bab ii tinjauan pustaka 2.1 anatomi otakeprints.umm.ac.id/61070/3/bab ii.pdf · 2.1 anatomi otak...

33
5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi sebagai pusat kontrol tubuh manusia. Otak terletak dalam rongga kepala yang dilindungi membran pelapis otak yang disebut meninges. Otak manusia memiliki berat kurang lebih 1.300-1.400 (2% dari keseluruhan berat tubuh). Bagian utama otak dibedakan menjadi 3 yaitu otak besar (cerebrum), otak kecil (cerebellum), dan batang otak (brainstem) (Chalik, 2016). Gambar 2. 1 Anatomi Otak Manusia (Marieb et al., 2012) 2.1.1 Otak Besar (cerebrum) Otak besar (serebrum) berfungsi dalam mengotrol persepsi sadar, pikiran, dan aktivitas motoric sadar serta mengontrol aktivitas otot dan postur dan mampu menghambat gerakan yang tidak disengaja saat istirahat (Chalik, 2016). Otak besar terbagi atas dua belahan. Belahan otak kiri mengatur tubuh sebelah kanan dan belahan otak kanan mengatur tubuh sebelah kiri. Otak besar berfungsi sebagai pusat kegiatan-

Upload: others

Post on 09-Dec-2020

5 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi Otak

Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron

yang berfungsi sebagai pusat kontrol tubuh manusia. Otak terletak dalam rongga kepala

yang dilindungi membran pelapis otak yang disebut meninges. Otak manusia memiliki

berat kurang lebih 1.300-1.400 (2% dari keseluruhan berat tubuh). Bagian utama otak

dibedakan menjadi 3 yaitu otak besar (cerebrum), otak kecil (cerebellum), dan batang

otak (brainstem) (Chalik, 2016).

Gambar 2. 1 Anatomi Otak Manusia (Marieb et al., 2012)

2.1.1 Otak Besar (cerebrum)

Otak besar (serebrum) berfungsi dalam mengotrol persepsi sadar, pikiran, dan

aktivitas motoric sadar serta mengontrol aktivitas otot dan postur dan mampu

menghambat gerakan yang tidak disengaja saat istirahat (Chalik, 2016). Otak besar

terbagi atas dua belahan. Belahan otak kiri mengatur tubuh sebelah kanan dan belahan

otak kanan mengatur tubuh sebelah kiri. Otak besar berfungsi sebagai pusat kegiatan-

Page 2: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

6

kegiatan yang disadari seperti berpikir, mengingat, berbicara, melihat, mendengar, dan

bergerak. Otak besar terdiri atas dua badan sel syaraf dan lapisan dalam berwarna putih

berisi serabut-serabut syaraf. Kedua belahan otak besar (serebrum) terdiri dari empat

lobus (seperti pada gambar 2.2) yang mempunyai fungsi yang berbeda-beda yaitu lobus

frontal berperan dalam kemampuan berbicara, kemampuan intelektual dan kepribadian

serta gerakan sadar (volunteer) otot rangka, lobus parietal berperan dalam memahami

bahasa lisan dan tertulis serta pemrosesan dan integrasi informasi somatosensori, lobus

oksipital sebagai pusat penglihatan dan lobus temporal sebagai pusat pendengaran

(Chalik, 2016; Borden et al., 2015).

Gambar 2. 2 Struktur Otak Besar Manusia (Chalik, 2016)

2.1.2 Otak Kecil (cerebellum)

Otak kecil juga terdiri dari dua belahan yaitu kanan dan kiri yang dihubungkan

oleh jembatan varol. Jembatan varol adalah serabut saraf yang menghubungkan otak

kecil bagian kiri dan kanan. Selain itu, menghubungkan otak besar dan sumsun tulang

belakang. Otak kecil berfungsi mengatur keseimbangan tubuh dan mengkoordinasi

kerja otot (Chalik, 2016).

Page 3: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

7

2.1.3 Batang Otak (brainstem)

Batang otak merupakan lokasi inti saraf kranial yang berfungsi menerima input

sensorik dan mengawali output motoric, mengontrol proses kelangsungan hidup seperti

respirasi, sirkulasi dan pencernaan. Batang otak menghubungkan sumsun tulang

belakang ke otak besar yang terdiri dari medulla oblongata, pons, dan otak tengah,

dengan formasi reticular tersebar di seluruh batang otak. Formasi reticular mengontrol

banyak aktivitas batang otak, termasuk kontrol motoric, persepsi nyeri, kontraksi ritme,

dan siklus tidur-bangun (Singh et al., 2014).

2.2 Definisi Stroke

Stroke adalah penyakit serebrovaskular yang terjadi akibat terganggunya aliran

darah ke otak secara tiba-tiba sehingga menyebabkan kerusakan neurologi. Stroke

terjadi ketika pasokan darah ke otak berkurang yang menyebabkan berkurangnya

suplai oksigen ke dalam sel-sel otak secara mendadak (WHO, 2019). Stroke adalah

keadaan emergensi, yang sekarang dikenal dengan brain attack (serangan otak) yang

berlangsung lebih dari 24 jam atau berakhir kematian tanpa penyebab yang jelas selain

vascular (Wells et al., 2015). Stroke dibagi menjadi dua golongan yang terdiri dari

stroke iskemik (infark) dan stroke hemoragik (pendarahan). Sekitar 80% pasien stroke

mengalami stroke iskemik dan 20% mengalami stroke hemoragik (Gillen, 2011).

2.3 Epidemiologi Stroke

Stroke merupakan masalah besar di bidang kesehatan, karena stroke menduduki

peringkat kedua setelah penyakit jantung atau ketiga setelah penyakit jantung dan

kanker dalam urutan penyebab kematian (WHO, 2019). Menurut data dari American

Heart Association (2017), stoke penyebab kematian ketiga di Amerika Serikat dengan

pravalensi 55-75% yang mengalami penurunan pada kemampuan motorik dan 1-19

orang meninggal.

Menurut Riskerdas 2018, di Indonesia data pravalensi stroke (10,9‰).

diagnosis dokter pada penduduk umur ≥ 15 tahun tertinggi di Kalimantan Timur

(14,7‰) dan terendah di Papua (4,1‰). Pravalensi stroke berdasarkan diagnosis dokter

pada penduduk umur ≥ 15 tahun menurut karakteristik diperoleh data berdasarkan usia,

Page 4: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

8

jenis kelamin, dan tempat tinggal. Berdasarkan usia diperoleh data tertinggi pada usia

75 tahun ke atas (50,2‰) dan terendah pada usia 15-24 tahun (0,6‰). Kejadian stroke

meningkat dengan bertambahnya usia dikarenakan terjadinya penurunan elastisitas

arteri sehingga pembuluh darah akan berangsur-angsur menyempit dan menjadi kaku.

Hal ini dapat mengakibatkan risiko hipertensi dan aterosklerosis meningkat (Junaidi,

2011). Sedangkan, berdasarkan karakteristik jenis kelamin pada pasien laki-laki

(11,0‰) lebih tinggi bersiko terkena stroke dibandingkan perempuan (10,9‰). Hal ini

didukung oleh penelitian Indriani (2014), bahwa pola hidup seperti merokok yang

dapat terjadi penyumbatan di pembuluh darah. Selain itu, pravalensi merokok di

Indonesia tahun 2012 diketahui bahwa pria Indonesia yang digolongkan perokok aktif

lebih besar dibandingkan dengan perempuan, berdasarkan karakteristik tempat tinggal

data tertinggi diperoleh pada perkotaan (12,6‰) dan terendah perdesaan (8,8‰)

(Riskerdas, 2018).

