Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı

Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı

Sinir Dokuda AracıMaddeler (mediatörler)

Sinir Dokuda AracıMaddeler (mediatörler)

Dr. Sinan Cananscanan@baskent.edu.tr sinan@sinancanan.net

• Sinir ileticileri - Nörotransmitterler

• Sinirsel düzenleyiciler - Nöromodülatörler

• Sinirsel hormonlar - Nörohormonlar

Sinirsel Haberciler - NörokrinlerSinirsel Haberciler - Nörokrinler

NörotransmitterlerNörotransmitterler

• Nörotransmitter olabilme şartları:

• Presinaptik uçta bulunmalı;

• Sentezleyici enzimi bulunmalı;

• A.P.’ne cevap olarak salgılanmalı (yeterli miktarda);

• Postsinaptik zarda özgül reseptörleri olmalı;

• Dışarıdan verildiğinde aynı etkiyi oluşturmalı;

• Salgısının engellenmesi, yanıtı engellemeli;

Nörotransmitter TipleriNörotransmitter Tipleri

• Amin nörotransmitterler

• Asetilkolin (ACh)

• Monoaminler

• Katekolaminler

• Dopamin

• Norepinefrin

• İndolaminler

• Serotonin

Nörotransmitter TipleriNörotransmitter Tipleri

• Aminoasit yapılı nörotransmitterler

• Glutamat

• GABA

• Glisin

• Aspartat

• Peptid yapılı olanlar

• Pürinler

• Adenozin

Asetilkolin (ACh)Asetilkolin (ACh)

• Tanımlanan ilk nörotransmitter…

• M.S.S.de:

• Medial septal çekirdek

• Diagonal bant çekirdeklerinde

• Bazal çekirdek

• Hedefler:

• Hippokampus (öğrenme-bellek)

• Beyincik (hareketlerin kontrolü)

AsetilkolinAsetilkolin

AsetilkolinAsetilkolin

• Kuantal salınma• Minyatür Son Plak Potansiyelleri (MSPP)• Son plak potansiyelleri (SPP)

• MSPP’nin katları şeklinde

• ACh salgısı “kuantal karakterde”dir• 1 kuantum ACh = 10.000 ACh molekülü

Asetilkolin KesecikleriAsetilkolin Kesecikleri

Asetilkolin ReseptörleriAsetilkolin Reseptörleri

• Nikotinik

• “İyonotropik”: Hızlı etki

• Kürar ile engellenir

• Muskarinik

• “Metabotropik”: Yavaş etki

• Uyarıcı veya duraklatıcı

• Atropin ve skopolamin ile engellenir.

Asetilkolin: İlişkili Bazı BozukluklarAsetilkolin: İlişkili Bazı Bozukluklar

• Alzheimer Hastalığı

• Miyestenia gravis

• Uyku bozuklukları (beyin sapı)

• Dopamin sentezi

• Tirozin → [tirozin hidroksilaz] → DOPA →[aminoasit dekarboksilaz] → Dopamin

DopaminDopamin

• Reseptör Tipleri

• D1, D2, D3, D4, D5

• D1 ve D5 benzer

• D2, D3 ve D4 benzer

DopaminDopamin

DopaminDopamin

• Beyinde;

• Mezo-striatal sistem

• Substantia nigra → Striatum [Parkinsonizm]

• Mezo-limbiko-kortikal

• Ventral tegmental alan → Limbik sistem ve beyin kabuğu (korteks) [Şizofreni]

Norepinefrin (NE)Norepinefrin (NE)

• NE Sentezi

• Tirozin → [tirozin hidroksilaz] → DOPA →[aminoasit dekarboksilaz] → Dopamin →[dopamin-β-hidroksilaz] → Norepinefrin

• Reseptör Tipleri

• α-adrenerjik

• β-adrenerjik

NorepinefrinNorepinefrin

• Beyindeki NE kaynakları:

• Locus cerouleus (pons)

• Lateral tegmentum

• Dorsal medullar grup nöronları

• Hedefler:

• Beyin kabuğu

• Talamus çekirdekleri

• Beyincik

• Omurilik

NorepinefrinNorepinefrin

Serotonin (5HT)Serotonin (5HT)

• Serotonin (5HT) Reseptörleri• 5HT1-A (B, D, E, F) : cAMP • 5HT2-A (B, C) : IP3/DAG • 5HT3 : Katyon kanalı• 5HT4 : cAMP

• 5-HT sentezi

• Triptofan → [triptofan hidroksilaz] →5-HTP → [aminoasit dekarboksilaz] → 5-HT

Serotonin (5HT)Serotonin (5HT)

Serotonin (5HT)Serotonin (5HT)

• Serotonerjik nöronlar

• En fazla beyin sapında, Raphe çekirdeği

• Tüm beyine dağılmış bir sistem

• Uyku/uyanıklık kontrolü

• LSD - halusinojen

• Antidepresanlar – SSRI

• Fluoksetin (Prozac®)

GlutamatGlutamat

• MSS’de en yaygın uyarıcı N.T.

• Reseptörleri:

• İyonotropik reseptörler

• NMDA, AMPA-kainik asit (kainat)(AMPA: Alfa-amino-3-hydroksi-5-metil-4-isoksazolpropionik asit)

• Metabotropik reseptörler

GlutamatGlutamat

GlutamatGlutamat

NMDA Reseptörü(olasılık saptayıcısı!)

• Öğrenme ve Bellek…

• Uyarıcı iletişim

• Aşırı uyarılma tepkisi (eksitotoksisite)

• Hipoksi

• İskemi

• Epilepsi

• Zehirli bileşikler

• Glutamat blokajı?

