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Benefici derivanti da una dieta ricca di pesce Umberto Scognamiglio Umberto Scognamiglio IRCCS Fondazione S. Lucia IRCCS Fondazione S. Lucia - - Roma Roma

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Benefici derivanti da una dieta ricca di pesceUmberto ScognamiglioUmberto ScognamiglioIRCCS Fondazione S. Lucia IRCCS Fondazione S. Lucia -- RomaRoma

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Benefici nutritivi del pesceBenefici nutritivi del pesce

Elevato grado di variabilità tra le specie per tutte le sostanze nutritive ad eccezione delle proteine

1. Energia. Varia in ragione del contenuto di acqua che a sua volta varia inversamente al contenuto in grasso

2. Proteine. Di elevato valore biologico e la presenza di minor tessuto connettivo li rende più digeribili. Il contenuto in aa essenziali è elevato

3. Lipidi. È variabile tra le specie ma anche nella stessa specie. La classificazione per quanto arbitraria permette di suddividere il pesce in grasso (azzurro) e magro (bianco)

4. Acidi grassi. Non vi è un profilo tipico, variano con la specie e sono influenzati dalla dieta e dalla temperatura dell’acqua (↑ FAT ↓ °C), tutti contengono LC n-3 PUFA, EPA e DHA.

5. Minerali nel caso delle specie marine, una buona fonte di quali iodio, selenio, calcio, ferro, zinco

6. Vitamine A , B3, B12, E e D

CONSIDERAZIONI NUTRIZIONALI

Pesci GrassiAZZURRO

Intermedi Magri BIANCO

FSA, 2004 5-20 % - 1-2 %Steffen, 1979 > 5 % 1 – 5 % < 1 %Danish Fish Assessment, 2003 > 8 % 2 – 8 % < 2 %

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Benefici nutritivi del pesceBenefici nutritivi del pesce

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Fonte: USDA Nutrient Database far Standard Reference

100g Alimento mg DHASgombro 1400Tonno 1200Aringhe 900Salmone 820Merluzzo 200Tuorlo d’uovo 110Pollo 30Fegato di maiale 30

Contenuto di omega-3 nel pesce

Benefici nutritivi del pesceBenefici nutritivi del pesce

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AlimentiAlimenti Indice Indice AterogenicitAterogenicitàà

Indice Indice TrombogenicitTrombogenicitàà

Pesce 0,4 0,2Carni bovine 0,7 >1Carni suine 0,6 >1

ω3 + ω6 + O + Am

L + 4 M + PIA = ---------------------------

M+P+AsIT = ----------------------------------------------------------------------

0.5 O + 0.5 Am + 0.5 (ω-6) + 0.5 (ω-3) + (ω-3/ω-6)

Rueda et al., 1997; 2001

Benefici nutritivi del pesceBenefici nutritivi del pesce

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Benefici Benefici nutritivi nutritivi

del pescedel pesce

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PESCE E MALATTIE CARDIOVASCOLARI

Effetti benefici ω-3

Rischio di aritmia

Aggregazione piastrinica

Livelli Tg

Livelli pressione arteriosa

Tendenza alla stenosi coronarica

HDL Colesterolo

Vasodilatazione

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Indice di mortalità per 10.000 abitanti e percentuali di decessi relativi ad individui nativi della Groenlandia e abitanti in Groenlandia (periodo 1979 – 1983) e relativi alla popolazione danese (1980): L’ESKIMO EXPERIENCE

*=p<0.05; **=p<0.001*=p<0.05; **=p<0.001Bang, H.O., Dyerberg, J., 1980. Lipid metabolism in Greenland Eskimos. Adv. Nutr. Res. 31, 1–32.

Gruppi di età 15 – 44 45 – 64 >65

Mortalità % di decessi Mortalità % di

decessi Mortalità % di decessi

Maschi Maschi Groenlandia 0.5 0.7 12.0 6.7 115.7 13.5

Danimarca 1.0 6.5 38.7 32.8 247.3 35.8

Rapporto G/D 0.52 0.11 0.31** 0.20** 0.47 0.38**

Femmine Femmine Groenlandia 0.2 0.7 4.8 3.9 63.9 10.3

Danimarca 0.2 2.3 9.8 14.1 158.9 33.1

Rapporto G/D 0.88 0.30 0.49** 0.28** 0.40** 0.38**

PESCE E MALATTIE CARDIOVASCOLARI

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PESCE E MALATTIE CARDIOVASCOLARI

