BEZBEDNOST PRIMENE LEKOVA

Doc. dr Miroslav SavićInstitut za farmakologiju

Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Štetni efekti lekova

Cur’d yesterday of my diseaseI died last night of my physician

Matthew Prior (1664-1721)

Četvrti do šesti uzrok smrti kod hospitalizovanih pacijenata u razvijenom svetu

(JAMA 1998;279:1200-1205)

• Za 40 godina (1960-1999), 121 lek u svetu povučen iz prometa zbog štetnih efekata (Drug Information Journal 2001; 35: 293-317)

Lekovi su bezbedni....

Prvo, to zavisi od doze. Ako je terapijska doza...I ako se ta doza stvarno i primeni... I ako se pripremi na pravi način... I ako nema kontraindikacija... I ako nema interakcija...

Verovatnoća otkrivanja štetnog efekta leka u prve tri faze kliničkog ispitivanja novog leka

Broj pacijenata Učestalost štetnog efekta Verovatnoća2,000 1 / 500 0.98

(limfom izazvan azatioprinom)

1 / 1,000 0.86(oštećenje oka izazvano praktololom)

1 / 10,000 0.18(anafilaksa izazvana penicilinom)

1 / 50,000 0.04(aplastična anemija izazvana hloramfenikolom)

Bezbednost leka obuhvata...

• Neželjena dejstva lekova• Farmakogenetika – idiosinkrazijske reakcije• Reakcije preosetljivosti na lekove• Toksični efekti lekova• Teratogenost• Mutagenost i karcinogenost• Zavisnost od lekova

Neželjeni efekti se javljaju pri terapijskim dozama i mogući su kod

svih ljudi

Atropin: antagonist muskarinskih receptora za acetilholinFarmakologija: neselektivni antagonist muskarinskih receptora

Indikacije: bradikardija, enureza, peptički ulcer, kinetoze ...

Efekti

Retencija urina(M3 antagonizam)

Tahikardija(M2 antagonizam)

Za pacijenta koji uzima atropin zbog enureze, tahikardija je neželjeni efekat

Za pacijenta koji uzima atropin zbog bradikardije, retencija urina je neželjeni efekat

Hiperplazija gingive izazvana lekom

–Blokatori kalcijumskih kanala• nifedipin, verapamil, diltiazem

–Antikonvulzivi• fenitoin

–imunosupresivi• ciklosporin

Reakcije koje se ne mogu javiti kod svih ljudi

Odgovor na lek koji je neuobičajen / nepredvidljiv i retko se sreće

usled

Genetskih razlika u metabolizmu

Imunske reakcije

hepatička porfirija (uzrokovana deficijencijomjednog od enzima uključenih u prevođenje različitihporfirina u hem, precipitiraju je brojni lekovi, uglavnominduktori metaboličkih enzima jetre)

anafilaktički šok

Idiosinkrazijska reakcijaPrimer: metabolizam suksametonijuma

Suksametonijum ima kratko dejstvo usled brze razgradnje holinesterazom ipseudoholinesterazom

1:2000 individua: nasledni defekt plazma pseudoholinesteraze

Zato: ekstremno spor metabolizam ovog neuromuskularnog blokatora

Produžena paraliza

Reakcije preosetljivosti na lekove• Lekovi ili njihovi reaktivni metaboliti mogu se kovalentno

vezati za proteine i tako formirati imunogene• Reakcije preosetljivosti mogu da budu posredovane

antitelima (tipovi I, II, III) ili T-limfocotima (tip IV)

Tipovi reakcija preosetljivosti• Tip I - anafilaktička reakcija / alergija (IgE):

anafilaktički šok, urtikarija, rinitis, konjunktivitis, bronhospazam

• Tip II – citotoksične reakcije (IgG, zavisne od komplementa): agranulocitoza, trombopenija, hemolitička anemija

• Tip III – imunokompleksne reakcije (IgG): serumska bolest

• Tip IV – ćelijska preosetljivost (T limfociti): kontaktni dermatitis

Toksičnost leka: predoziranje• Apsolutno ili relativno

predoziranje

• Oštećenje/smrt ćelija (apoptoza, nekroza) je obično izazvano reaktivnim metabolitima leka

