Patricia DELBEKE

Dienst oogziekten – pediatrische oogziekten

UZ Gent

AZ Sint-Jan - Brugge

Behandelingsmogelijkheden

Bij

Retinopathie vd Prematuur

(ROP)

• Oog = fototoestel

• Lenzen

• Hoornvlies / lens

• Filmplaat

• Netvlies

• Iris en Pupil

• = ontvanger van de beelden

• Hersenen = bewust waarnemen

Netvlies = Retina

• Licht => Electrische prikkel

• Fotoreceptoren

• Kegeltjes : details & kleuren : vooral in de macula

• Staafjes : perifeer zicht & donker

• Fotoreceptoren => Schakelcellen =>

zenuwvezels

• Oogzenuw : Bundel zenuwvezels

• Papil : kop van de oogzenuw

• Netvlies (Retina) : sterk metabool actief

• O2 nodig

• Bloedsvoorziening : bloedvaten

ROP : verstoorde ontwikkeling

Normale INTRA-uterine retinale vasculaire

ontwikkeling

• Eerste proces = Vasculogenesis

• ZL 12-21 Wk

• Voorlopercellen => koorden => lumen

• Oogzenuw tot perifeer

• Tweede proces = Angiogenesis

• ZL 17-40 Wk

• °vertakkingen en capillairen

• Stimulatie door fysiologische hypoxie (in utero)

• Vascularisatie

• Antwoord op toegenomen metabole vraag van het ontwikkelende netvlies

• Op een georganiseerde manier

• Gemoduleerd door vasculaire groeifactoren

• VEGF : vasculaire endotheliale groeifactor

– Geproduceerd door de ganglioncellen

– Bindt op receptoren van de bloedvaten

– !! Bij onstaan van ROP

Onrijpe retina, doorgroei vaten

Pathogenese van ROPAbnormale EXTRA-uterine retinale vasculaire ontwikkeling

Fase I

• Vaso-obliteratieve fase (< 31 wk PML)

• Hyperoxische omgeving ( <> in utero : hypo)

• Down-regulatie van VEGF

• Stop van de vaatdoorgroei

Fase II

• Vaso-proliferatieve fase ( 31 - 42 wk PML)

• Perifere avasculaire retina wordt metabool actief

(Hypoxie)

• Up-regulatie van VEGF

• Overgroei van abnormale retinale vaten op de grens

vasculaire-avasculaire netvlies

° Stadia ROP

Stadium 1

Demarcatielijn

Stadium 2

Ridge

Stadium 3

Ridge met fibrovasculaire proliferatie

Plus disease : ROP is

actief

• Tortuositas van de Arteriolen

(kurketrekker)

• Congestie van de venen

Zones

van 43 tot 54 wk PML

Regressie van ROP

• Spontaan verdwijnen van de fibrovasculaire proliferatie

Progressie van ROP

• Membraan vorming

• ROP stadium 4-5 (sub)totale netvliesloslating

Blind oogje

Risicofactoren voor ° ROP

• O2

– Hoe minder O2, hoe beter

– Balans °ROP <> mortaliteit en morbiditeit

– Geen ideale normen

– Strikte controle O2 – vermijden van fluctuaties

• ZL en GG

– Groter verlies van factoren in de intrauterine omgeving

– Veel meer kans op postnatale complicaties

• Trage postnatale gewichtstoename

– Tmm laag IGF-1 => suppressie van vaatgroei

• Infecties – NEC – BPD - …

Behandeling

Doel

• Stimulus voor “woekerende” vaatgroei wegnemen

Indicaties

• Internationale richtlijnen

• ROP zone 1 alle stadia

• ROP zone II stadium 3 (soms ook al stadium 2)

• = als risico op een slechte outcome (NLL) zonder

behandeling groot is

Laser behandeling

van de avasculaire zone

• Huidige standaardbehandeling !

– Algemene narcose

– Duur 1-2 uur

– Via oftalmoscoop

– Argon laser : Transpupillair

– 100-en puntjes over 360° : littekentjes

– Avasculaire deel : “weg-gebrand”

• Goede resultaten

• Destructief – geen normale doorgroei van vaten mogelijk

• Verlies van perifeer zicht, vooral bij ROP zone I

Intravitreale injectie van @VEGF (2007)

– In Fase II : up-regulatie van VEGF <> antistof @VEGF

– Ridge verdwijnt

– 4-6 weken : stagnatie , vaatgroei ligt stil

– Trage doorgroei van de vaten (nl concentratie VEGF)

– Voordeel :

• Korte anesthesie

• Geen destructie– vaten groeien wel door

@VEGF Intravitreale Injectie

STERIEL : Antisepticum huid en oog

Speculum

Pincet/ wattestaafje : oog stabiliseren

Fijn injectienaaldje

Injectie 10-20 microliter in vitreum

2 moleculen : Ranibizumab (Avastin) – Bevacizumab

(Lucentis)

2011 : BEAT-ROP study ( Helen Mintz-Hittner)

• “Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of

ROP”

• 150 kinderen– 300 ogen

• Bevacizumab versus laser voor stadium 3+

• Betere outcome voor zone 1 ROP met @VEGF

Herval na injectie

• Soms weken / maanden na injectie

• Kenmerken

• Opnieuw plus-teken

• Opnieuw nieuwvaatvorming

• Kans op netvliesloslating

• Frekwente en langdurige follow-up

• 2de injectie nodig

Onvolledige perifere vascularisatie

2014 - Serie 20 eyes

55% (11 eyes) remained incompletely

vascularised

Before Rx

18 wks after Rx

18 months afterRx

Rainbow studie 2016-

– Belgie : participatie van UZ Gent & AZ St-Jan

– Gerandomiseerde studie – 300 patientjes wereldwijd

– 3 armen : Ranib 0,1 mg – Ranib 0,2 mg – laser

– Doeltreffendheid en veiligheid van Ranib versus laser

• Systemische Ranib concentraties

• Systemische VEGF spiegels

Lokale en systemische veiligheid van @VEGF ?

• Opname in algemene circulatie => ontwikkelende

organen (hersenen-nieren)

• Geen verschil in psychomotore ontwikkeling > 2 jaar :

– laser <> IV Beva (61 pt)

• Histopathologie : niet toxisch voor de immature retina

netvlies ontwikkelde normaal na 2 injecties

Besluit

• VEGF = sleutelrol in ROP

• @VEGF : ROP 3+ zone I - II

• Off-label gebruik – Informed Consent – ethische commissie

• Standaard-behandeling : Laser

• Rainbowstudie

• Gevolgen op lang termijn ?

• Bijkomend onderzoek is nodig :

– Juiste dosis & molecule

– follow-up

– Herval

– combinatie laser + @VEGF