• Meta-analisi con dati aggregati di 13 coorti da 11 studi indipendenti, • 222 364 partecipanti• 3.032 decessi CHD • 11,8 anni in media di follow-up• 6 coorti dall’USA, 6 dall’Europa e 1 dalla Cina

Caratteristiche dello studio

Assunzione di Assunzione di pescepesce

R.R.R.R. ICIC

1 volta settimana 0,85 95% CI, 0,79 a 1,012-4 settimana 0,77 95% CI, 0,66-0,89≥ 5 settimana 0,62 95% CI, 0,46-0,82

He, K. et al. Circulation 2004;109:2705He, K. et al. Circulation 2004;109:2705--27112711

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He, K. et al. Circulation 2004;109:2705He, K. et al. Circulation 2004;109:2705--27112711

Pooled estimate of RR and 95% CI of CHD mortality rates for fish consumption 1/week vs <1/month

PESCE E MALATTIE CARDIOVASCOLARI

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He, K. et al. Circulation 2004;109:2705He, K. et al. Circulation 2004;109:2705--27112711

Dose-response relation of RR of CHD mortality in relation to fish consumption

PESCE E MALATTIE CARDIOVASCOLARI

Ogni 20 g/d aumento di assunzione di pesce era legato a un 7% più basso rischio di mortalità per CHD

Rispetto a quelli che non hanno mai consumato pesce o mangiato pesce meno di una volta al mese, gli individui con un elevato introito di pesce hanno mostrato un rischio inferiore di mortalità per CHD.

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La meta-analisi ha dimostrato che il consumo di pesce rispetto ad un basso o nessun consumo di pesce è risultato associato con un rischio relativo di 0,83 per CHD fatale e 0,86 per il totale dei CHD, rispettivamente.

PESCE E MALATTIE CARDIOVASCOLARI

Whelton SP, et al. Am J Cardiol 2004;Whelton SP, et al. Am J Cardiol 2004;

• Meta-analisi con dati aggregati di 19 studi 19 studi osservazionali• 1414 coorti e 5 5 caso controllo• 228.864228.864 partecipanti• 3.0323.032 decessi CHD • 1414 anni in media di follow-up• 6 coorti dall’USA, 6 dall’Europa e 1 dalla Cina

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PESCE E MALATTIE CARDIOVASCOLARI

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PESCE E MALATTIE CARDIOVASCOLARI

Confrontando diversi tipi di pesce, un minor rischio appare fortemente correlato all'assunzione di pesce grasso (salmone, aringhe, sardine), piuttosto che pesce magro (pesce gatto, merluzzo, halibut).

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Stroke

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PESCE E ICTUS

Una metanalisi e uno studio delle relazioni apporti-effetto suggeriscono un’azione protettiva del consumo di pesce nei confronti dell'ictus (come numero totale di eventi e come ictus ischemico).

Linee Guida Italiane per la prevenzione e il trattamento dell'ictus cerebrale

Gruppo Nutrizione: Rotilio G, et al. SPREAD ed, 2003, 2005, 2007Gruppo Nutrizione: Rotilio G, et al. SPREAD ed, 2003, 2005, 2007;;

Lo studio delle relazioni esistenti tra consumo di pesce ed ictus cerebrale è giustificato fondamentalmente dal ruolo che tale tipo di alimento ha come fonte dietetica di acidi grassi n-3 a catena lunga (EPA e DHA). I numerosi studi di coorte che si sono occupati dei rapporti fra consumo di pesce e ictus sono stati oggetto di recente di rassegne strutturate e di analisi statistica combinata.

