Belle!in Ya"lanması#Yenili!e Kar"ı A"inalık#

$. Hakan Gürvit #$Ü, $stanbul Tıp Fakültesi#

Nöroloji ABD #Davranı" Nörolojisi ve Hareket Bozuklukları Birimi#

Bellek: Kısa Tarihçe - 19. Yüzyıl #

!   “Bellek bozuklukları belle!in normal i"levselli!inin yapı ve organizasyonuna ı"ık tutabilir” (Ribot 1881, Winslow 1861) #

!   Lokalizasyonculuk: “Algısal-motor i"levler lokalizedir, bellek galiba de!il”#!   Bilateral MTL yumu"aması sonrası amnestik 60 ya"ında erkek (Bechterew

1900) #

!   Holizm: “Korteks bellek i"levselli!ine e"it katkıda bulunur” (Lashley 1929) #

Bellek: Kısa Tarihçe - 20. Yüzyıl #

!   Vasküler olaylar sonrası bilateral MTL hasarlı amnestik hastalar (Grunthal 1939, Glees ve Griffith 1952) #

!   “Bellek deposu kortekste da!ınıktır, fakat farklı bölgeler belle!in farklı atıflarını depolar” (Hebb 1949) #

!   1950‘ler ortaları: “bellek da!ıtılmı" olsa da algısal ve di!er zihinsel i"levlerle içiçedir ve hiç bir beyin bölgesi sadece bellek i"levleriyle özelle"mıs de!ildir” #

H.M. (Henry Gustav Molaison - 1926-2008) #

!   Scoville 1954, Scoville ve Milner 1957, Corkin 1997 #

!   Çok a!ır anterograd, 11 yıllık retrograd amnezi #

!   Algısal ve di!er kognitif i"levler korunmu"#

!   Dünyaya ili"kin gerçeklerin bilgisi korunuyor#

!   Anlık belle!i korunmu"#

!   Yeni motor yetenekler ö!renebiliyor#

Amnezi $li"kili Nöral Yapılar: MTL #

!   R.B. (Zola-Morgan 1986) #

!   52 y., E; koroner by-pass sonrası anoksik hasar#

!   $zole anterograd amnezi (H.M.‘den hafif) #

!   CA1’e sınırlı bilateral hasar#

!   G.D. (Rempel-Clower 1996) #

!   R.B. ile aynı klinik, aynı hasar#

!   L.M. ve W.H. (Rempel-Clower 1996) #

!   Amnezi "iddeti: H.M. > R.B.-G.D. > L.M.-W.H.#

!   Tüm CA’lar ve dentat girus (DG) ile kısmi entorhinal kortex (ECx) #

Amnezi $li"kili Nöral Yapılar: X-MTL #

!   Diansefalik amnezi #

!   Korsakoff amnestik durum (Victor 1989) #

!   Mamiller cisimcikler ve thalamik MD çekirdek#

!   Thalamik enfarktlar (von Cramon 1985, Bogousslavsky 1988) #

!   Anterior grup ve MD çekirdekler #

!   Retrosplenial amnezi (Valenstein 1987) #

!   RS girusu tutan AVM #

Nöropsikolojik Terminoloji#•  Bellek = Açık (explicit) + Örtük (implicit) bellek#

•  Açık bellek = Episodik (otobiyografik) + Semantik bellek#

•  Episodik bellek = Yakın (recent) + Uzak (remote) bellek#

•  Yakın bellek = Kısa süreli (short-term) + Uzun süreli (long-term) bellek#

•  Kısa süreli bellek = Anlık (immediate) + Çalı"ma (working) bellek#

•  Uzun süreli bellek = Gecikmeli serbest hatırlama (delayed free-recall) + Gecikmeli tanıma (delayed recognition) #

•  Gecikmeli tanıma = Ba!lamsal hatırlama (recollection) + A"inalık (familiarity) #