2.4 Klasifikasi Stroke

Stroke dibagi menjadi dua golongan yang terdiri dari stroke iskemik (infark)

dan stroke hemoragik (pendarahan). Stroke iskemik terdiri dari 2/3 stroke trombotik,

1/3 stroke emboolik dan stroke hemoragik terdiri dari stroke pendarahan intraserebral

(PIS) dan stroke pendarahan subarachnoid (PSA). Stroke iskemik tersering didapatkan,

sekitar 80% dari semua stroke dan sekitar 20% dari semua stroke yaitu stroke

hemoragik. Stroke iskemik disebabkan oleh oklusi pembuluh darah otak yag kemudian

menyebabkan terhentinya pasokan oksigen dan glukosa ke otak, sedangkan stroke

hemoragik diakibatkan oleh pecahnya suatu mikro aneurisma di otak (Dipiro et al.,

2011).

2.4.1 Stroke Iskemik

Stroke iskemik disebabkan thrombosis serebral (gumpalan darah yang

terbentuk di dalam pembuluh otak) dan relative umum terjadi, lebih dari 70% kasus

stroke merupakan jenis iskemik. Adanya aterothrombosis atau emboli akan

menyebabkan tersumbatnya aliran darah ke otak. Aliran darah ke otak yang tersumbat

menyebabkan pasokan nutrisi dan oksigen mengakibatkan produksi ATP (energi)

Page 5: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

9

berkurang, pompa Na-K-ATPase tidak berfungsi terjadi depolarisasi membrane sel

saraf yang terjadi kenaikan influx Ca secara cepat sehingga ganggan homeostatis Ca

yang memicu proses biokimia yang bersifat eksitotosik dan terjadi kematan sel saraf

(nekrosis maupun apoptosis) (Gund et al., 2013).

Gambar 2. 3 Stroke Iskemik (AHA, 2019)

A. Stroke Iskemik Emboli

Stroke iskemik emboli terjadi karena bekuan darah atau plak yang terbentuk di

dalam jantung atau pembuluh arteri besar yang terangkut menuju pembuluh darah otak.

disebabkan emboli yang berasal dari jantung (seperti pada gambar 2.4). Stroke emboli

dari jantung meningkat dengan bertambahnya umur, karena meningkatnya pravelensi

fibrilasi atrial pada lansia. Secara umum, prognosis stroke kardioemboli buruk yang

dapat menyebabkan kecacatan yang lebih besar dibandingkan dengan subtype stroke

lainnya. Timbulnya perdarahan otak tanpa tanda-tanda klinis memburuk sering terjadi

12-48 jam setelah onset stroke emboli yang disertai infark besar (LaMorte, 2016).

Page 6: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

10

Gambar 2. 4 Proses Stroke Iskemik Emboli (LaMorte, 2016)

B. Stroke Iskemik Trombotik

Stroke iskemik merupakan keadaan dimana otak mengalami iskemia dan

nekrosis akibat aliran darah ke suatu area otak menurun atau terhenti akibat suatu

sumbatan baik karena thrombus atau emboli. Stroke iskemik trombotik terjadi karena

bekuan darah atau plak yang terbentuk di dalam pembuluh arteri yang mensuplai darah

ke otak (seperti pada gambar 2.5). Penyumbatan pembuluh darah yang memasuki

parenkim otak menyebabkan daerah tersebut mengalami hipoksia sehingga terjadi

daerah iskemik yang dikelilingi daerah penumbra. Iskemia otak merupakan

pengurangan aliran darah yang dapat berlangsung dari beberapa detik hingga menit.

Gejala terjadi pada sekitar 10 detik akibat hipoksia dan energi depletion. Kembalinya

fungsi dapat terjadi jika aliran darah dipulihkan dalam beberapa menit. Bila gejalanya

hanya sementara (misalnya, kurang dari 24 jam), ini akan dianggap sebagai transient

ischemic attack (TIA) (Gillen, 2011).

Page 7: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

11

Gambar 2. 5 Proses Stroke Iskemik Trombotik (LaMorte, 2016)

C. Atherosclerosis

Atherosclerosis merupakan suatu penyakit yang menyerang pembuluh darah

besar ataupun kecil yang ditandai oleh kelainan fungsi endothelial, radang vaskuler dan

pembetukan lipid, kolesterol, zat kapur, bekas luka vaskuler di dalam pembuluh intima

(seperti pada gambar 2.6). Atherosclerosis menyebabkan penyempitan arteri yang

sangat berat, maka bagian tubuh yang seharusnya dialiri oleh darah tidak akan

mendapatkan darah dalam jumlah yang memadai, yang mengangkut oksigen ke

jaringan. Proses atherosclerosis dimulai dengan adanya luka pada sel endotel (lapisan

dalam pembuluh darah) yang bersentuhan langsung dengan zat-zat dalam darah.

Permukaan sel endotel yang semula licin menjadi kasar, sehingga zat-zat di dalam

darah menempel dan masuk ke lapisan dinding arteri. Jaringan kolagen subendotel

yang terbuka akan menginduksi penempelan platelet pada luka endotel, lalu mensekresi

beberapa substansi yang menyebabkan perlengketan. Platelet akan menarik sel-sel

darah lalu menembus endothelial dan masuk ke ruang endothelial. Sehingga monosit

akan berubah menjadi bentuk makrofag yang memberikan peran dalam proses

aterosklerosis. Sel makrofag akan memakan tumpukan kolesterol LDL yang

teroksidasi menjadi sel busa (foam cell). Akibatnya, terjadi gangguan keseimbangan

Page 8: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

12

kolesterol di makrofag, karena kolesterol yang masuk ke sel lebih banyak ketimbang

kolesterol yang dikeluarkan (seperti pada gambar 2.6) (LaMorte, 2016).

Gambar 2. 6 Atheroslerosis (AHA, 2019)

2.4.2 Stroke Hemoragik

Stroke hemoragik merupakan gangguan fungsional otak fokal maupun global

yang terjadi secara akut, berlangsung lebih dari 24 jam yang disebabkan akibat

pecahnya pembuluh darah otak sehingga menyebabkan gangguan peredaran darah otak

(Dipiro et al., 2015).

Gambar 2. 7 Stroke Hemoragik (AHA, 2019)

Page 9: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

13

Berdasarkan penyebabnya stroke hemoragik dibedakan menjadi dua yaitu

sekitar 13% pada stroke hemoragik termasuk perdarahan subaraknoid (PSA) dan

perdarahan intraserebral (PIS). Perdarahan subaraknoid (PSA) dapat terjadi akibat

trauma atau pecahnya aneurisma intracranial atau malformasi arterivenosa (AVM).

Perdarahan intraserebral (PIS) terjadi ketika pembuluh darah pecah di dalam otak yang

menyebabkan hematoma (Gillen, 2011).