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Sono indicati i seguenti obiettivi nutrizionali specifici per la popolazione generale:èè indicatoindicato mantenere un peso corporeo salutare (IMC= 18.5mantenere un peso corporeo salutare (IMC= 18.5--24,9). l24,9). l’’obiettivo obiettivo può essere raggiunto aumentando gradualmente il livello di attivpuò essere raggiunto aumentando gradualmente il livello di attivititàà fisica, fisica, controllando lcontrollando l’’apporto di grassi e dolciumi, aumentando il consumo di frutta e apporto di grassi e dolciumi, aumentando il consumo di frutta e verdura. (verdura. (Grado DGrado D))èè indicato indicato ridurre lridurre l’’apporto di sale nella dieta a non oltre i 6 grammi di sale (2,4 apporto di sale nella dieta a non oltre i 6 grammi di sale (2,4 g di sodio) al giorno. Lg di sodio) al giorno. L’’obiettivo può essere raggiunto evitando cibi ad elevato obiettivo può essere raggiunto evitando cibi ad elevato contenuto di sale, limitandone lcontenuto di sale, limitandone l’’uso nella preparazione degli alimenti e non uso nella preparazione degli alimenti e non aggiungendo sale a tavola. (aggiungendo sale a tavola. (Grado DGrado D))èè indicato indicato ridurre il consumo di grassi e condimenti di origine animale, ridurre il consumo di grassi e condimenti di origine animale, sostituendoli con quelli di origine vegetale (in particolare olisostituendoli con quelli di origine vegetale (in particolare olio extravergine di o extravergine di oliva). (oliva). (Grado DGrado D))

è indicato consumare pesce almeno 2 volte la settimana 2 volte la settimana (comples-sivamente almeno 400 g400 g), quale fonte acidi grassi poliinsaturi della serie ω-3, preferibilmente pesce azzurro, salmone, pesce spada, tonno pesce azzurro, salmone, pesce spada, tonno fresco, sgombro, trotafresco, sgombro, trota. (Grado C)(Grado C)

Le raccomandazioni nutrizionali per la prevenzione dell’ictus

Gruppo Nutrizione: Rotilio G, et al. SPREAD ed, 2003, 2005, 2007Gruppo Nutrizione: Rotilio G, et al. SPREAD ed, 2003, 2005, 2007;;

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He, K. et al. Stroke 2004;35:1538He, K. et al. Stroke 2004;35:1538--15421542

Squares indicate the adjusted RR in each study

PESCE E ICTUSMeta-analisi dati di 8 studiprospettici• 200.575 participanti • 3491 eventi di stroke • follow-up media di 12,8 anni Individui che avano un altoconsumo di pesce rispetto a soggetti che non consumavano mai o mangiavano pesce meno di 1 volta la mese, presentavano un minor rischio di stroke.La riduzione del rischio di stroke fu statisticamente significativa per un consumo di pesce di 1 volta la settimana (RR, 0.87; 95% CI, 0.77-0.98).Effetti benefici sul rischio di stroke aumentavano all’aumentare del consumo di pesce.Per coloro che mangiavano pesce 5 volte o più a settimana, il rischio di stroke fu meno del 31% (RR, 0.69; 95% CI, 0.54-0.88).

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Copyright restrictions may apply.

Mozaffarian, D. et al. Arch Intern Med 2005;165:200Mozaffarian, D. et al. Arch Intern Med 2005;165:200--206206.

Risk of Stroke According to Fish Consumption by Period of Follow-up*

PESCE E ICTUS

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Progetto Progetto ““NUTRISTROKENUTRISTROKE””

• Miglioramento dello stato nutrizionale a 6 mesi per il 96% dei pza 6 mesi per il 96% dei pz

• Non influenza su recupero funzionale a breve termine,

• Ma trend verso una riduzione della mortalità al follow-up nei pz che avevano assunto ω3

Acidi grassi Acidi grassi ωω3 3 AntiossidantiAntiossidanti

entrambientrambi

in pz con ictus ischemico normonutriti o con MN di in pz con ictus ischemico normonutriti o con MN di grado lieve supplementazione con: grado lieve supplementazione con:

500 mg/die500 mg/die

vit. E 300mg/die; vit. C 300mg/die; vit. E 300mg/die; vit. C 300mg/die; ββ--carotene 20 mg/die ; polifenoli 250 mg/diecarotene 20 mg/die ; polifenoli 250 mg/die

in aggiunta a dieta ricca in omegain aggiunta a dieta ricca in omega--3, antiossidanti3, antiossidanti

albuminaStato nutrizionaleRange

riferimento g/dl T0 T6

>3,5 51,6 % 96,7% Normale

3,5-2,8 45,2 % 3,3 % Malnutrizione lieve

2,7-2,1 3,2 % 0 % Malnutrizionemoderata

<2,1 0 % 0 % Malnutrizione grave

IMC a T0IMC

(kg/m2)<20 20-21.9 22-24.9 ≥25

% 5.6 9.9 23.9 60.6

Garbagnati et al. Cerebrovasc Dis, 2009Garbagnati et al. Cerebrovasc Dis, 2009

PESCE E ICTUS

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L’infiammazione gioca un ruolo importante sia nell'avvio che nella progressione dell'aterosclerosi

Dati sperimentali e studi epidemiologici hanno fornito alcune prove del fatto che gli ω-3 svolgono effetti benefici sulla funzione endoteliale e sulla riduzione dell'infiammazione.