Bellek Biçimleri#

Bellek #

Bilinçli# Bilinçdı"ı #

Episodik # Semantik # Yetenek / #Alı"kanlık# Hazırlama# Emosyonel #

Temporal#neokorteks#

Striatum / #Cerebellum# Neokorteks# Amygdala / #

Vm-Prefrontal #

Çalı"ma belle!i#

Dl-Prefrontal #Yakın bellek #(Anterograd) #

Uzak bellek #(Retrograd) #

Limbik #

Neokorteks#

Nöroanatomik Terminoloji#

•  Hippokampus = Cornu Ammonis (CA1+CA2+CA3) #

•  Hippokampal formasyon = ECx+DG+CA+Sub#

•  MTL = HF+PRCx+PHG+Amy#

•  Papez devresi = HF+CM+aTh+pCG+RSG #

•  Limbik sistem = PD+Amy+nAcc#

!"#$%&#'()*+%,-(.*/,01(.*23%,4(

562,#6$#'(7#""%'0+"01(06&(8#&*,(90"*:(;#,'/#2$(

( ( ( ((

( ( ((

( ( ( ( ( ((

( ( ( ((

( ( ( ((

( ( ( ( ( ( ((

( ( ( ( ( ((

!62%,<#601(;=( >*6202*(?-,/$(

"*,@%,062("02<30-(

;AB(

)%$$-(CD,*$(

;AE

F'<0G*,('%1102*,01$(

F/D#'/1/+(

)0+#110,-(D%&-(

C+D,#0H@%,6#=(

9%$2*,#%,((

;#6?/102*(

+0+#11%H2<010+#'(2,0'2/$(

A62*,#%,(

I<010+/$(

JF(

K#,/$(

562,#6$#'(7#""%'0+"01(;#,'/#2,-(

!;55(

!;555(

!;LHL5

(

PRCx#BA 35, 36 #

Dentate gyrus#

CA3 #

CA1 #Subiculum#

9*,@%,062((

"02<30-(

)%$$-(CD,*$(

F'<0G*,((

'%1102*,01$(

A/2%H0$$%'#0MN*(

CD,*$(

PHG #TF, TH #

PG #

TE, TEO#

CA3 vs. CA1 #

Jones ve Hughes. TINS Oct 2011 #

9,*H>*+*6M0(F20?*$(%@(A1:<*#+*,O$(>#$*0$*(

06&(A>H2-"*(>*+*6M0(

P  Q*6#?6($*6*$'*62(@%,?*R/16*$$(SQFTUV(T%,?*R/1(*1&*,1#*$(3<%(

&%(6%2(",%?,*$$(#62%(&*+*6M0(

P  A?*H0$$%'#02*&(+*+%,-(#+"0#,+*62(SAA)5UV(A("*,$%6(0?*&(

%N*,(WX(3#2<($/DY*'MN*(+*+%,-('%+"10#62$(06&(0(@%,+01(

+*+%,-("*,@%,+06'*(3<#'<(#$(EF>(1%3*,(2<06(2<02(%@(2<*(

6%,+0MN*(+*06(%@(2<*(-%/6?(0&/12$Z(

P  )#1&('%?6#MN*(#+"0#,+*62(S);5UV([DY*'MN*(*N#&*6'*(%@(

+*+%,-(#+"0#,+*62(0$('%+"0,*&(2%(0?*(6%,+$\(6%(@/6'M%601(

#+"0#,+*62B(

P  >*+*6M0V()/1M"1*('%?6#MN*(&*C'#2$(3#2<(06(0+6*$M'('%,*(

#62*,@*,#6?(3#2<(A>]O$(

E

^,01(E_`Z(Z

.5A(E_a`( B

9*2*,$*6(*2(01b(ZXXE(

EX( _X(WX(BX( cX( aX(`X(dX(ZX(X(

7*012<-(

A?#6?(

A?*H(

A$$%'#02*&(

)*+%,-((

5+"0#,+*62(

