BAĞIŞIKIĞI BASKILANMIŞ HASTADA AKCİĞER

ENFEKSİYONLARINA YAKLAŞIM

DR. FÜSUN ÖNER EYÜBOĞLU

BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI AD.

• Steroid

• AntiTNF

• Monoklonal ab

• Doğumsal

• Edinsel (HIV)

• KİT, SOT

• Graft rejeksiyonenglleyici tdv

• KTP

• Hedefe yönelik tdv

MalignitelerSolid ve Kİ

Organ nakli

Immunmodulator

ilaç kullanımı

Immun yanıt

eksikliği

Bağışıklığı baskılanmış Hasta (BBH)

BBH enfeksiyon risk belirteçleri

• hastanın bağışıklık düzeyi

• epidemiyolojik maruziyeti *

• almakta olduğu proflaktik antimikrobial tedaviler

*epidemiyolojik maruziyet:

-hastanın bulunduğu ortamdaki toplumsal ve nozokomiyal enfeksiyonlar

-alıcı/verici kaynaklı enfeksiyonlar

Bağışıklığı Baskılanmış Hasta (BBH) grubu

• Akciğer sorunları sıktır

• Sinsi klinik tanıda gecikmelere yol açabilir

• İmmünsupresyon nedeniyle tedaviye yanıtsınırlıdır

• Multi disipliner yaklaşım gereklidir

Akciğer komplikasyonlarının tanı ve tedavisi güçtür

Silik ve Atipik Klinik

BBH bağlı kötü klinik

Tanısal invazif işlem güçlüğüenfeksiyon

Çoklu enfeksiyon

Enfeksiyon dışı nedenler

Sıklıkla ampirik tedavi başlangıcınıtakiben tetkikler yapılır

• Bakteriler:

• P.aeruginosa, Acinetobacter başta olmak üzere gram negatifler

(E.coli, Enterobacter, Klebsiella…)

• S.aureus, koagülaz negatif stafilokoklar

• Mantarlar

• Aspergillus, Candida, Mucor

• PCP

• Virüsler

• CMV,

• Herpes simpleks,

• Solunumsal viruslar

BBH İnfeksiyon etkenleri

BBH sık görülen infeksiyon dışı akciğer komplikasyonları:

• BOOP

• İlaç toksisitesi

• Radyasyon pnömonisi

• DAH

• BO

Tanısal Yaklaşım

• Bağışıklık baskılanmasının türü

• Nötropeni

• Hücresel bağışıklık baskılanması

• Humoral bağışıklık baskılanması

Kİ nakli sürecinde infeksiyon nedenleri

Solid organ nakli hastasında infeksiyon etkenleri

Toplumdan edinilmiş pnömoni

TDM enfeksiyonu

1.ay 6.ay 12.ay

M. Tuberculosus enfeksiyonu (primer, reaktivasyon)

Nokardia

Nozokomial pnömoni

SOT NAKİL SÜRESİNE GÖRE GÖZLENEN BAKTERİYEL PNÖMONİ ETKENLERİ

EYUBOĞLU F, HABEŞOĞLU MA. Türkiye Klinikleri 2017;10(2):194-199

BBH akciğer sorunununa yaklaşım

• Öykü:

• Aldığı KT, RT, profilaksiler

• Hastanede yatış öyküsü

• Hastanede inşaat varlığı vb

• Pnömoninin ortaya çıkış zamanı (Nakil/KTP sonrası)

Radyolojik görünüm ENFEKSİY0Z

Akut Subakut veya Kronik

Fokal (konsolidasyon) Bakteriyel Aspergillus

Aspergillus Nocardia

Legionella M.tuberculosis, MAI

Nodüler veya kaviteli Bakteriyel akciğer absesi M.tuberculosis

Legionella Nocardia

Aspergillus

Cryptococcus

Diffüz (interstisyel) CMV CMV

P.jiroveci P.jiroveci

Respiratuar sinsityal virus

(RSV)

Miliyer tüberküloz

%90 direk grafi tanısal değilToraks BT ayırıcı ve erken tanıda yolgösterici!

Radyolojik görünüm NONENFEKSİYOZ

Fokal (konsolidasyon) BOOP

Radyasyon pnömonitisi

Primer/Metastatik tümör

PTE

Nodüler veya kaviteli Malignite

Kaposi

Post transplant lenfoproliferatif

hastalık

Septik emboli

Diffüz (interstisyel) BOOP

NSIP, LIP

DAH

Radyasyon pnömonitisi

İlaç ilişkili pnömonitis

Lenfanjitis karsinomatoza

Lösemik tutulum

%90 direk grafi tanısal değil

Toraks BT ayırıcı ve erken tanıda yolgösterici!

