Bases physiologiques de la stimulation de l’ovulation

Philippe MOREIRA

Plan

• Nosologie

• Principe physiologique de la simulation

• Cycle menstruel

• Étapes

– Croissance folliculaire

– Ovulation

– Soutien de la phase lutéale

Nosologie ?

Induction de l’ovulation

• Stimulation monofolliculaire ou « simple »dysovulation,anovulation

• Stimulation paucifolliculaire(insémination intra utérine)

Stimulation de l’ovulation

• stimulation multifolliculaire(fécondation in vitro)

Stimulation

• Physiologie : ovulation monofolliculaire

• Stimulation : antiphysiologique (ovulation pauci /multifolliculaire)

• Plusieurs étapes

– Croissance folliculaire

– Déclenchement ovulation

– Soutien phase lutéale

La folliculogénèse

• Degenerescence : destinée habituelle du follicule ovarien

• Évolution vers un follicule mur pre-ovulatoire et l’ovulation: exception

Naissance 1 à 2 millions de folliculesprimordiaux

Puberté 300 à 500 000

Activité génitale 400 à 450

50 ans37

NOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUX

5ème mois

intra-utéro

6 M

1 M

300 000

Puberté

400

A Gougeon

Rec

rute

men

t in

itia

l

Re

cru

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ent

cycl

iqu

e

FSH prend le pouvoir !Gonadotrophines

facteurs paracrines intra- ovariens (bFGF, LIF, BMP-4 & -7, KGF, GDF9, ECM/activineA, insuline, androgenes, NGF

(TGFß, somatostatine AMH

LH p

ren

d le

po

uvo

ir !Sensibilité FSH exogène

http://www.wisc.edu/ansci_repro/lec/lec_11/lec11fig.html#figure%205

hypothalamus GnRHC

ycle

me

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rue

l

RétrocontrôleGnRh, E2, Inhibine

Théorie bi-cellulaire

• les cellules de la thèque interne sont stimulées par la LH fabriquant des androgènes aromatisés en oestrogènes dans les cellules de la granulosa, elles-mêmes sensible à la stimulation par FSH

Croissance folliculaire

Fenêtre de FSH

• Recrutement

• Sélection

• Dominance

fondamentale à connaître pour bien comprendre les mécanismes de stimulation médicales de l’ovulation

Follicule

Pré-ovulatoire

atrésie

Fenêtre de FSH

recrutement dominance

Seuil FSH

sélection

le plus sensible à la FSH, a

démarré le plus tôt,

mesure 10 mm à J8

J25-J28

J1-J5

J6-J10

• Période durant laquelle la sécrétion de FSH demeure au

dessus du seuil de développement folliculaire

• La diminution physiologique de la FSH en milieu de phase

folliculaire ferme la fenêtre et conduit à l'atrésie des

follicules les moins sensibles

• Plus la fenêtre est large, plus le nombre de follicules

recrutés est grand.

Fenêtre de FSH

Seuil de FSH : notion complexe

• Maturation cellulaire

• Acquisition de récepteurs membranaires à la FSH

• Régulation intra-ovarienne par facteurs de croissance

• Dose de produits utilisée

Application en stimulation médicale 1

• Phase de recrutement : stimulation exogène par FSH plusieurs follicules préantrauxjusqu’au stade de dominance (poly-ovulation)

Fenêtre stimulation

Nombre de follicules stimulés

Dose exogène de FSH > seuil de réceptivité

Stimulation ovarienne

Action centraleCitrate de clomiphèneTamoxifèneAnti-aromatatsesLHRHAnalogues agonistes et antagonistes du LHRH

Action ovarienne directeGonadotrophines urinaires : u-HMG, u-FSHGonadotrophines recombinantes: rec-FSH, rec-LH, rec-hCG

Les inducteurs

Citrate de clomifène

• N’agit qu’en presence de > 50 pg /ml d’estradiol plasmatique endogène :

- anovulation simple,

- spanioménorrhée,

- OPK

• Pas d’action dans les amenorrhees et insuffisances hormonales sévères.