A. Perdarahan Subarakhnoid (PSA)

Perdarahan Subarakhnoid (PSA) merupakan perdarahan yang terjadi di dalam

ruang subarachnoid disekeliling permukaan otak yaitu ruang antara selaput arachnoid

dan piameter. Perdarahan Subarakhnoid (PSA) merupakan suatu kasus emergensi yang

dapat menyebabkan kematian ataupun disabilitas yang berat sehingga harus dilakukan

penatalaksanaan secepat mungkin PSA dapat disebabkan karena pecahnya aneurisma.

Perdarahan subarakhnoid terjadi karena rusaknya aneurisma sehingga secara cepat

permukaan otak dipenuhi oleh aliran (Senne, 2016).

B. Perdarahan Intraserebral (PIS)

Perdarahan Intrakranial (PIS) biasanya disebabkan oleh kenaikan akut pada

tekanan darah terutama yang melibatkan struktur otak dalam, termasuk ganglia basalis,

materi putih otak, thalamus, pons,, dan serebelum. Penyebab ICH lainnya meliputi

gangguan perdarahan, angiopati amyloid, obat-obatan (amfetamin, kokain), dan trauma

sering terjadi pada hipertensi yang kronis. Perdarahan Intrakranial (PIS) biasanya

terjadi peningkatan yang mendadak dari pembuluh darah atau aliran darah ke otak yang

akan mengakibatkan pecahnya pembuluh darah arteri, arteriola, kapiler (Goldszmidt et

al., 2013).

C. Perdarahan Intraserebral (PIS)

Perdarahan Intrakranial (PIS) biasanya disebabkan oleh kenaikan akut pada

tekanan darah terutama yang melibatkan struktur otak dalam, termasuk ganglia basalis,

materi putih otak, thalamus, pons, dan serebelum. Penyebab ICH lainnya meliputi

gangguan perdarahan, angiopati amyloid, obat-obatan (amfetamin, kokain), dan trauma

sering terjadi pada hipertensi yang kronis. Perdarahan Intrakranial (PIS) biasanya

Page 10: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

14

terjadi peningkatan yang mendadak dari pembuluh darah atau aliran darah ke otak yang

akan mengakibatkan pecahnya pembuluh darah arteri, arteriola, kapiler (Goldszmidt et

al., 2013).

2.5 Tanda dan Gejala Stroke Iskemik

Pada umumnya stroke iskemik mengalami gangguan neurologic fokal secara

mendadak, terjadi setelah bangun tidur dengan stroke komplit. Sebagian diantaranya

menunjukkan gejala yang semakin memberat satu sampai dua hari setelah serangan

stroke, dengan kesadaran tetap baik. Penurunan kesadaran dapat dijumpai pada

beberapa pasien dengan infark hemister yang sangat luas, oklusi arteria basilaris, dan

infark serebelar dengan edema yang mengakibatkan kompresi batang otak (Silva et al.,

2014).

Gejala klinis stroke tergantung dari arteri apa yang mengalami oklusi/sumbatan,

system anterior atau system posterior. Dua per tiga dari stroke lacunar adalah

asimptomatik. Beberapa penyakit dapat memberikan gambaran klinik yang

menyerupai stroke, diantaranya adalah sinkop, sindrom metabolik (misalnya

hipoglikemia dan ensefalopati metabolic lainnya), tumor otak, perdarahan subdural,

hemiparesis post-iktal (Paralisis Todd) (Norrving, 2014).

2.6 Patofisiologi Stroke Iskemik

Penyakit sereobravaskular iskemik terutama disebabkan oleh thrombosis,

emboli dan fokal hipoperfusi, yang semuanya dapat menyebabkan pengurangan atau

gangguan aliran darah yang mempengaruhi fungsi neurologis. Stroke iskemik terjadi

karena adanya penyumbatan pembuluh darah yang menyebabkan aliran darah terhenti

karena adanya penyumbatan pembuluh darah yang menyebabkan aliran darah terhenti

karena penyumbatan kolesterol pada dinding pembuluh darah (Gund et al., 2013).

Stroke iskemik disebabkan karena ada dua factor yaitu thrombosis ssrebri, dan emboli

serebri. Pada umumnya aterosklerosis menyebabkan embolisme serebri yang dapat

memicu penyakit jantung Stroke emboli berkembang setelah terjadi oklusi pada arteri

yang terbentuk diluar otak akibat embolus. Terdapat emboli yang cukup besar,

Page 11: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

15

sehingga menyebabkan hilangnya sensabilitas, perubahan mental mendadak dan

gangguan fungsi bicara (Kanyal, 2015).

Stroke iskemik terjadi akibat adanya pengurangan aliran darah disebabkan oleh

sumbatan yang akan menyebabkan iskemia pada daerah otak. Penyumbatan pembuluh

darah yang memasuki parenkim otak menyebabkan daerah tersebut mengalami

hipoksia yang dapat memicu edema sekunder sehingga pasien tidak mengalami

kesadaran. Gejala tersebut dapat berlangsung beberapa detik hingga menit, namun

kembalinya fungsi otak dapat terjadi jika aliran darah dipulihkan beberapa menit

(Kanyal, 2015).

Ketika aliran darah jaringan otak berhenti maka oksigen dan glukosa yang

diperlukan untuk pembentukan ATP akan menurun, kemudian akan terjadi penurunan

Na+, K+, ATP-ase, sehingga membrane potensial akan menurun. Saat terjadi kegagalan

pompa ionic menyebabkan peningkatan influx Ca2+/Na2+. Hal ini menyebabkan

permukaan sel menjadi lebih negative sehingga pada membrane terjadi depolarisasi

(seperti pada gambar 2.8). Awal terjadi depolarisasi membrane sel masih reversible,

tetapi bila menetap terjadi perubahan structural ruang yang menyebabkan kematian

jaringan otak (Trent et al., 2011).

Jika terjadi iskemia berkepanjangan pada daerah penumbra, sel tidak dapat lagi

mempertahankan integritasnya sehingga terjadi kematian sel secara akut yang timbul

melalui apoptosis. Apoptosis yaitu disintegrasi elemen-elemen seluler secara bertahap

dengan kerusakan dinding sel yang disebut “programmed cell death”. Iskemia

menyebabkan aktivitas intraseluler Ca2+ di celah sinaps bertambah sehingga terjadi

sekresi neurotransmitter yang berlebihan, yaitu glutamate, asparat dan kainat yang

bersifat eksitotoksik. Eksosisitas yang terjadi diikuti dengan peningkatan ion Ca2+/Na+

sehingga mengaktifkan aktivitas inducible nitric oxide synthase (iNOS) yang

menyebabkan produksi radikal bebas meningkat seperti superoksida, hydrogen

peroksida, dan radikal hidroksil (seperti pada gambar 2.8). Munculnya ekpresi adhesi

molekul di endotel pembuluh darah dan leukosit di sirkulasi. Leukosit bergerak

melewati endotel keluar dari sirkulasi dan penetrasi ke jaringan parenkim otak yang

Page 12: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

16

mengakibatkan reaksi inflamasi (Kanyal, 2015). Keadaan ini terjadi segera apabila

perfusi menurun dibawah ambang batas kematian jaringan, yaitu bila aliran darah

berkurang hingga 10 ml/100 gram/menit (Trent et al., 2011).