Uno studio di intervento della durata di 18 mesi su un campione di 171uomini di età compresa tra 65-75 anni: un aumento moderato di ω-3 dalla dieta riduce i livelli dei markers infiammatori

PESCE E ATEROSCLEROSI

He K. Prog Cardiovasc Dis 2009;He K. Prog Cardiovasc Dis 2009;

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I primi studi che hanno dimostrato benefici cardiovascolari da una dieta ricca in ω-3 sono stati condotti su Eschimesi della Groenlandia.

Eschimesi della Groenlandia che consumavano 700 mg/die700 mg/die di di colesterolocolesterolo da cibi molto grassi, presentavano livelli plasmatici significativamente più bassi bassi di lipoproteine plasmatiche a bassa densità (LDLLDL) e molto bassi di lipoproteine a densità (VLDLVLDL) rispetto agli Eschimesi trapiantati in Danimarca che consumano diete occidentali europee.(Bang e Dyerberg, 1980)

PESCE E DISLIPIDEMIE

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PESCE E DISLIPIDEMIE

L'effetto principale degli n-3 sui lipidi è associato con la loro capacità di ridurre la concentrazione dei trigliceridi plasmatici.

Dallongeville J, et al. Circulation 2003;Dallongeville J, et al. Circulation 2003;

studio cross over9758 uomini età 50-59 aaFrancia e Irlandasenza CHD

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PESCE E DISLIPIDEMIE

63 soggetti sovrappeso ed ipertesi16 settimane intervento

Gr. Dieta ipocaloricaGr Pasto giornaliero pesce + dieta normocaloricaGr. Dieta ipocalorica + pesceGr Controllo dieta normocalorica

Gr. Dieta + pesce, comparato con il Gr Controllo ha mostrato il maggior decremento di lipidi:

Tg 38% (P < 0.001) HDL2 colesterolo 24% (P = 0.04)

Trevor A Mori, et al. Am J Clin Nutr 1999;

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International Study Macro e Micronutrients and Blood Pressure (INTERMAP)

PESCE E IPERTENSIONE

Uno studio epidemiologico internazionale

• 4680 uomini e donne• età 40–59 anni• 17 gruppi di popolazione in China, Japan, UK e USA, hanno mostrato una relazione inversa tra una dieta ricca in omega -3 e pressione arteriosa

Ueshima H., et al. Hypertension 2007;

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PESCE, GRAVIDANZA E SVILUPPO FETALEPESCE, GRAVIDANZA E SVILUPPO FETALE

Il consumo di pesce di donne in gravidanza e in allattamento determina la concentrazione di DHA nel sangue e nel latte materno

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• durante l'ultimo trimestre l'ultimo trimestre di gravidanzadi gravidanza e nei e nei primi primi mesimesi post-natale. • Il cervello e la retina del feto non sintetizza LC n-3 PUFA, perciò il trasferimento placentare e di approvvigionamento tramite latte materno o alimenti latte materno o alimenti per lattanti sono di per lattanti sono di fondamentale importanza fondamentale importanza (Clandinin et al., 1989, 1999; Clandinin et al., 1989, 1999; Martinez, 1992Martinez, 1992), considerando che la produzione da parte del fegato fetale può essere insufficiente (Rodriguez et al., 1998).

PESCE, GRAVIDANZA E SVILUPPO FETALE

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In una ricerca su12.000 donne Danesi:

• Peso della placenta • Circonferenza della testa • Peso alla nascita

Aumenta con lAumenta con l’’aumentare aumentare del consumo di pesce del consumo di pesce settimanalesettimanale

Burdge, 1998; Olson, 1990Burdge, 1998; Olson, 1990

PESCE, GRAVIDANZA E SVILUPPO FETALE

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HalldorssonTh. I., et al. Am J Epidemiol 2007;

44.82444.824 donne del Danish National Birth Cohort (1996-2002). Ha valutato l’associazioni tra il consumo di pesce in gravidanza e peso, lunghezza e circonferenza cranica di neonati a termine.