Özel Durumlar

İnvaziv aspergilloz

• Halo belirtisi olan nodüller

• Nodüllerde hava hilal görünümü

• Fokal multifokal infiltratlar

• Konsolidasyon içinde kavitasyon

• Plevra tabanlı kama şeklinde lezyonlar

• Pnömotoraks

PCP

• Buzlu cam alanları

• İnterlobüler septal kalınlaşmalar

• Pnömotosele benzeyen kistik lezyonlar

• Pnömotoraks

• CMV• Retikülonodüler

görünüm

• Milimetrik nodüller

• Buzlu cam alanları

• Konsolidasyon

• Bilateral

Tanısal Testler

Solunum yolu örneklerinin incelenmesi

• Balgam

• İndüklenmiş balgam

• Trakeal aspirat

• Bronş lavajı

• BAL

• Solunum yolu örneklerinin kültürleri

• Kan kültürü

• Plevra sıvısı kültürü

Bronkoskopik Örnekler

• Bronşlavajı

• BAL: BAL alabilmek için PLT>20.000, oksijen desteği ile

PaO2 >60mmHg olmalı

• TBB: en invaziv bronkoskopik işlem (PLT >70.000 olmalı )

• Transtorasik iğne aspirasyonu

• Torakoskopik biyopsi

• Açık akciğer biyopsisi

BBH pnömoni etkenlerin tanısında önerilen antijen ve nükleik asit testleri

Örnek Tanı Testi Özellikler

Legionella pneumophili İdrar Legionella antijeni DFA Özgüllük ve duyarlılık > %90

CMV Kan

•CMV antijeni (pp65) IFA

•Kantitatif CMV DNA ve

m RNA

Özgüllük ve duyarlılık > %95

Özgüllük ve duyarlılık > %95

TK viral solunumsal

etkenlerBAL

•TKVSE antijenleri DFA

•NAT (multipleks PCR)

Özgüllük: %95

Duyarlılık: % 57-93

Özgüllük: %95

Duyarlılık: % 25-95

Aspergillus Kan, BAL

•Aspergillus antijeni

*(galaktomannan)

•Betaglukan testi

(≥20 pg/mL),

Özgüllük: %86-99

Duyarlılık: % 67-100

Özgüllük: %52-100

Duyarlılık: % 55-100

Pneumocystis jiroveci

(PCP)

BAL

Serum

•PCP antijeni DFA

•Betaglukan testi

(≥20 pg/mL),

Özgüllük: %94.7

Duyarlılık: 90.8

Çalışmalar sürüyor**

Cryptococcu neoformans Kan Kriptokok antijeni Özgüllük ve duyarlılık = %90

Pnömoni şüphesi

(Ateş, nefes darlığı, öksürük,

balgam)

Balgam, kan, idrar kültürü

Direk akciğer grafisi

Toraks BT

Sınırlı infiltrat Diffüz infiltrat

Ampiric antibiyotikler (Gram negatif,

MRSA, S. Pnömoni, Legionella)

Ağır hastalık: PJP, CMV, Fungus

BAL yap ampiric antibiyotik başla

(Gram negatif, MRSA S. Pnömoni,

Legionella)

Ağır hastalık:PJP, CMV, Fungus

3 gün sonra değerlendir 3 gün sonra değerlendir

Yanıt var Yanıt varYanıt yok Yanıt yok

Tedaviyi tamamla Tedaviyi daraltBAL Cerrahi biyopsi

EYUBOĞLU F, HABEŞOĞLU MA. Türkiye Klinikleri 2017 10 (2) :194-199

BBH,SOT alıcılarında pnömonik infiltrasyona yaklaşım

Invazif Aspergillosis

• nötrofil sayısı<100/mm3 olması

• nötropeni süresinin 10 günden uzun olması

• hemoptizi, plöretik ağrı gibi semptomların varlığı

• Toraks BT değerli

• Erken tedavi çok önemli

• IA için etken izolasyonu önemli bu nedenle tanısal olanakların

zorlanması gerekir

İnvaziv fungal infeksiyonların tedavisi (mayalar)

İnvaziv fungal infeksiyonların tedavisi (küfler)