Akibat kekurangan oksigen terjadi asidosis yang menyebabkan gangguan

fungsi enzim-enzim, karena tingginya ion H+, selanjutnya asidosis menimbulkan

edema serebral yang ditandai pembengkakan sel, terutama sel neuroglia yang akan

berakibat terhadap mikrosirkulasi. Peningkatan resistensi vaskuler yang terjadi akan

diikuti oleh penurunan dari tekanan perfusi sehingga terjadi perluasan daerah iskemik

(seperti pada gambar 2.8) (Trent et al., 2011).

Gambar 2. 8 Mekanisme patofisiologi stroke iskemik (Kanyal, 2015)

Page 13: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

17

2.7 Faktor Risiko Stroke

Menurut Nastiti (2012), ada dua jenis factor risiko stroke berdasarkan

kejadiannya yaitu factor risiko yang tidak dapat dimodifikasi (non-modifiable risk

factors) dan factor risiko yang dapat dimodifikasi (modifiable risk factors). Faktor

risiko yang tidak dimodifikasi seperti usia, ras, gender, genetic atau riwayat keluarga

yang menderita stroke. Sedangkan factor risiko yang dapat dimodifikasi berupa

hipertensi, merokok, penyakit jantung, diabetes mellitus, obesitas, alcohol, dan

dislipidemia.

2.7.1 Faktor risiko yang dapat dimodifikasi

A. Hipertensi

Hipertensi adalah factor risiko stroke yang dapat dimodifikasi. Hipertensi

sering kali disebut the silent killer karena dapat meningkatkan risiko stroke 7 kali lipat,

dan hipertensi borderline meningkatkan risiko 1,5 kali lipat. Studi observasi yang

melibatkan lebih dari 1 juta sebjek yang memperlihatkan bahwa kematian karena

penyakit jantung dan stroke meningkat secara linear dari tingkat serendah 115 mmHg

tekanan darah sistolik dan 75 mmHg tekanan darah diastolic (Gorgui et al., 2014).

Peningkatan tekanan darah yang terjadi secara cepat dapat mengakibatkan kerusakan

organ semakin parah dan memperburuk kondisi klinis neurologic pasien. Pasien

hipertensi mempunyai peluang besar 4.117 kali menderita stroke dibandingkan pasien

non hipertensi (Soenarta dkk, 2015).

B. Merokok

Merokok merupakan factor risiko kuat terjadinya infark miokard dan kematian

mendadak. Kandungan nikotin dan zat senyawa kimia berbahaya yang terdapat pada

rokok juga memberikan peluang besar bagi seseorang untuk menderita hipertensi,

terutama bagi perokok aktif. Zat rokok yang terhirup dan masuk ke dalam tubuh akan

meningkatkan risiko penyakit diabetes mellitus, serangan jantung dan stroke (Gillen,

2011). Merokok juga dapat menyebabkan peninggian koagubilitas, viskositas darah,

memninggikan level fibrinogen, mendorong agregasi platelet, meninggikan tekanan

darah, menaikkan hematokrit dan menurunkan HDL (PERDOSSI, 2011).

Page 14: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

18

C. Penyakit Jantung Koroner

Penyakit jantung koroner merupakan penyakit yang disebabkan adanya plak

yang menumpuk di dalam arteri coroner yang mensuplai oksigen ke jantung dan

terjadinya peningkatan kadar trigliserida dan kolesterol akan memicu munculnya

thrombosis plak pada pembuluh darah. Penyakit ini termasuk bagian dari penyakit

kardiovaskuler yang paling umum terjadi. Penyakit kardiovaskuler merupakan

gangguan dari jantung dan pembuluh darah termasuk stroke. Risiko stroke emboli dari

jantung meningkat dengan bertambahnya umur, karena meningkatnya prevalensi

fibrilasi atrial pada lansia. Semakin tua usia maka semakin besar timbulnya plak yang

menempel di dinding dan menyebabkan gangguan aliran darah yang melewatinya

(WHO, 2019).

D. Diabetes Mellitus

Menurut Riskerdas (2018) diabetes mellitus merupakan factor risiko stroke

yang dominan. Diabetes mellitus dapat meningkatkan risiko penyakit jantung,

termasuk jantung coroner. Orang dewasa yang menderita diabetes mellitus berisiko 2

sampai 4 kali lebih besar terkena penyakit jantung daripada orang yang tidak menderita

diabetes mellitus. orang yang menderita diabetes mellitus cenderung lebih cepat

mengalami degradasi dari endotel sehingga timbul proses penebalan membrane basalis

dari kapiler dan pembuluh darah arteri koronaria sehingga terjadi penyempitan aliran

darah ke jantung. Dengan adanya resistensi glukosa, maka glukosa dalam darah akan

meningkat. Hal ini akan meningkatkan kekentalan darah sehingga kecenderungan

untuk terjadinya aterosklerosis akan meningkat (AHA, 2019).

E. Obesitas

Obesitas dapat mengakibatkan stroke, namun tidak terjadi secara langsung.

Obesitas merupakan factor risiko yang dapat meningkatkan tekanan darah, kadar

trigliserida, kolesterol, resistensi glukosa, penggumpalan darah. Hal tersebut jika

terjadi pada arteri coroner akan menimbulkan penyakit jantung coroner (AHA,2019).

Obesitas dapat terjadi pada anak maupun dewasa yang dapat meningkatkan risiko

kardiovaskular. Overweight atau obesitas merupakan salah satu factor risiko yang dapat

Page 15: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

19

meningkatkan tekanan darah, sindroma nefrotik, abnormalitas ketebalan dinding

pembuluh darah, disfungsi endotel dan hipertrofi ventrikel kiri. Pada penelitian ini

dijumpai, peningkatan massa ventrikel kiri pada kelompok everweight atau obesitas

dapat mempengaruhi peningkatan tekanan ventrikel kanan dan menyebabkan

abnormalitas ventrikel kanan, namun disamping itu juga dijumpai peningkatan

signifikan stroke volume pada remaja obesitas yang mengindikasikan beban kerja

jantung ( Jonge et al., 2011).

F. Alkohol

Konsumsi alkohol dalam dosis berlebihan da jangka panjang (abuse alcohol)

akan memudahkan terjadinya stroke, karena lakohol memiliki efek pada metabolisme

kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C), kolesterol lipoprotein densitas rendah

(LDL-C) dan trigliserida serta tekanan darah (Dipiro et al., 2011).

G. Dislipidemia

Dislipidemia merupakan kondisi dimana kadar lemak dalam darah terlalu

rendah atau terlalu tinggi. Kadar HDL kolestetol rendah sama bahanya dengan kadar

LDL kolesterol terlalu tinggi yang dapat meningkatkan risiko terjadinya pembekuan

darah dalam arteri karotis yang dapat menyebabkan risiko stroke. Kadar HDL

kolesterol yang terlalu rendah diiringi kadar LDL kolesterol yang tinggi dapat memicu

pembentukan plak dalam pembuluh arteri, dan berpotensi menghambat aliran darah ke

semua organ dan otak (Furie et al., 2011).