Questi risultati indicano che il consumo di pesce grasso, un percorso noto di esposizione agli inquinanti organici persistenti, potrebbe essere associato ad una ridotta crescita fetale.

PESCE, GRAVIDANZA E SVILUPPO FETALE

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Lancet 2007; 369: 578–85

• 11 875 donne UK• food frequency questionnaire stimare

il consumo di pesce • 32 settimana di gestazione• Valutazione sviluppo cerebrale,

capacità cognitive e comportamentali su bambini dai 6 mesi a 8 aa

Una maggiore assunzione materna di Una maggiore assunzione materna di omegaomega--3 3 èè stata associato a un minor rischio stata associato a un minor rischio di QI verbaledi QI verbale

Sono stati registrati effetti benefici effetti benefici sullo sviluppo del bambino sviluppo del bambino per consumi di pesci > 340 g/sett > 340 g/sett

Il che suggerisce che i consigli di limitare il consumo di pesce potrebbe effettivamente essere dannoso. I risultati mostrano che i rischi per la perdita di sostanze nutritive sono superiori ai rischi da esposizione a inquinanti in traccia nelle 340 g di pesce settimanale.

PESCE, GRAVIDANZA E SVILUPPO FETALEALSPAC studyALSPAC study

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Fotuhi M., et al. Nat Clln Pract Neurol 2009;

PESCE E DECLINO COGNITIVO

Con l'invecchiamentoinvecchiamento, e soprattutto tra i pazienti con malattia di Alzheimer (AD), i livelli di DHA nel DHA nel cervello cervello tendono a diminuirediminuire il che suggerisce che una abbassamento del livelli di DHA dalla dieta potrebbe contribuire al deterioramento della memoria e di altre funzioni cognitive.

DHA possiede tre proprietà neuroprotettive che potrebbero contribuire a proteggere le persone anziane che sono a rischio di sviluppare demenza:1. migliora il flusso ematico cerebrale 2. riduce l'infiammazione 3. attenua la formazione e l’aggregazione di placche amiloidi.

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L'analisi multivariata mostra la regressione lineare del declino cognitivo dopo 5 anni in 210 uomini anziani in relazione al consumo di pesce.La figura mostra la variazione media nel funzionamento cognitivo tra il 1990 e il 1995, corretto per età, istruzione, consumo di alcol, abitudine al fumo, attività fisica, l'energia assunta, con un valore basale del funzionamento cognitivo. I consumatori di pesce; ■, non consumers pesce. * Significativamente diversi da declino cognitivo in 51 non consumers pesce, P 0,01

van Gelder BM, et al. Am J Clin Nutr 2007;85:1142–7.

PESCE E DECLINO COGNITIVO

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PESCE E DECLINO COGNITIVO

Soggetti con concentrazione plasmatica alta di DHA (quelli con un consumo medio di 3 porzioni di pesce alla settimana3 porzioni di pesce alla settimana) avevano una riduzione del 47% riduzione del 47% di rischiorischio di sviluppare tutte le cause demenza

Uno studio prospettico che ha coinvolto•• 899 uomini e donne 899 uomini e donne • non affetti da demenza all'inizio dello studio, età media di 76,0 anni•• seguiti per una media di 9,1 seguiti per una media di 9,1 anni per lo sviluppo di tutte le cause di

demenza e malattia di Alzheimer.

Framingham Heart Study

Schaefer EJ, et al. Arch Neurol. 2006;

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Il DHA rappresenta il componente essenziale e strutturale delle cellule nervose e dei lipidi retinici, costituendo circa il 60% degli acidi grassi contenuti nei segmenti esterni dei coni e dei bastoncelli

PESCE E APPARATO VISIVO

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Una metaUna meta--analisi di dati aggregati provenienti da 9 studi su un campione analisi di dati aggregati provenienti da 9 studi su un campione totale di 88 974 hanno dimostrato che un elevato apporto dietetitotale di 88 974 hanno dimostrato che un elevato apporto dietetico di co di ωω--3 3 èèstato associato con il stato associato con il 38%38% di riduzione del rischio degenerazione maculare di riduzione del rischio degenerazione maculare legata alllegata all’’etetàà (AMD) .(AMD) .LL’’assunzione di pesce almeno assunzione di pesce almeno 2 volte a settimana 2 volte a settimana èè stato associato astato associato ariduzione del rischio delle maculopatie sia precoci (OR 0,76) chriduzione del rischio delle maculopatie sia precoci (OR 0,76) che tardive (OR e tardive (OR 0,67). 0,67).