hypothalamus

SNC

hypophyse

granulosa

GnRH

FSHLH

E2

théque

androgènes

-

hypothalamus

SNC

hypophyse

granulosa

GnRH

FSHLH

E2

théqueandrogènes

-

clomid

E2

Tamoxifène

• Même effet anti-oetrogène au niveau des récepteurs hypothalamiques

• AMM : cancérologie

• Stimulation en 2ème intention en casd’intolerance au citrate de clomiphène

• Moins puissant et sans risqued’hyperstimulation

• Innocuité pratiquement totale

Gonadotrophines

• Urinaires

–hMG

–FSH

• Recombinantes

–Rec-FSH

–Rec- LH

–Rec-hCG

U-hMG- HP: Ménopur ®

• 75 UI FSH /75 UI LH

• Effet FSH : recrutement et croissancefolliculaire

• Effet LH

– Maturation folliculaire

– Synthèse des androgènes : secrétion d’estradiolet croissance de l’endomètre

U-FSH –HP : Fostimon

• Deux dosages : 75 UI et 150 UI

• Administration SC ou IM

• Sécurité virale et microbiologique

• Très haute pureté : bonne tolérance

• Coût du traitement journalier faible

Gonadotrophines recombinantes

• FSH recombinante

– Follitropine α (Gonal F®): bioactivité plus grande, mais demi-vie plus courte

– Follitropine β (Puregon®) : bioactivité moinsimportante, mais demi-vie plus longue

Effet thérapeutique équivalent

Ovulation

Ovulation

• Le pic de LH, indispensable à la lutéinisation du follicule et à l’ovulation, résulte du feed back positif de l’oestradiol au niveau hypothalamique & au niveau hypophysaire

hypothalamus GnRH

Ovulation

• Un pic important de taux de l'estradiol, 12 à 24 heures avant l'ovulation.

• Un pic important de LH et plus modère de FSH, le jour de l'ovulation qui correspond à la chute du taux d'estradiol.

• Sécrétion de progestérone quelques heures après le début de pic de LH mais avant la rupture folliculaire, témoigne du début de lutéinisation induit par le LH.

• Le taux croissant de progestérone après l'ovulation présente un rétro control négatif sur le taux de LH.

• Stimulation de l’ovulation

– Avec ovulation spontanée

– Avec ovulation contrôlée : inhibition du pic spontané de LH pendant la croissance folliculaire et déclenchement de l’ovulation programmé

• Au cours de la phase folliculaire, le pic de LH se déclenche automatiquement lorsque le taux d’oestradiol atteint 300 à 350 pg/ml.

Application en stimulation médicale

• Blocage de l’hypophyse (apport exogene exclusif de gonadotrophines) par analogues:

– Agonistes : Ils inhibent la sécrétion de FSH et LHen agissant au niveau de l’hypothalamus

– Antagonistes: Ils ont une action plus directe, ils inhibent la sécrétion de LH et FSH par l’hypophyse

Application en stimulation médicale

• Déclenchement exogène : hCG et LH

– hCG : va mimer le pic de LH, permettant le déclenchement de l’ovulation du ou des follicules matures.

• urinaire : Human chorionique gonadotrophine® et Pregnyl® en injection intramusculaire (IM).

• recombinante : Ovitrelle® (ss cut)

Application en stimulation médicale

• Déclenchement exogène: hCG et LH

– LH: recombinante

• caractère plus physiologique

• risque moindre d’hyperstimulation par rapport à l’hCG.

• coût élevé

Application en stimulation médicale

Soutien de la phase lutéale

• Adjonction de progestérone discuté pour le citrate de clomiphène

• Intérêt en cas d’utilisation des gonadotrophines (stimulation plurifolliculairesouvent)

– Excès de stéroïdes

– Réduction de la durée de la phase lutéale

En bref, la stimulation ovarienne…

• Hors FIV

- corriger des anomalies occultes de l’ovulation,

- augmenter le nombre des ovocytes disponibles pour la fécondation

• FIV

– bloquer le phénomène ovulatoire afin de pouvoir récupérer les ovocytes,

– augmenter le nombre de follicules matures par cycle,

– éviter l’hyper stimulation,

– obtenir une cohorte folliculaire la plus homogène possible visant plus la qualité ovocytaire que la quantité.