Olgu

• 46 yaşında, erkek

• Etilik siroz (8 ay önce tanı)

• CHİLD C/MELD; 11/17 12/31

• Karaciğer transplantasyonu planlandı

• Operasyon öncesi Göğüs Hastalıkları konsültasyonu

• Efor dispnesi

• Sigara 20 paket-yıl, Alkol 15 yıldır

• FM: SpO2:%98

Solunum sesleri doğal

30.06.2016

• Viral üsye sonrası

• Sol yan ağrısı

• Öksürük

• Balgam

25/6/2016 30/6/2016

Akciğer Grafisi

• CRP: 126, BK: 3000

Ampirik Levofloxasin 400mg başlandı, 3. günde rahatladı

Kontrol CRP :45

Pnömoni tedavi sonrası

• 14/01/2017 kadavradan karaciğer nakli

• Valgansiklovir+Bactrim+Takrolimus+Mikofenolat

Mofetil

• 16/01/2017 ABY nedeniyle aralıklı HD

• Operasyon sonrası 2900mg prednol

• Takipte KCFT yüksekliği

• 24/1/2017 KC biyopsisi; RAİ-3 akut rej;3000mg

prednol

• 14-31/01/2017 tarihleri arasında yatış

• Toplam 5900mg Prednol kullanıldı

Nakil sonrası 25. gün öksürük ve yeşil renkli balgam, ateş yok

09.02.2017

10/2/2017 Akciğer grafisi

Toraks BT

Bilateral üst loblarda tomurcuklanma tarzında nodüler infiltrasyonlar

• Balgam/kan/idrar kültürü

• Prokalsitonin, Galaktomannan düzeyi, CMV DNA

PCR

• Seftriakson 2x1gr, Klaritromisin 2x250mg, Oseflu

1x75mg

• Kanda Galaktomannan; 0.83 (pozitif)

• CRP seyri

• FOB planlandı

15/2/2017

Amprik tedavi ne verelim?

DirençliDuyarlı

Duyarlı

BRONŞ LAVAJI

• Vorikonazol 6mg/kg yükleme 4mg/kg idame tedavi

• Balgam kültürü; ESBL Klebsiella; Meropenem (7 gün)

• Enfeksiyon hastalıkları ile birlikte takip

• Tacrolimus dozunun ayarlanamaması nedeniyle Everolimus’a

geçildi

• Baş dönmesi ve bilinç bulanıklığı nedeniyle Nöroloji

konsültasyonu

• 20/2/2017 BEYİN BT: Sağda lateral ventrikül

komşuluğunda derin lokalizasyonda hipodens alan

• BEYİN MR: Solda parietalde ventrikül komşuluğunda

derin lokalizasyonda, 9x8 mm çaplı, kranialde korpus

kallozum singulat girus bileşkesinde ve süperior

frontal girusta en az 3 adet öncelikle apseye ait

olduğu düşünülen nodüler lezyonlar çevresinde

ödem, 4. ventrikülde kontrastlanma, ventrikülit

• MR SPEKTROSKOPİ: Apse formasyonunu

düşündürmekte

Şiddetli yaygın hastalık durumunda tedavi?

• Monoterapi olarak başlanan Vorikonazol/isavukonazol veyalip Amfo-B tedavisine yanıt yok ise kombinasyon tedavisinegeçilmeli; Kombinasyon; Ekinokandinler tercih

• İnvaziv aspergillozis başlangıç tedavisi Vorikonazol (IDSA2016)

• Şiddetli hastalıkta başlangıç Vorikonazol+Ekinokandinler

(özellikle hematolojik malignite ve/veya persistan nötropeni)

• Kombinasyon tedavisine başlamadan önce direnç testiyapılmalı

• Vorikonazol tedavisine ek olarak 1x3 mg/kg/gün Amfoterisin B IV(1x200mg) başlandı

• Kreatinin değerinde düşme ; 1x5mg/kg/g artırıldı

• 24/2/2017 Kontrol FOB: Plaklarda gerileme

• Takipte biliç bozukluğunun devamı nedeniyle LP

• LP örneği sonrası intratekal Ambisome ; 0.006 mg/kg (5 gün araile 3 defa)

• LP den sonra hastanın baş dönmesi, denge bozukluğu ve bilinçbulanıklığında gerileme

• Görmede bulanıklaşma; enfeksiyon lehine bulgu yok

Takipte

• 14/3/2017 TORAKS BT: Sağ üst lob posterior segmentteki

infiltrasyonda gerileme

• 6/3/2017 BEYİN MR: Abse boyutlarında regresyon, 4 ventrikül

duvarında izlenen kontraslanmada azalma, yeni lezyon

izlenmedi

• Hastanın denge bozukluğu ve solunumsal semptomları geriledi

Tedavi süresi ne olmalı?

