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Bazedoxifeno: Un Modulador Selectivo de los Receptores Estrogenicos muy

especial (SERM)

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Fertilidad

Menopausia Suelo Pélvico

Antiaging

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Que son los Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogenicos (SERMs)?

• SERMs son moleculas que se unen a los receptores estrogenicos (REα y REβ)1,2

• SERMs son moleculas con una función mixta ya que tienen efectos agosnistas y antagonistas dependiendo del tejido o de la expresión genetica3

1. Wijayaratne AL, et al. Endocrinology. 1999;140:5828-5840. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 4. Komm BS. Reprod Sci. 2008:15:984-992.

Antagonista Agonista

SERMs y su actividad agonista y antagonista4

9

En busca del SERM1-3

Efectos beneficiosos Sin efectos secundarios • Esqueleto

– ↑ BMD –↓ Fracturas

• Lipidos –↓ LDL, ↑ HDL, ↓ total

colesterol • Sistema nervioso central

–↓ sintoma vasomotores

•Sistema reproductor – No alterar el endometrio – Amenorrea

•TEV –↓ O efecto neutral

•Mama – No efectos adversos

BMD = bone mineral density; LDL = low-density lipoprotein; HDL = high-density lipoprotein; VTE = venous thromboembolism.

1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Taylor HS. Formulary. 2010;45:52-61. 3. Hall JM, McDonnell DP. Menopausal Med. 2008;16:S1,S3-S6.

10

Evolución del desarrollo de los SERMs1,2

1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Hall JM, McDonnell DP. Menopausal Med. 2008;16:S1,S3-S6.

N O

HO S

O O N

OH

N

O

HO

HO

O

N

OH

N

Bazedoxifeno Lasofoxifeno

Raloxifeno Tamoxifeno

1st generation Tamoxifeno

2nd generation Raloxifeno

3rd generation Lasofoxifeno Bazedoxifeno

1971 2009 1997

11

Receptor Estrogénico α: Dominio de unión a la hormona

Adapted From:Andrew K. Shiau, Danielle Barstad, Paula M. Loria, Lin Cheng, Peter J. Kushner, David A. Agard, and Geoffrey L. Greene The Structural Basis of Estrogen Receptor/Coactivator Recognition and the Antagonism of This Interaction by Tamoxifen Cell 1998 95: 927–937

DES

Co-activator protein

tamoxifen

La interaccion ce un co-activador incrementa la actividad de los R.E.: Incrementa la expresión genetica (mas proteinas)

Respuesta celular como

más proliferación

Helix 12

12

Diferentes actividades de los SERMs sobre los genes

Adapted and reprinted by permission from the American Association for Cancer Research: McDonnell DP. The molecular pharmacology of estrogen receptor modulators: implications for the treatment of breast cancer. Clin Cancer Res. 2005(suppl); 11:871s-877s.

X

CoA CoA

DNA

YES

DNA

1. SERM se unen al RE

+ SERM A

ER

3. Coactivador (CoA) se une al complejo RE-SERM, que se une al DNA

3. Corepressor (CoR) binds to ER-SERM complex; DNA binding does not occur

ER

SERM A is an agonist

SERM B is an antagonist (neutral)

2. Diferente conformación de os dímeros

+ SERM B

4. Expresión génica

NO

ER-SERM Complex

ER-SERM Complex X

CoR CoR

(Agonist activity)

(Antagonist activity)

13

Tejido endometrial y SERMs Basado en estudios in vitro

1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Crabtree JS, et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;287:40-46. 4. Peano BJ, et al. Endocrinology. 2009;150:1897-1903. 5. Qu Q, et al. Endocrinology.2000;141:809-820. 6. Stygar D, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:40. 7. Carthew P, et al. Toxicol Sci. 1999;48:197-205.

Tamoxifeno6,7 Raloxifeno1-6

Antagonista Agonista No aumenta

el peso uterino

Aumenta el peso

uterino

Reference estrogens5-7

Lasofoxifeno1,3,4 Bazedoxifeno1-4

14

Bazedoxifeno: Efectos sobre el peso del utero

• Peso uterino – Datos con bazedoxifeno

y controles – Superior peso con

raloxifeno y lasofoxifeno

• Niveles de antagonismo – Bazedoxifeno

>raloxifeno >lasofoxifeno

V = vehicle, E2 = 17β-estradiol; CE = conjugated estrogens; BZA = bazedoxifene; RAL = raloxifene; LAS = lasofoxifene. Groups labeled with the same letter are statistically similar (P>0.05).