2.7.2 Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi

A. Usia

Usia merupakan factor risiko yang tidak dapat dimodifikasi. Usia sebagai salah

satu sifat karakteristik tentang orang, yang merupakan variable yang cukup penting

karena cukup banyak penyakit yang ditemukan dengan berbagai variasi frekuensi yang

disebabkan karena usia. Peningkatan frekuensi stroke seiring dengan peningkatan usia

yang berhubungan dengan proses penuaan, dimana semua organ tubuh mengalami

penurunan fungsi tubuh termasuk pembuluh darah otak. Pembuluh darah otak menjadi

tidak elastis terutama bagian endotek yang mengalami penebalan pada bagian intima,

Page 16: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

20

sehingga mengakibatkan lumen pembuluh darah semakin sempit dan berdampak pada

penerunan aliran darah ke otak (Goldstein, 2011).

B. Ras atau Suku

Ras atau suku merupakan factor risiko yang tidak dapat dimodifikasi yang dapat

menyebabkan terjadinya penyakit kronis seperti stroke, karena di Indonesia ada

beberapa tradisi yang dapat berpengaruh negative terhadap kesehatan masyarakat.

Suku padang dan suku Batak masing-masing mempunyai ciri makanan khas dan

kebiasaan adat istiadat. Masakan Padang terkenal dengan makanannya yang banyak

mengandung lemak dan santan, sedangkan pada suku Batak memiliki tradisi berpesta

dengan makanan yang mengandung lemak, rokok, dan alcohol. Hal ini dapat

mengakibatkan gangguan kesehatan pada masyarakat seperti hipertensi dan stroke

(Prasetyadi, 2013).

Tabel II. 1 Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi berdasarkan ras atau etnik

(Jumantik, 2017)

C. Gender

Stroke lebih banyak terjadi pada wanita dibandingkan pria, karena wanita hidup

lebih lama daripada pria dan stroke lebih sering terjadi pada usia yang lebih tua. Setiap

tahun, sekitar 55.000 stroke lebih sering terjadi pada wanita dibandingkan pria, tetapi

Page 17: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

21

insiden stroke lebih tinggi pada pria daripada wanita pada usia yang lebih muda. Selain

itu, wanita dua kali lebih mungkin meninggal karena stroke daripada kanker payudara

setiap tahunnya. Pada tahun 2006, terdapat suatu penelitian yang mengatakan bahwa

wanita dengan usia 45 tahun dan lebih tua menunjukkan penurunan signifikan terhadap

stroke iskemik, ketika wanita dapat mempertahankan gaya hidup yang sehat seperti

tidak merokok, tidak mengkonsumsi minuman yang beralkohol, menjaga berat badan

rata-rata mereka sesuai dengan tinggi badan mereka, serta olahraga teratur dan diet

sehat (Gund et al., 2013; Kennard, 2014).

D. Genetik atau Riwayat Keluarga

Jika anggota keluarga pernah mengalami stroke, maka risiko terkena stroke

juga semakin tinggi. Sehingga riwayat keluarga juga merupakan factor pencetus

terjadinya penyakit kronis pada seseorang (Gund et al., 2013).

2.7 Pemeriksaan Penunjang

Langkah yang paling penting dalam membedakan stroke iskemik dan

hemoragik adalah penatalaksanaan stroke akut karena prinsip penatalaksaannya

berbeda. Dalam mendiagnosis stroke iskemik atau hemoragik dapat menggunakan

pemeriksaan utama (gold standard), yaitu Computrized Tomography (CT scan), namun

tidak semua pasien stroke dapat melaksanakan pemeriksaan CT-scan. Sistem skor

berdasarkan data klinis yang didapatkan dari pemeriksaan pada saat pasien datang

dapat membedakan stroke hemoragik dengan stoke iskemik. CT/MRI digunakan untuk

menentukan lokasi, tipe (iskemia atau hemoragik) serta dapat membantu perencanaan

operasi. MRI lebih sensitive daripada CT scan untuk mendeteksi infark otak dalam 72

jam pertama dan untuk mengevaluasi fossa posterior (batang otak dan serebelum) tetapi

CT dapat lebih mudah membedakan perdarahan dari iskemia pada lesi akut. MRI

berbobot difusi/perfusi khususnya berguna dalam mengindentifikasi infark otak dan

daerah otak kurang perfusi yang berisiko mengalami infark jika perfusi tidak terjadi.

Studi perfusi CT dapat dilakukan dengan cepat dalam suasana darurat. Kepekaan CT

scan untuk mendeteksi darah subaraknoid menurun dari 95% pada hari 1 sampai 50%

pada 1 minggu (Goldszmidt et al., 2013).

Page 18: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

22

Tabel II. 2 Perbedaan CT scan dengan MRI berdasarkan indikasinya (PERDOSSI,

2011)

CT scan MRI

Indikasi Untuk mengeliminasi

perdarahan intraserebral

atau subaraknoid.

Untuk mengukur area dari

jaringan infark dan arteri

yang terkena.

2.8 Pemeriksaan laboratorium pada Stroke Iskemik

Tabel II. 3 Pemeriksaan Laboratorium pada Stroke Iskemik (PERDOSSI, 2011)

2.9 Penatalaksanaan Stroke

Prinsip utama terapi stroke iskemik adalah membuka dan melancarkan aliran

darah akibat penyumbatan (thrombus/emboli) tanpa menimbulkan komplikasi

perdarahan (Falfuji, 2012). Upaya reperfusi ini ditujukan untuk menurunkan kecacatan

dan kematian akibat stroke, dan upaya ini harus dilakukan pada fase akut, yang biasa

disebut “time is brain”. Serangan stroke akut merupakan keadaan darurat yang harus

segera ditangani. Terapi stroke harus dimulai sedini mungkin, agar tidak terjadi

kecacatan dan kematian. Strategi pengobatan stroke iskemik tertuju pada tatalaksana

modifikasi factor risiko melalui perubahan gaya hidup (diet, olahraga), berhenti

Data Laboratorium

Data Laboratorium Darah - Hematologi rutin

- Gula darah sewaktu

- Fungsi ginjal (ureum, kreatinin)

- Activated Partial Thrombin Time

(APTT)

- Phrotrombin Time (PT)

- INR

Data Laboratorium di IGD - GD2PP

- Profil lipid

- C-Reactive Protein (CRP)

- Laju endap Darah

Data Laboratorium Penunjang - CKMB

- Serum elektrolit

- Analisis hepatic

- Pemeriksaan elektrolit

Page 19: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

23

merokok, operasi karotis pada risiko tinggi, dan terapi antihipertensi,

antihiperlipidemia, antikoagulan atau antiplatelet (Norrving, 2014)

2.10 Terapi Khusus Stroke Iskemik

2.10.1 Terapi Trombolitik

Tujuan dari terapi trombolitik dengan rt-PA, yang mengangkut plasmimogen

untuk menurunkan thrombus melalui pemecahan fibrin. Pemecahan fibrin

menghasilkan pelepasan produk degradasi fibrin (D-dimer dan D-polimer lainnya)

(seperti pada gambar 2.9). Berdasarkan pada penelitian bahwa 80% stroke iskemik

disebabkan oleh bekuan oklusif dan bahwa kematian neuron dan infark otak merupakan

kejadian yang tergantung waktu (AHA, 2015).

