cele mai mari de acid abscizic se intalnesc in frunzele batrane,fructele coapte,seminte.etc.Principalaactiune biologica a acidului abscizic este aceea de a inhiba cresterea plantelor,fenomen prin care se pregateste planta pentru repaus. Etilena (CH2=CH2)este o hidrocarbura nesaturata pe care plantele o sintetizeaza plecand de la S-adenozilmetionina care,prin dezamagire si decarboxilazare enzimatica trece in 5’-tiometil-adenozina ,etilena si acid formic.Actiunea sa biologica consta in accelerarea coacerii fructelor si imbatranirea fruzelor si tulpinilor.