Adapted with permission from Peano BJ, et al. Effects of various selective estrogen receptor modulators with or without conjugated estrogens on mouse mammary gland. Endocrinology. April 2009;150(4):1897-1903. Copyright 2009, The Endocrine Society.

Mea

n U

terin

e W

et W

eigh

t ± S

E (m

g)

Tratamiento

0 V

10

20

30

40

50

60

70

80

E2 CE BZA RAL LAS

a

b

c

a e

f

15

Proliferación de las células del cancer mamario y SERMs

Basado en estudios in vitro

15 1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Chang KCN, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;118:117-124. 4. Nuttall ME, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000;279:C1550-C1557.

Antagonista Agonista Inhibición de las celulas del ca de mama

Raloxifeno3,4

Tamoxifeno4

Estimulación de las celulas

del cancer mamario

Referencia los estrogenos1-4

Lasofoxifeno3

Bazedoxifeno1-3

16

1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Berrodin TJ, et al. Mol Endocrinol. 2009;23:74-85. Adapted with permission from Berrodin TJ, et al. Differential biochemical and cellular actions of Premarin estrogens: distinct pharmacology of bazedoxifene-conjugated estrogens combinations. Molecular Endocrinology. January 2009;23(1):74-85. Copyright 2009, The Endocrine Society.

SERMs provocan diferentes perfiles de expresión genetica

• SERMs provovan diferentes efectos en el mismo tejido y atraves del mismo receptor debido a la diferente expresion génica1

• Ejemplo de la expresión génica en celulas del cancer de mama , por los diferentes SERMs2

Aumentado Disminuido

Genes

Raloxifene Bazedoxifene

Lasofoxifene Control

17

Bazedoxifeno: Efecto sobre la invasión ductal de la glandula mamaria del ratón

• Invasión ductal – Igual el

bazedoxifeno que el control

– Mayor que control con raloxifeno

Groups labeled with the same letter are statistically similar (P>0.05).

Adapted with permission from Peano BJ, et al. Effects of various selective estrogen receptor modulators with or without conjugated estrogens on mouse mammary gland. Endocrinology. April 2009;150(4): 1897-1903. Copyright 2009, The Endocrine Society.

Mea

n Du

ctal

Inva

sion

± S

E (m

m)

Treatment

V

-4.0

-3.0

-2.0

-1.0

0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

E2 CE BZA RAL LAS

a

b b

a

c c

18

BZA Regula la degradación del RE en celulas del cancer de mama , Utero, y mama

Vehi

cle

E2

ICI

4OH

T

Tam

Endo

x

RLX

BZA

LAS

8 hours

24 hours

MCF7 breast cancer cells treated 8 or 24 hours with E2 (100 nM/L)

or ER antagonists (1 µM/L).

Nonhuman Primate Uterus: ER Expression2 Human Breast Cancer Cells: ER Expression1

1. Wardell SE et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2420-2431. 2. Ethun KF et al. Menopause. 2013;20(7):777-784. 4OHT, 4-hydroxytamoxifen; CE, conjugated estrogens; BZA, bazedoxifene; Endox, endoxifen; ICI, fulvestrant; IHC, immunohistochemistry; LAS, lasofoxifene; RLX, raloxifene; Tam, tamoxifen.

-10

0

10

20

30

40

50

60

Basal Glands Basal StromaER

α IH

C (H

sco

re)

Vehicle CE 0.45 mgBZA 20 mg CE 0.45 mg/BZA 20 mg

19

Hueso y SERMs Basado en estudios in vivo

1. Sato M, et al. FASEB J. 1996;10:905-912. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Kharode Y, et al. Endocrinology. 2008;149:6084-6091. 4. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 5. Armamento-Villareal R, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:2178-2188.

Antagonista Agonista Perdida de DMO

Mantiene la DMO

Raloxifeno1,2,4,5

Tamoxifeno1

Referencia los estrogenos1-3

Lasofoxifeno5

Bazedoxifeno2-4

20

Bazedoxifeno: Efecto sobre la masa osea

• Calidad del hueso histologico con bazedoxifeno, droga activa, y estrogenos conjugados

– Hueso trabecular(linea-verde) la misma entre grupos

– Significantivamente más que el placebo

Adapted with permission from Kharode Y, et al. The pairing of a selective estrogen receptor modulator, bazedoxifene, with conjugated estrogens as a new paradigm for the treatment of menopausal symptoms and osteoporosis prevention. Endocrinology. December 2008;149 (12):6084-6091. Copyright 2008, The Endocrine Society.