Pada stroke akut jika terjadi oklusi arteri intracranial, obat trombolitik yang

diberikan baik IA ke dalam gumpalan, atau IV. Agen trombolitik bertindak hanya

dengan meliliskan gumpalan. Jika arteri tidak dibuka, obat tidak memfasilitasi

pemulihan. Mengetahui tingkat rekanalisasi agen yang diberikan IV dan IA pada pasien

dengan berbagai lesi arteri oklusif sangat membantu dalam terapi yang tepat.

Pemberian tPA IV dalam waktu 3 jam sejak onset stroke meningkatkan kemungkinan

cacat minimal atau tidak ada sebesar 30% atau lebih. Untuk mempereoleh hasil yang

maksimal dan efektif, tPA harus diberikan sedini mungkin. Penelitian ECASS III

terbaru menunjukkan bahwa pemberian tPA dalam 4,5 jam onset gejala adalah aman

dan efektif. Namun, pengobatan tersebut harus hati-hati mempertimbangkan

risiko/manfaat (Goldszmidt et al., 2013).

Gambar 2. 9 Terapi Trombolitik dan Penghancuran Bekuan

(Goldszmidt et .al, 2013)

Page 20: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

24

2.10.2 Terapi Anti Platelet

Mekanisme kerja agen antiplatelet yaitu trombosis intravascular merupakan

pusat pathogenesis stroke iskemik akut. Pecahnya plak menghadapkan darah yang

beredar pada isi dinding pembuluh darah, yang dengan cepat menginduksi

pembentukan bekuan melalui aktivasi dua sistem komplementer yaitu thrombosis

kaskade koagulasi. Aspirin adalah agen antiplatelet yang paling murah dan paling

banyak dipelajari dibandingkan dengan klopidogrel, tiklodipin yang memblokir

aktivasi platelet dimediasi ADP dan agregasi selanjutnya (Junaidi, 2011).

Terapi antiplatelet monoterapi berfungsi mencegah kejadian vascular. Semua

pasien TIA sebelumnya atau stroke iskemik karena ateroeaha harus diobati dengan

terapi antiplatelet kecuali ada kontraindikasi yang spesifik, terapi antiplatelet belum

terbukti mengurangi risiko stroke awal pada mereka yang tidak mempunyai penyakit

vascular atau factor risiko aterosklerosis (Dipiro et al., 2015).

Aspirin dengan dosis antara 50 hingga 1300 mg per hari efektif untuk prevensi

stroke iskemik setelah serangan stroke atau TIA. Kemampuan aspirin untuk

menghambat cyclo-oxygenase secara ireversibel dan mengurangi thromboxane A2

sebagai activator untuk agregasi trombosit yang kuat (Wells et al., 2015).

Clopidogrel merupakan inhibitor pada fungsi platelet yang bersifat ireversibel

dengan menghambat reseptor adenosine diphospat untuk mencegah agregasi platelet.

Sekitar 20.000 pasien yang diberikan aspirin 325 mg atau clopidogrel 75 mg per hari

terjadi penurunan risiko absolut 0,5% dan sebesar 8,7% penurunan risiko relative untuk

kelompok clopidogrel pada primary end point (Wells et al., 2015).

2.10.3 Terapi Antikoagulan

Antikoagulan adalah obat yang digunakan untuk mencegah stroke iskemik yang

disebabkan oleh emboli otak. Antikoagulan digunakan umtuk mencegah pembekuan

darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa

faktor pembekuan darah. Antikoagulan juga dapat digunakan untuk mencegah

terbentuk dan meluasnya thrombus dan emboli. Antikoagulan oral dan heparin dapat

Page 21: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

25

menghambat pembentukan fibrin dan digunakan secara profilaktik untuk mengurangi

insiden trombolemboli terutama pada vena. Antikogulan hanya mencegah

membesarnya thrombus dan mengurangi kemungkinan terjadi emboli, tetapi tidak

memperkecil thrombus (Davey, 2014)

Warfarin adalah antikoagulan ora. Obat ini menghambat koagulasi dengan jalan

mencegah reduksi vitamin K secara enzimatik di dalam hati. Vitamin K dalam bentuk

reduksi adalah kofaktor yang bertanggung jawab dalam aktivasi factor pembekuan

darah II, VII, IX, dan X, protein C,S, dan Z. Antikoagulan oral mencegah reduksi

vitamin K teroksidasi sehingga aktivasi factor-faktor pembekuan darah terganggu atau

tidak terjadi. Warfarin juga digunakan sebagai obat pencegahan tromboemboli sistemik

pada pasien infark miokard akut, bed rest yang lama, gagal jantung, atrial fibrasi,

pasien dengan katup protestik. Penggunaan warfarin pada pasien PJK sampai saat ini

masih menuai pro dan kontra sehingga obat ini belum dimasukkan ke dalam protocol

untuk terapi PJK. Namun, bukti meta analisis menunjukkan bahwa warfarin efektif

pada pencegahan primer stroke thromboembolic pada pasien atrium fibrilas dan untuk

pencegahan serangan ulangan iskemia serebral yang bukan berasal dari jantung

(Davey, 2014)

LMWH (low molecular weight heparin) dan heparinoid memiliki efek

antitrombotik selektif yang dapat meningkatkan keamanan dan mengurangi risiko

trombositopenia autoimun simtomatik yang berat. Mekanisme kerja LMWH sebagai

antikoagulan yaitu dapat meningkatkan factor Xa, meningkatkan Tissue Factor

Pathway Inhibitor (TFPI) dari endotel. TFPI akan berikatan dengan factor Xa dan

menghambat tissue factor VIIa complex dan dapat menghambat penggabungan factor

Xa dengan platelet (PERDOSSI, 2011).

2.10.4 Terapi Neuroprotektan

Neuroprotektan merupakan salah satu terapi yang bertujuan untuk memperbaiki

aliran darah otak serta metabolisme regional di daerah iskemia otak (Lovell and Ernest,

2017). Obat golongan neuroprotektan yang biasa digunakan adalah Citicoline dan

Pirasetam. Citicoline dan Pirasetam sering kali diberikan pada stroke dan cedera kepala

Page 22: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

26

karena dinilai memiliki efek protektif terhadap sel neuron, membantu meningkatkan

fungsi sel saraf dan memperbaiki oksigenasi otak, nutrisi otak dan memperbaiki perfusi

otak (Lutsep, 2015).

Neuroprotector sering disebut CDP-Cholin karena dapat menghambat sintesa

phospatidycoline dan mengurangi kadar asam lemak bebas (free fatty acid)

menghambat terbentuknya radikal bebas dan juga menaikkan sintesis asetilkolin yang

merupakan neurotransmitter untuk fungsi kognitif (Jauch et al., 2013).

Kelainan fungsi kognitif ialah kondisi yang terkait gangguan memori. Banyak

kelainan psikiatri dan neurologi yang terkait gangguan memori. Kelainan tersebut biasa

juga terkait dengan gangguan lain seperti, agitasi, psikosis, dan disfungsi neurologis

(Colucci, 2012).