• Najčešće pogođeni organi su jetra i bubrezi, usled izloženosti visokim koncentracijama leka/metabolita

• Primeri: hepatotoksičnost paracetamola, nefrotoksičnost aminoglikozidnih antibiotika

Mutagenost• Promena genotipa ćelije • Ispituje se in vitro• Supstanca može da pokaže mutageni potencijal, ali da ne bude

karcinogena u in vivo ispitivanju na životinjama, i obrnuto• Varijacije Ames-ov testa na bakteriji Salmonella typhimurium• Prati se reverzna mutacija kod mutantne bakterije koja, za

razliku od prirodnog soja, ne može da raste u medijumu bez histidina

• Rast kolonije ukazuje na mutageni potencijal leka

Karcinogenost• Ispituje se in vivo, na

životinjama (dve vrste)

• Hronično doziranje

• Ispitivanja otkrivaju genotoksične karcinogene, koji izazivaju mutacije, ali teže i epigenetske karcinogene, koji povećavaju verovatnoću da će drugi mutagen izazvati kancer

Lečenje žene u trudnoći: briga o DVA pacijenta

Razvoj ploda i mogući uticaj lekova

Tri faze razvoja ploda:• Formiranje blastocista: 0-16 dana - dejstvo sve ili

ništa (izuzetak alkohol)• Organogeneza: 17-60 dana – TERATOGENI efekti

na embrion• Histogeneza i sazrevanje funkcija: od 60. dana –

(disproporcionalno) usporavanje rasta fetusa

Talidomidska katastrofa: TERATOGENOST

Fetalni hidantoinski sindrom

Fetalni varfarinski sindrom

Fetalni alkoholni sindrom– Retardacija rasta– Mentalni i motorni deficiti– Mikrocefalija, kratke palpebralne fisure,

tanka gornja usna...– Abnormalnosti zglobova; male nokatne ploče na

petom prstu...– Efekti mogući već pri unošenju 2 jedinice alkohola

dnevno

FDA klasifikacija lekova u trudnoći

Kategorija Interpretacija

A Kontrolisana ispitivanja pokazuju da nema rizika za fetus

B Nema dokaza o riziku kod ljudi (ispitivanja na životinjama mogu da ukažu na rizik)

C Rizik ne može biti isključen. Nedostaju odgovarajuća ispitivanja na ljudima, a ispitivanja na životinjama pokazuju rizik

D Postoje dokazi o riziku za fetus

X Lek kontraindikovan za primenu u trudnoći usled jasnog rizika za fetus

Zavisnost od lekova

Zavisnost od lekovaFizička zavisnost:

Obustava leka izaziva fizičke simptome. Organizmu je potrebno prisustvo leka za normalno funkcionisanje

Psihološka zavisnost:

Žudnja za lekom

Tolerancija:Smanjenje odgovora na leka tokom ponavljane primene: potrebna je veća doza za postizanje istog efekta

Lekovi koji izazivaju zavisnost

• Opioidni analgetici• Depresori CNS-a: etanol, barbiturati,

anestetici, rastvarači• Anksiolitici: benzodiazepini• Psihomotorni stimulansi: amfetamin,

kokain, nikotin, kofein• Psihotomimetici: LSD, fenciklidin,

meskalin, kanabis

Primer: fizička zavisnost od opioidaEfekat opioida i ………………….simptom obustave

neosetljivost na bol bolnosteuforija anksioznostsuvoća usta preznojavanjekonstipacija dijarejausporen puls ubrzan pulsnizak krvni pritisak visok krvni pritisakzenice glave čiode dilatirane zeniceusporenost nemir i nesanicarelaksiranost mišića grčevi

piloerekcija (“hladna ćurka”)

Bezbednost lekova

Pitanja i komentari?

Kontaktobjekat B soba 305 ili 001

Tel. 3970379 lok.774e-mail: miroslav@pharmacy.bg.ac.yu