SAA)5U(

)#1&(

;%?6#MN*(

5+"0#,+*62(

S);5U(

)#1&(

>*+*6M0(

)%&*,02*(

>*+*6M0(

F*N*,*(

>*+*6M0(

A$('%+"0,*&(2%(

-%/6?(0&/12$(

5$%102*&\(6%(@/6'M%601(#+"0#,+*62(

9,%+#6*62(0+%6?(+/1M"1*('%?6#MN*((

&*C'#2$\(3#2<(@/6'M%601(#+"0'2(

F*N*,*(3#2<(#620'2(D0$#'(A>]’$(

F*N*,*\(2%2011-(&*"*6&*62(

F"0M01(>#$2,#D/M%6(%@(.TI(902<%1%?-(#6(A>(

)*$/10+(ZXXX(

F"0M%HI*+"%,01(>#$2,#D/M%6(%@(.TI(902<%1%?-(#6(A>(

7#?<(.*%'%,M'01(

S$*N*,*(A>U(

]%3((

.*%'%,M'01(

SN0,#0D1*(A>U(

7#?<(]#+D#'(

S);5U(

]%3(]#+D#'(

S.%,+01e(

AA)5U(

I#+*(

!62%,<#601(

]#+D#'(

90,01#+D#'( 9,*@,%6201(

FIF\(#9](

f6#+%&01(A$$(

9,#+0,-(FH)(

F"0'*(

gggg(

ggg(

gg(

g(

ggg(

gg(

gg(

g(

g(

g(

)H)()*$/10+(ZXXX(

Braak-Braak. NeurAging 1995 I-II III-IV V VI

!"#$%&#'()*+%,-(.*23%,4(06&(A>(

P  9,%?,*$$#%6(%@(.TI("02<%1%?-(2,06$$#60"M'011-(&#$,/"2$(#62,#6$#'(06&(3#&*,(90"*:('#,'/#2$(06&(#6N%1N*+*62(%@(6/'1*/$(D0$01#$(%@()*-6*,2(#$(%6*(%@(2<*(

*0,1#*$2(@*02/,*$(%@(A>b(

P  EX`(0/2%"$-('0$*$V(.TI("02<%1%?-(3#2<#6(2<*(<#""%'0+"01('#,'/#2,-(+0-('%6$M2/2*(

06(0602%+#'01($/D$2,02*(%@('1#6#'011-(N*,#C0D1*(+*+%,-(&-$@/6'M%6(#6(A>(SI<01(*2(01b(

!="(.*/,%1(ZXXXU(

P  A6()J5(N%1/+*2,#'($2/&-(&*+%6$2,02*&(2<02(E`(+#1&(A>('0$*$\(D/2(6%2(ZX(*0'<();5\(

AA)5(06&(6%,+01($/DY*'2$(<0N*(02,%"<#*&(@%,6#'*$(06&(+0+#110,-(D%&#*$(S;%"*6<0N*,(

*2(01b(9$-'<(J*$V(.*/,%#+0?#6?(ZXX`U(

P  ]#+D#'(062*,#%,(2<010+#'(6/'1*#('0,,-(2<*(+0Y%,(.TI(D/,&*6(#6(A>(SQ,004hQ,004b(A'20(

.*/,%"02<%1(E__XU(

P  )*-6*,2(6/'1*/$(&*?*6*,0M%6('%62,#D/2*$(2%(+*+%,-(&#$%,&*,(N*,-(*0,1-(#6(2<*(

'%/,$*(%@(A>(S)*$/10+b(]*0,6()*+(ZXXdU(

T>>.9H9!I(

P  f61#4*(2<*('10$$#'01(0+-1%#&(D#6&#6?(1#?06&\(95Q\(

T>>.9(D#6&$(2%(D%2<("10i/*$(06&(206?1*$((

P  F%+*\(D/2(6%2(011(%@(2<*(0?*&(#6&#N#&/01$(3#2<%/2(

+*+%,-(",%D1*+$(&#$"10-(+*$#01(2*+"%,01(

T>>.9(D#6&#6?b((

P  )*$#01(2*+"%,01(T>>.9(D/,&*6(#6N*,$*1-(

'%,,*102*$(3#2<(;L]I(&*10-*&(@,**H,*'011($'%,*$(

Shin et al. Neuroimage 2008!