24.45 12.37

26.16 24.51

Hueso trabecular Espacios de hueso vacio

Numeros representan volumen

Growth plate

Proximal Tibia

Veh = vehicle; CE = conjugated estrogens.

Dear Friend: Also it was a pleasure to meet in Rome. Unfortunately I do not have the mail from the Japanese, but I advise you escrivas Nico Bruyniks. It is an old acquaintance of all, since I work at Organon and is advising them for almost everything and has good approach with the Japanese. I send your mail .............. nico.bruynicks@shionogi.eu

21

Diferencias preclinicas de los diferentes SERMs

1. Love RR, et al. N Engl J Med. 1992;326:852-856. 2. Sato M, et al. FASEB J. 1996;10:905-912. 3. Wijayaratne AL, et al. Endocrinology. 1999;140:5828-5840. 4. Stygar D, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:40. 5. Sikoski P, et al. Am J Obstet Gynecol. 2007;196:75.e1-75.e7. 6. Black LJ, et al. J Clin Invest. 1994;93:63-69. 7. Ashby J, et al. Regul Toxicol Pharmacol. 1997;25:226-231. 8. Nuttall ME, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000;279:C1550-C1557. 9. Armamento-Villareal R, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:2178-2188. 10. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 11. Wang XN, et al. Menopause. 2006;13:609-620. 12. Crabtree JS, et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;287:40-46. 13. Ke HZ, et al. Endocrinology. 2004;145:1996-2005. 14. Kharode Y, et al. Endocrinology. 2008;149:6084-6091. 15. Peano BJ, et al. Endocrinology. 2009;150:1897-1903.

SERM Utero

(ideal = – antagonist)

Hueso (ideal = + agonist)

Mama* (ideal = – antagonist)

Tamoxifeno1-5 + + –

Raloxifeno2,6-12 +/– + –

Lasofoxifeno9,11-13 +/– + –

Bazedoxifeno10,12,14,15 – + –

+ = agonist; – = antagonist. *Human breast cancer cell proliferation.

22

Tissue Selective Estrogen Complex (TSEC)

La combinación de un SERM con uno o más estrogenos para encontrar resultados clínicos basados en sus diferentes perfiles de actividad tisular

• Pregunta : ¿Podría un SERM junto con un estrogeno , tener la misma actividad que el SERM y estrogeno por separado?

Concepto TSEC

23

BZA-CE como TSEC tiene como potencial el mejorar el tratamiento

hormonal en la menopausia

SERMs

Hueso

Vagina

Sofocos

Utero

TSEC Estrogenos/Progestagenos Estrogenos

Mama

Neutral Positivo Desfavorable

24

Studies Treatment Duration Main Endpoints Treatment Arms No. of

Subjects 303 SMART 1 24m Endometrial hyperplasia at 12m

Bone mineral density at 24m Vasomotor symptoms Vaginal maturation

BZA 10, 20, 40 / CE 0.45 BZA 10, 20, 40 / CE 0.625 Raloxifene 60 Placebo

3544

305 SMART 2

3m Vasomotor symptoms BZA 20 / CE 0.45 BZA 20 / CE 0.625 Placebo

332

306 SMART 3

3m Vulvar/vaginal atrophy BZA 20 / CE 0.45 BZA 20 / CE 0.625 BZA 20 Placebo

668

304 SMART 4

12m Ext 1y

Endometrial hyperplasia Bone mineral density

BZA 20 / CE 0.45 BZA 20 / CE 0.625 CE 0.45 / MPA 1.5 Placebo

1083

3307 SMART 5

12m

Endometrial hyperplasia

Bone mineral density

Breast density

BZA 20 / CE 0.45

BZA 20 / CE 0.625

CE 0.45 / MPA 1.5

BZA 20

Placebo

1886

Selective Estrogens Menopause And Response to Therapy (SMART) Trials

25

Conclusiones: Bazedoxifeno y el futuro de los SERMs

1. SERMs han provado ser efectivos como agentes antiresortivos y protejen el esqueleto y previenen de fracturas

2. Bazedoxifeno ha demostrado un excelente protección del

hueso y la DMO en animales con un efecto neutral en endometrio y mama

3. Para encontrar un nuevo objetivo (i.e. protección osea y

sintomas menopausicos), bazedoxifeno ha sido emparejado con los estrogenos conjugados (TSEC).