• Tedavi radyolojik bulgular stabilize olmadan, aktif

enfeksiyon bulguları kaybolmadan kesilmemeli

• Minimal tedavi süresi 6-12hf, ancak çoğu

immunsupresif hastada tedavi aylar/yıllar

• Kombinasyon tedavisinin optimal süresi kesin veri yok

• Ekinokandinler 10-14 gün sonra kesilerek Vorikonazol ile …

• Endokardit vakalarında tedavi; Triazollerle tedavi dozunda

supresif antifungal tedavi

Fungal enfeksiyonlarda kombine tedavi etkili midir?

• Ekinokandinlere direnç gelişimi nadir, diğer antifungaller ile çapraz

direnci belirlenmemiş

• Ekinokandinlerin, azol bileşikleri ve Amf-B ile sonuç alınamayan,

inatçı invazif mantar infeksiyonlarının tedavisinde tercih edilen

alternatif antifungaller olduğu, Amf-B veya azollerle sinerjistik

(nadiren aditif) etki gösterdikleri saptanmış

• Kaspofungin kullanımının Candida infeksiyonlarını artırdığı;

C.albicans, C.glabrata, C.krusei ve C.parapsilosis direnci tedavi

sırasında gelişmekte

İndüksiyon (Başlangıçta) Dönemi İlaçlar

• İnflamasyonun inhibisyonuPrednisolone (Decort, Deltacortil)

• İnterlökin-2 reseptör inhibitörleriBasiliximab (Simulect)

• CD3 reseptör blokörüOKT3

• Anti-lenfosit immunglobulinlerAntitimosit globulin (ATG)Antilenfositik globülin (ALG)

ORGAN NAKLİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

İdame Dönemi İlaçlar

• İnflamasyon İnhibisyonuPrednisolone (Decort, Deltakortil)

• Sitokin transkripsiyonu inhibisyonu (kalsinörin inhibitörleri)Siklosporin (Sandimmun, Neoral)Tacrolimus (Prograf)

• Nükleotid sentezi inhibisyonuAzatiopürin (artık pek kullanılmıyor)Mychophenolate Mopheteil (Cellcept)Mycophenolic asit (Myfortic)

• Büyüme faktörü sinyal transdüksiyonu inhibisyonuSirolimus (Rapamune)Erolimus (Certican)

Steroid tedavisinde TB riskini belirleyenfaktörler

•Günlük doz:

• Prednisolone < 15mg TB riski 2,8 kat

• Prednisolone > 15mg TB riski 7,7 kat

•Kümülatif doz:

•Tedavi süresi : 6 ay ve daha uzun süre KSkullanımı

İlk 2 yıl TB riski daha yüksek. Süre uzadıkçaTB riski azalıyor

Bağımsız risk faktörleri: DM,Düşük BMI, havayolu hst,sigara

Arthritis Rheum.2006;55:19-26

Steroid tedavisi TB ilişkisi

•14-20 mg/gün prednisone: 4.1 yıl sonra TB %1

•1-6 gr prednisolone kümülatif (2-9,5 ay): TB %3

•1mg/kg/gün 6 ay: TB riski %8

•Steroid tedavisi planlanan hastalarda LTBI, TB

öyküsü incelenmelidir

Jick SS. A. Arthritis Rheum 2006;55:19-26

AST

TBNET

Nakil Hastasında TB Enfeksiyon Seyri

Solid Organ ve Kemik İliği Alıcılarında TB Riski

• SOT: 20-74 kat

• KIT: 2 kat

• Prevalans: düşük endemi %1.2-6.4

yüksek endemi %10-15

• TB nedeniyle mortalite: 10 kat

• SOT: %31 (19-40)

• KİT: %50

Organ nakli hastalarında TB risk faktörleri

Nakil hastalarında TB gelişiminde rol oynayan faktörler

• Endemik özellik

• Nakil yapılan organ türü (Akciğer nakli RR 5.6)