Beberapa golongan neuroprotektan yang berperan pada peristiwa molecular

diantaranya golongan penghambat kanal kalsium (nimodipine, flunarisin), antagonis

reseptor glutamate (aptiganel, gavestinal, selfotel, serestat, dan magnesium), agonis

GABA (klomethiazol), penghambat peroksidasi lipid (tirilazad), antibody anti-ICAM-

1 (enlimomab), dan activator metabolic (Pirasetam, Citicoline) (Ashraf et al., 2014).

Citicoline sebagai neuroprotektan pada level neuronal adalah memperbaiki

membrane sel dengan cara menambah sintesis phosphatidylcholine yang merupakan

komponen utama membrane sel pada otak. Meningkatnya sintesis phosphatidylcholine

akan berpengaruh pada perbaikan fungsi membrane sel yang mengarah pada perbaikan

sel (Gareri et al., 2015).

Pirasetam sebagai neuroprotektan yaitu meningkatkan deformabilitas eritrosit

yang akan mempermudah aliran darah melewati pembuluh darah otak yang kecil

sehingga memperbaiki keadaan iskemia (Praja dkk, 2013).

Page 23: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

27

Tabel II. 4 Perbandingan Citicoline dengan Pirasetam

Citicoline Pirasetam

Nama IUPAC Cytidine-5-diphosphocoline 2-oxo-1-pyrrolidineacetamide

Struktur

Kimia

BM 489,332 g/mol (Martindale

36th)

142,2 g/mol (Martindale 36th)

Indikasi Untuk pengobatan stroke

iskemik pertama dengan

onset ≤ 24 jam dan stroke

hemoragik intraserebral

(PERDOSSI, 2011)

Stroke iskemik akur dalam 7

jam pertama dari onset stroke

(PERDOSSI, 2011)

Kontraindikasi Hipersentivitas dengan

Citicoline (Khare, et al.,

2016)

Hipersentivitas dengan

Pirasetam (Khare, et al., 2016)

Dosis Dosis 2x100 mg iv selama 3

hari dan dilanjutkan dengan

oral 2x1000 mg selama 3

minggu (PERDOSSI, 2011)

Pemberian pertama 12 gram

perinfus habis dalam 20 menit,

dilanjutkan dengan 3 gram

bolus iv per 6 jam atau 12

gram/24 jam dengan drip

kontinyu (PERDOSSI,2011) Bioavailibilitas Bioavailibilitas ≥ 90%

(Ashraf, et al., 2014)

Bioavaibilitas oral 100%

(Dojjad, et al., 2012) Waktu puncak

plasma Pertama 1 jam, dan kedua

yang lebih besar 24 jam

setelah makan obat (Ashraf,

et al., 2014)

Dalam waktu 30-40 menit

(Dojjad, et al., 2012)

Waktu paruh

plasma 56 jam untuk CO2 dan 71

jam untuk urin (Ashraf, et

al., 2014)

5-6 jam (Dojjad, et al., 2012)

Efek samping Diare, mual, reaksi

hipersensitifitas seperti ruam

kulit, gangguan vaskular

seperti sakit kepala,

insomnia, serta perubahan

tekanan darah sementara

(Wignall N.D, 2014)

Rasa gugup, agitasi,

iritabilitas, rasa lelah,

gangguan tidur dan gangguan

saluran cerna (Khare, et al.,

2016)

Page 24: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

28

2.10.5 Terapi Anti Hipertensi

Hipertensi merupakan suatu gejala yang dapat meningkatkan tekanan darah >

140 mmHg dan gangguan regulasi tekanan darah dalam mengatur kenaikan tekanan

darah serta merupakan factor risiko yang bagi penyakit kardiovaskular. Perubahan pola

hidup penanganannya terdiri dari pengobatan, sering kali seumur hidup, untuk

menurunkan tekanan darah dengan tujuan menghindari komplikasi yang dapat timbul.

Sekitar lebih kurang 10% dari semua kasus yang diketahui, antara lain akibat penyakit

ginjal dan arteri ginjal, juga akibat tumor di anak ginjal dengan efek overproduksi

hormon-hormon yang dapat meningkatkan tekanan darah (PERDOSSI, 2011).

Antihipertensi hanya menghilangkan gejala tekanan darah tinggi dan tidak

penyebabnya. Pengobatan antihipertensi harus selalu dimulai dengan dosis rendah agar

tekanan darah tidak turun drastic dengan mendadak. Kemudian setiap 1-2 minggu dosis

berangsur-angsur dinaikkan sampai mencapai efek terapi yang diinginkan (Raharja,

2010).

Pasien yang mempunya riwayat penyakit stroke atau penyakit kardiovaskuler

diberikan dengan menggunakan obat golongan ACE Inhibitor yang mempunyai

mekanisme kerja menghambat angiotensin I menjadi angiotensin II sehingga terjadi

vasodilatasi dan penurunan sekresi aldosterone. Vasodilatasi secara langsung akan

menurunkan tekanan darah sedangkan berkurangnya aldosterone akan menyebabkan

ekskresi air dan natrium dan retensi kalium. Obat antihipertensi golongan ACE Inhibito

yang biasa digunakan yaitu captopril, ramipril, imidapril, enalapril dan lisnopril.

Mekanisme kerja obat ACE Inhibitor semuanya sama, sehingga denga demikian

memiliki indikasi, dan efek samping yang sama. Selain golongan ACE Inhibitor juga

terdapat golongan ARB (Angiotensin Reseptor Blocker) yangh juga memiliki efek yang

sama seperti obat golongan ACE Inhibitor, namun perbedaan golongan ARB yaitu

tidak mempengaruhi metabolisme bradikinin yang tidak mempunyai efek samping

batuk kering seperti captopril yang merupakan golongan ACE Inhibitor (Bakries et al.,

2018).

Page 25: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

29

2.10.6 Terapi Dislipidemia

Dislipidemia merupakan suatu keadaan dimana terjadinya peningkatan salah

satu atau lebih kolesterol, kolesterol ester, fosfolipid, atau trigliserida. Kolesterol,

trigliserida, dan fosfolipid dibawa dalam darah bentuk kompleks lipid dan protein, yang

dikenal sebagai lipoprotein. Peningkatan kolesterol total dan LDL (Low Density

Lipoprotein) dan penurunan HDL (High Density Lipoprotein) yang berhubungan

dengan penyakit kardiovaskuler (Raharja, 2010).

Statin adalah obat penurun lipid yang paling efektif untuk menurunkan

kolesterol LDL dan terbukti aman tanpa efek samping yang berarti. Selain berfungsi

untuk menurunkan kolesterol LDL, statin juga mempunyai efek meningkatkan

kolesterol HDL dan menurunkan trigliserida. Statin dapat menurunkan kolesterol LDL

18-55%, meningkatkan kolesterol HDL 5-15% dan menurunkan TG 7-30%. Statin

bekerja dengan menghambat secara kompetitif koenzim 3-hidroksi-3-metilglutaril

(HMG CoA) reductase, yakni enzim yang berperan pada sintesis kolesterol, terutama

dalam hati (Wells et al., 2015).