PESCE E APPARATO VISIVO

La degenerazione maculare legata all'età (AMD) è una patologia multifattoriale che colpisce la zona centrale della retina, detta macula. Èad andamento progressivo e può portare alla perdita completa ed irreversibile della visione centrale

Chong, E. W-T. et al. 2008;126:826-833.

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PESCE E RACCOMANDAZIONI

QUALE PESCE E QUANTO?Le Società Internazionali raccomandano tra le regole alimentari che contribuiscono a prevenire le malattie cardiovascolari ed alcuni tumori il consumo di pesce almeno 2 volte a settimana proprio per l’apporto di queste molecole.

Gebauer SK, et al. Am J Clin Nutr 2006;

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WHO Guidelines

È consigliato il consumo regolare di pesce: 1-2 porzioni alla settimana in quanto protettivo contro le malattia cardiovascolari e l’ictus ischemico. La porzione dovrebbe fornire un equivalente di 200-500 mg di EPA e DHA

PESCE E RACCOMANDAZIONI

Categoria Età w 6 w 3

(anni)%

energia g/die%

energia g/dieLattanti 0,5 - 1 4,5 4 0,2-0,5 0,5Bambini 1 - 3 3 4 0,5 0,7

4 - 6 2 4 0,5 17 - 10 2 4 0,5 1

Maschi 11 - 14 2 5 0,5 115 - 17 2 6 0,5 1,5

18 2 6 0,5 1,5Femmine 11 - 14 2 4 0,5 1

15 - 17 2 5 0,5 1ò 18 2 4,5 0,5 1

Gestanti 2 5 0,5 1Nutrici 2 5,5 0,5 1

LARN

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PESCE E RACCOMANDAZIONI

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Per quanto riguarda il valore nutrizionale spesso si crede che sia più elevato nelle specie ritenute “pregiate”(merluzzi, sogliole,merluzzi, sogliole, etc..) mentre spesso si sottovaluta la ricchezza in nutrienti delle specie dei nostri mari come sardine, sgombri, tonnosardine, sgombri, tonnoricchi di Omega3, ferro, fosforo, selenio.I prodotti di acquacolturaacquacoltura, un po’ più grassi della specie selvatica, a torto ritenuti piùpoveri in Omega 3 sono invece ricchi di queste molecole.

PESCE E RACCOMANDAZIONI

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Composizione acidi grassiPesce 100g Lipidi (g) ω-3 (g)

Anguilla* 28,9 7,3Aringa 16,7 2,6Salmone 12 3,0Sgombro 11,1 2,5Tonno 8 3,2Cefalo 6,8 2,1Spigola* 6,8 2,6Sardina 5 1,0Trota iridea* 4,1 1,1Trota 3 1,2Acciuga 2,6 1,0Sogliola 1,4 0,8Merluzzo 0,3 0,1* allevamento

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Le numerose evidenze dei benefici prodotti da una dieta ricca in pesce hanno indotto anche i Paesi più cauti a sostenerne il consumo ad almeno due volte la settimana.I benefici sono da imputare ad alcuni nutrienti quali gli ac. grassi della serie ω-3 di cui il pesce è una preziosa e privilegiata fonte.Tutte le fasce di età hanno la necessità di assumere tale nutriente dai primi periodi della vita sino all’età senile

CONCLUSIONI

Studi sugli effetti benefici legati al consumo di pesce sono per lo più carenti sul tipo di pesce o di LC n-3 PUFA e, di conseguenza, raramente consentono un valutazione della dose-risposta relativa alla quantità di LC n-3 PUFA sulla salute.La qualità metodologica degli studi che utilizzano olio di pesce o integratori ègeneralmente migliore rispetto agli studi con apporto dietetico di pesce In un gran numero degli studi, i contaminanti nei pesci non sono stati analizzati.

Per una maggiore chiarezza è doveroso che ricerche future affrontino alcune criticità ricorrenti nella letteratura:

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GRAZIE PER L’ATTENZIONE