• Organda latent infeksiyon varlığı

• Uygulanan immün baskılayıcı tedavi yoğunluğu

• T hücre azaltıcı ilaçlar

• Organ reddi-rejeksiyon tedavisi

• KBY, hemodiyaliz, DM, HCV hepatit, kronik KC hst

• İleri yaş

• Nakil öncesi PPD yada IGST pozitifliği

Nakil Hastalarında TB kliniği

• Akciğer TB %51

• Akciğer dışı TB %16

• Dissemine TB %33

• Ateş, kilo kaybı, gece terlemesi en sık semptomlar(her zaman görülmeyebilir)

• Atipik klinik prezantasyon sıktır

• Olguların 1/3 ünde başlangıçta TB düşünülmez

• Postmortem tanı oranı %3-5

Nakil hastalarında TB gelişim süreci

• Tüm organ nakillerinde TB %95 birinci yıl içindegelişir (median 28-499 gün)

• Böbrek naklinde TB özellikle geç dönemlerdegörülür (ort 11.5 ay)

• Akciğer nakli sonrası ort 3.5 ay sonra gelişir

• Donor kaynaklı TB, latant infeksiyon

reaktivasyonundan daha erken gelişir

Nakil Hastalarında Akciğer TB Radyoloji

• Fokal infiltrat %40

• Milier patern %22

• Nodüler patern %15

• Plevral effuzyon %13

• Interstisiel infiltrat % 5

• Kavite % 4

Nakil Hastasında Aktif TB Tedavisi

• 2HRZE/4RH

• İmmünsupresif ilaçlarla çok etkileşir organtehlikeye girebilir

• RMP güçlü sterilizan etkisi nedeniyletercih

• TB kliniği ağır değise RMP yoksun rejimtercih edilebilir (IE /IZ 12-18 ay)

• IEZ (12 ay)

• Florokinolonlar nakil hastalarında değerli

TBNET Uzlaşı grubu önerileriAktif TB tedavisi

• 2HRZE/4RH

• AC TB olgularında kavitasyon (+) yada tedavi2.ayındaTB kültürü (+): idame tedavisi 7 ay

• SSS TB: idame tedavisi 7-10 ay (RMP/EMB )

• Kemik eklem TB

• Tedavi seçeneği epidemiyolojik özelliklere, lokaldirenç ve kişinin ilaç duyarlılıklarına göredüzenlenmelidir

• AC infeksiyonu +: TB Yüksek şüphe!

• Balgam

• Bronkoskopi, BAL, AC biyopsi

• Tüm dokular

• ARB boyama, TB kültür, doku biyopsisi

• PPD yada IGRA testlerinin aktif TB tanısında yeriyoktur

Teşekkürler…

• PA akciğer grafisinormal saptanan hastalarda BT çekilmelidir.

• İPA (İnvazivpulmoneraspergillozis): nötrofil sayısı<100/mm3olması,

nötropeni süresinin 10 günden uzun olması

hemoptizi, plöretikağrı gibi semptomların varlığı

• Balgam, varsa plevral sıvı ve kan kültürleri alındıktan sonra antipsödomonal etkili beta-

laktamantibiyotik başlanmalı.(tdv seçenekleri ve dozları için bkz.: tablo….) d: Balgam, varsa

plevral sıvı ve kan kültürleri alındıktan sonra antipsödomonal etkili beta-laktam+ kotrimoksazol

başlanmalı. e: Hasta hipotansif veya şokta ise, MRSA ile kolonizeise, takip edildiği ünitede dirençli

gram pozitif bakterilerle enfeksiyon sıklığı yüksek ise, gram pozitif bakterilere bağlı klinik olarak

dökümante edilmiş enfeksiyon var ise (kateter çıkış yerinden pürülan akıntı vb) glikopeptid veya

linezolideklenmesi düşünülebilir. Uzun süre kortikosteroid tedavisi alan hastalarda Legionella

enfeksiyonu akla gelmelidir. f: Antipsödomonalbeta-laktamile tek ajanlı tedavi aminoglikozitli

kombinasyonlar kadar etkilidir. Hastada ağır sepsis veya septik şok varsa veya dirençli gram

negatif bakteri enfeksiyonu düşünülüyorsa tedaviye aminoglikozit eklenebilir. g: Ampirik ve etkene

yönelik antifungal tedavi için bkz.: tablo…… h: Yanıt yok: Tedavi altında klinik ve radyolojik

kötüleşme olması veya kliniği stabil hastada ateşin 5-7 günlük tedaviye rağmen devam etmesi.

Hasta nötropeniden çıkma aşamasında ise klinik durumda kötüleşme olmaksızın radyolojik