7-"%0'MN*(>*6202*(N$b(7-"*,0'MN*(;AB(#6(A?*&(

7#""%'0+"/$(

!;55(

!;555(

!"#$#%&

Multimodal #Association#

Cortices #

Dentate gyrus#

CA3 #

CA1 #Subiculum#

9*,@%,062((

"02<30-(

)%$$-(CD,*$(

F'<0G*,((

'%1102*,01$(

A/2%H0$$%'#0MN*(

CD,*$(

8#1$%6(*2(01b(I5.F(ZXX`(

Ya"lılık Unutkanlı!ı #• AAMI’lı bireyler ö!renilmi" enformasyonun ba!lamsal ve kökensel

detaylarını edinemezler (Zacks et al. 2000) #

• Ba!lamsal benzerlik sıkıntı yaratır (Henkel et al. 1998) #

• Benzer ba!lamsal özellikler ta"ıyan ya"antıların ayrı"tırılmasında güçlük #• Ö!renilmi" uygunsuz enformasyonun enterferansına dirençsizdirler (pro-aktif enterferans)

(Lustig&Hasher 2001) #

• Yenili!e tepkinin zayıflaması #• Yeni ve a"ina unsurların ayrı"tırılması yetene!inin azalması (Friedman 2000) #• Yenilik P3a cevapları latansında uzama, amplitüdünde dü"me (Daffner et al. 2005) #

AAMI’ın Muhtemel Nöral Altyapısı için Deneysel Deliller #

• LTP perforan yolakta ve Schaffer kollaterallerinde asosiyatif, buna kar"ılık yosunsu liflerde non-asosiyatifdir (Kandel 2000) #

• Ya"lı sıçanlarda, gençlere kıyasla, DG granül hücreleri Ecx tabaka II’den perforan yolak aracılı!ıyla üçte bir daha az sinaptik ba!lantı alır (Smith et al. 2000).#

• Perforan yolak uyarılması ya"lı sıçanlarda daha az DG eksitasyonuna yolaçar (Burke&Barnes 2006) #

• CA3 piramidal nöronları hedefli perforan yolak kollateralleri de etkilenir. #• Sinaptik azalma düzeyi mekansal bellek bozuklu!u "iddetiyle koreledir#

• Ya"lanma ile CA3’e Ecx kaynaklı ba!lantıların azalmasının tersine kendi rekürran kollaterallerinde azalma görülmez (Smith et al. 2000).#

• CA1 alt bölgesi sinapsları, gerek stratum radiatum’da (CA3 girdileri) ve gerekse de stratum lacunosum-moleculare’de (ECx girdileri) göreli olarak salim kalır (Smith et al. 2000). #

AAMI’ın Nöral Altyapısı #• Dü"ük limbik evre dentat girus (DG) diskoneksiyonuna ve CA3

disinhibisyonuna kar"ılık gelir #-  NFY ili"kili en erken de!i"iklikler Ecx tabaka II’de (molecular

tabaka) gerçekle"ir (ECx)1 #!  Bu tabaka Ecx’I DG’ye ba!layan perforan yolu olu"turan aksonların hücre

gövdelerini barındırır#

-  DG disfonksiyonu ya"lılı!ın korelatı olabilir2 #-  Perforan yolak diskoneksiyonu DG aktivitesini tıkar ve CA3’ü DG

etkisinden libere ederek entrensek hippokampal aktivitenin reorganize olmasına neden olur.#!  Bu reorganizasyon AAMI bireylerindeki bellek i"lemlemesini açıklayabilir.#

1Hyman et al. Ann Neurol 1986 # 2Small et al. Ann Neurol 2002#

562,#6$#'(7#""%'0+"01(;#,'/#2,-(

!;55(

!;555(

!;LHL5

(

PRG #BA 35, 36 #

Dentate gyrus#

CA3 #

CA1 #Subiculum#

9*,@%,062((

"02<30-(

)%$$-(CD,*$(

F'<0G*,((

'%1102*,01$(

A/2%H0$$%'#0MN*(

CD,*$(

PHG #TF, TH #

PG #

TE, TEO#

Hippokampal Devrenin 3 Özelli!i#• DG, ECx ve CA3’e göre kabaca 4 kat daha fazla projeksiyon hücresine sahiptir (Boss et al. 1985). #