GlutamatGlutamat

GABAGABA

• Gama-amino-butirik asit

• M.S.S.’de ana duraklatıcı nörotransmitter

• Bölgeler arası haberleşme

• Reseptörleri:

• İyonotropik

• GABAA, GABAC

• Metabotropik

• GABAB

GABAGABA

GAD: Glutamat dekarboksilaz

GABA-T: GABA-aminotransferaz

SSA: Süksinil semialdehit

SSADH: Süksinil semialdehit dehidrojenaz

GABAGABA

• GABA baskılanması;

• İnhibitör etkinin azalması

• Aşırı uyarıcı etkinlik

• Nöbetler – epilepsi

• Deneysel epilepsi (bikukulin, penisilin)

GlisinGlisin

• Beyin ve omurilikte bulunur;

• Genellikle sınırlı yerel etki

• Omurilikteki presinaptik baskılamanın büyük kısmı

• Striknin ile baskılanır

Peptid TransmitterlerPeptid Transmitterler

• Opioid Peptidler

• İçsel “uyuşturucular”

• Met-enkefalin, leu-enkefalin, β-endorfin, dinorfin

• Diğerleri

• P maddesi (substance-P), Kolesistokinin (CCK), Nörotensin, Nöropeptid Y (NPY)

• Hipofiz Hormonları

• Oksitosin

• Vazopressin

Sıradışı (!) NörotransmitterlerSıradışı (!) Nörotransmitterler

• Gaz haberciler

• Nitrik oksit

• Karbon monoksit (hemoglobin+hemoksijenaz)

• başka?

• Metaller

• Çinko (glutamat ile kotransmitter)

• Agmatin?

• D-serin (glia-NMDA)

İlaç-Reseptör İlişkileriİlaç-Reseptör İlişkileri

• Endojen

• Ekzojen

• Afinite

• Yarışmalı (kompetitif) bağlanma

• Yarışmasız (nonkompetitif) bağlanma

• Agonist

• Antagonist

• Ters (inverse) agonist

Bazı Güncel Nöroaktif KimyasallarBazı Güncel Nöroaktif Kimyasallar

• Opium (morfin)

• Opiat reseptörlerine bağlanır;

• δ, κ, μ reseptörleri

• Limbik ve hipotalamik reseptörler

• Solunum baskılama!

• Bağımlılık!

Bazı Güncel Nöroaktif KimyasallarBazı Güncel Nöroaktif Kimyasallar

• Marijuana

• Cannabis sativa (tetrahidrokannabinol)

• Endojen kannabinoid: Anandamid

• Kannabinoid reseptörleri: CB1 ve CB2

• Analjezik, gevşetici, uyuşturucu.

Bazı Güncel Nöroaktif KimyasallarBazı Güncel Nöroaktif Kimyasallar

• Alkol

• Çifte etki: Önce uyarıcı, sonra baskılayıcı

• GABAA reseptörü aktivasyonu!

• Düşük dozda: Dopamin aktivasyonu – Öfori

• En fazla hasar verdiği bölgeler:

• Süperior frontal korteks

• Beyincik

• Hippokampus

Bazı Güncel Nöroaktif KimyasallarBazı Güncel Nöroaktif Kimyasallar

• Anksiyolitikler

• Benzodiazepinler (Valium) – GABA aktivasyonu

• GABA reseptörüne yarışmasız bağlanma

• Endojen anksiyolitik: Allopregnanolon

Bazı Güncel Nöroaktif KimyasallarBazı Güncel Nöroaktif Kimyasallar

• Uyarıcılar

• Nikotin

• Kokain (amin taşıyıcılarının inhibisyonu; NE ve Serotonin aktivitesi)

• Amfetamin: Katekolaminerjik etki

Sinirsel Haberciler – Nörokrinler-1Sinirsel Haberciler – Nörokrinler-1Madde Reseptörü Tipi Reseptör yeri Agonisti/ antagonisti

Asetilkolin Nikotinik

Muskarinik

İyon kanalı

(Na, K)

GP-R

İskelet kası, otonom nöronlar,

MSS

Düz kas, otonom nöronlar, MSS

Nikotin-AgKürar-Antg

Muskarin-AgAtropin-Antg

Monoaminler

Norepinefrin Adrenerjik(α, β)

GP-R Düz kas, kalp kası, endokrin, egzokrin

hc.

Fenilefrin- α AgPropranolol- βAntg

Dopamin Dopamin (D)

GP-R MSS Antipsikotikler–AntgBromokriptin-Ag

Serotonin 5-HT İyon kanalı

(Na-K)GP-R

MSS Sumatriptan-AgLSD-Antg

Histamin Histamin (H)

GP-R MSS Ranitidin, simetidin, setirizin

Sinirsel Haberciler – Nörokrinler-2Sinirsel Haberciler – Nörokrinler-2

Madde Reseptörü Tipi Reseptör yeri Agonisti/ antagonisti

Amino Asitler

Glutamat AMPA*

NMDA

İyon Kanalı(Na-K)

İyon Kanalı(Na-K-Ca)

MSS

MSS

GYKI 52466-Antg

Dekstrometorfan-Antg

GABA GABA İyon Kanalı(Cl)

GP-R

MSS Bikukulin-AntgPenisilin-Antg

Glisin Glisin İyon Kanalı(Cl)

MSS 7-CKYN-AntgStriknin-Antg

Pürinler

Adenozin A GP-R MSS

Gazlar

Nitrik Oksit Yok ? ?

CO Yok ? ?

*: Alfa-amino-3-hydroksi-5-metil-4-isoksazolpropionik asit

BİTTİ.. SORULAR?

Nihayet………….Nihayet………….

Günün Sözü

Issız yerlerde kendin için bir evren ol!

(Tibullus)

Günün Sözü

Issız yerlerde kendin için bir evren ol!

(Tibullus)