• Enformasyonun bu önce diverjan, sonrasında da konverjan olarak i"lenme tarzı DG’nin girdi örüntüsündeki benzerli!i azaltma (örüntü ayrı"tırma) i"levi olarak yorumlanabilir (McNaughton&Morris 1986).#

• Sadece CA3 rekürran ba!lantılara sahiptir: #• Her bir CA3 hücresine gelen girdilerin %95’ten fazlası kendi kollaterallerinden gelmektedir. #• Bou “oto-asosiyatif” liflerin i"levi dı" dünyadan gelen tam olmayan girdi örüntüsünün

tamamlanmasını kolayla"tırmak (örüntü tamamlama) olabilir. (Guzowski et al. 2004). #• Hippokampusun her bir alt bölgesi, bir önceki alt bölgesinden gelenlerin yanısıra Ecx’ten de

do!rudan ba!lantılar alır.#• Bu ba!lantı tarzının i"levi her bir basamakta dı" dünyadan gelen orijinal kortikal girdileri

hippokampusta i"lenmi" girdiler ile kar"ıla"tırmak olabilir (Hasselmo et al. 1995). #

A'MN#2-(%@(910'*(;*11$(#6(j%/6?(06&(A?*&(

J02$(

j%/6?(J02( A?*&(J02(

8#1$%6(*2(01b(I5.F(ZXX`(

• !6'%&#6?(%@(6*3($"0M01('%62*=2$(#$(3*04*6*&(D-(",%0'MN*(#62*,@*,*6'*(@,%+(,*",*$*620M%6$(

%@(01,*0&-H$2%,*&('%62*=2$(

• J#?#&(<#""%'0+"01(,*",*$*620M%6$(%''/,(01+%$2(*='1/$#N*1-(#6(2<*(;AB($/D,*?#%6(

06&(6%2(0+%6?(;AE('*11$(

DG Örüntü Ayrı"tırma Yetersizli!i#

• Perforan yolak kaynaklı girdilerin azalması harici ba!lamsal enformasyonun çözülmesi için gereken ayrıntıları iletemeyebilir; bu ayrıntılar normal ko"ullarda örüntü tamamlamadan örüntü ayrı"tırmaya geçmek için gereklidir.#

- CA3 mekan hücrelerinde gözlemlenen rijid kodlamanın nedeni DG’nin gelen enformasyonun benzerli!ini yeterince azaltamaması olabilir (yani örüntü ayrı"tırma). #

!  Yeni anıların kaydedilememesinin nedeni hipoaktif DG’nin örüntü ayrı"tırma yapamamasıdır.#

CA3 Örüntü Tamamalamasının Güçlenmesi #

•  CA3’e ECx kökenli girdilerin azalması CA3’ü dı" dünyaya ili"kin kenisinde depolu temsillere dayanmaya zorlar. #

•  CA3’teki güçlü rekürran kollaterallerden olu"an oto-asosiyatif "ebeke a"ina örüntüye tamamlanmayı destekler. #

•  Dolayısıyla ya"lı hayvanlarda CA3 oto-asosiyatif "ebekesinde depolanmı" enformasyonun reaktivasyonu, yeni enformasyonu iletmekte olan DG kaynaklı yetersiz aktiviteye tercih edilir. #

Vargılar #

• $nsanlar, yeni durumlarla kar"ıla"tıklarında, bu durumu çözmek ve hızla adapte olmak amacıyla üzere eski temsil tarzlarını rejenere ederek onda bir a"inalık ararlar. #

• Ya"lanma yenilikten kaçınmak ve onun yerine ya"am boyunca biriktirilmi" olan “bilgeli!e” dayanmaktır. #- Bu “adaptif” stratejinin nöral korelatları entrensek hippokampal devredeki

reorganizasyon sonucu olarak yeni enformasyonun i"lenmesinde zayıflama ve önceden depolanmı" olan örüntülerin güçlenmesi gibi durmaktadır. #

“Incipient” AH = AAMI#

• AAMI bir geleneksel episodik bellek bozuklu!u de!il bir neoterismofobiadır (bir oikeiotifiliadır) #

•  Νεωτερισμός: Yenilik #

•  Οικειότης: A"inalık #