Bukti meta-analisis menunjukkan bahwa statin mempunyai manfaat dalam

pencegahan stroke pada pasien dengan penyakit jantung coroner. Dalam studi CARE

menemuka pasien dengan rata-rata kadar kolesterol dapat diobati dengan pravastatin

setelah infark miokard yang dapat menurunkan risiko stroke dibandingkan dengan

pasien yang menerima placebo. Studi tersebut melibatkan 20.000 pasien selama 5 tahun

yang menunjukkan manfaat simvastatin dengan placebo dapat menurunkan mortalitas

pada stroke dan infark miokard akut pada pasien yang mempunyai kadar kolesterol

tinggi (Kanyal, 2015).

2.11 Terapi Citicoline pada Stroke Iskemik

Pada tahun 1950-an Citicoline ditemukan pertama kalinya oleh Kennedy.

Citicoline mempunyai nama generic dari International Nonproprietary Name (INN)

yaitu cytidine-5-diphosphocoline (CDP-choline, CDPCho). Citicoline adalah cytidine

diphosphocoline, CDP-choline yang mempunyai peranan penting sebagai jalur sintesis

fosfolipid membrane sel dan pembentukan sintesis fosfatidilkolin (Grieb, 2014).

Page 26: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

30

Gambar 2. 10 Struktur Kimia Citicoline (Pubchem, 2015)

Citicoline terdiri dari bentuk choline dan cytidine yang merupakan nukleosida

dari cytosine. Kedua bentuk tersebut bermanfaat dalam sintesis fosfolipid, dimana

choline akan membentuk fosfolipid sedangkan cytidine akan membentuk nukleosida.

Sehingga dapat mencegah produksi radikal bebas pada daerah iskemia (Gareri et al.,

2015).

Gambar 2. 11 Jalur Sintesis Fosfatidilkolin Citicoline (Gareri et al., 2015)

A. Mekanisme Kerja Citicoline

Aksi farmakologi Citicoline menunjukkan pengaruh yang meluas melewati

metabolisme fosfolipid. Metabolit Citicoline (coline, betaine, dan nukleoda turunan

cytidine) memasuki banyak jalur metabolisme. Citicoline akan terhidrolisis dan akan

mengalami defosforilasi menjadi cytidine dan choline. Kedua metabolit tersebut akan

Page 27: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

31

terpisah dengan cepat memasuki jaringan otak dan akan mensintesis kembali CDP-

Choline, yang bertugas memberikan perlindungan saraf secara intraseluler melalui

jalur biosintesis fosfolipid seluler. Citicoline yang diberikan secara oral ataupun injeksi

secara signifikan efektif pada penyakit neurodegeneratif seperti glaucoma. Saat ini

glaucoma dianggap sebagai penyakit neurodegenerative yang melibatkan seluruh jalur

visual pusat. Pasien yang mengalami gangguan penglihatan, dapat diberikan Citicoline

sebagai pengobatan selama 2-8 tahun yang dapat meningkatkan visual akibat glaucoma

disfugsi. Citicoline juga bermanfaat dalam terapi stroke dengan cara memperbaiki

kerusakan membrane saraf lewat sintesis fosfatidilkolin, yang dapat memperbaiki

aktivitas saraf kolinergik dengan cara meningkatkan produksi asetilkolin dan

mengurangi akumulasi asam lemak di daerah kerusakan otak (Gupta, 2016).

Gambar 2. 12 Farmakodinamik Citicoline (Fischer et al., 2006)

B. Indikasi dan Kontraindikasi

Indikasi umum Citicoline dapat diberikan pada pasien stroke iskemik yang

dapat memperbaiki sirkulasi darah ke otak dan diberikan pada pasien stroke hemotagik

intraserebral yang disebabkan karena adanya peningkatan tekanan darah atau aliran

darah ke otak akibat pecahnya pembuluh darah arteri (PERDOSSI, 2011). Citicoline

Page 28: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

32

juga dapat diberikan pada pasien Parkinson. Citicoline dikontraindikasikan bagi pasien

dengan hypertonia system nervus parasimpatis (Arshad, 2014)

C. Efek Samping

Efek samping yang dapat ditimbulkan karena Citicoline biasanya pasien akan

mengalami diare, mual, reaksi hipersensitifitas seperti ruam kulit, gangguan vaskukar

seperti sakit kepala, insomnia, serta perubahan tekanan darah sementara (Khare et al.,

2016).

D. Dosis Umum

Dalam keadaan akut penggunaan Citicoline dengan dosis 2x250 mg atau

2x500 mg diberikan secara drip intravena selama 3 hari. Kemudian, penggunaan

Citicoline dalam keadaan kronis dengan dosis 2x100 mg atau 2x300 mg diberikan

secara intravena atau intramuscular. Sedangkan, pada pasien dengan gangguan

serebrovaskular dapat diberikan secara intravena atau intramuskukar dengan dosis

1000 mg selama empat minggu, dengan pemberian intravena selambat mungkin.

Citicoline dapat dilarutkan dalam dextrose atau larutan isotonis lainnya (PERDOSSI,

2011).

E. Peringatan

Pemberian Citicoline secara intravena harus diberikan selambat mungkin.

Pada pasien dengan kondisi gawat atau akut, sebaiknya Citicoline diberikan secara

bersamaan dengan obat yang dapat menurunkan tekanan intracranial, dan

memonitoring suhu tubuh pasien tetap rendah (PERDOSSI, 2011).

F. Sediaan Obat di Pasaran

Tabel II. 5 Nama Dagang dan Sediaan Citicoline di Indonesia (MIMS, 2018)

No. Nama

Generik Nama Dagang Sediaan di Indonesia

1. Citicoline BECLOV ➢ Ampul 125 mg/mL x 2 mL

isi 5

2. Citicoline BRAINACT

➢ Tablet dispersible oral 500

mg isi 30

Page 29: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

33

No. Nama

Generik Nama Dagang Sediaan di Indonesia

➢ Kapsul 1000 mg/8 mL isi

30

➢ Sachet 1000 mg x 2 g isi 5

3. Citicoline BRAINOLIN ➢ Kapsul 500 mg isi 30

➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 5

4. Citicoline CERCUL ➢ Ampul 250 mg/mL x 2 mL

isi 5

5. Citicoline CETIVAR ➢ Ampul 250 mg/mL x 2 mL

isi 5

6. Citicoline CHOLINAAR

➢ Kapsul 500 mg isi 30

➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 10

➢ Ampul 500 mg/4 mL isi 5

7. Citicoline CIBREN ➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 5

8. Citicoline CITICOLINE OGB

MERSI

➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 10

➢ Ampul 500 mg/4 mL isi 5

➢ Ampul 1000 mg/8 mL isi 5

9. Citicoline COLINPHA

➢ Tablet 500 mg isi 5 strip x

10 tablet

➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 5

10. Citicoline FUTALIN ➢ Tablet 500 mg isi 2 strip x

10 tablet

11. Citicoline INCELIN

➢ Tablet 500 mg isi 3 strip x

10 tablet

➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 5

➢ Ampul 500 mg/4 mL isi 5

➢ Ampul 1000 mg/8 mL isi 5

12. Citicoline Na LANCOLIN

➢ Tablet 500 mg isi 3 strip x

10 tablet

➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 5

➢ Ampul 500 mg/4 mL isi 5

13. Citicoline NEUCITI

➢ Tablet 500 mg isi 5 strip x

6 tablet

➢ Vial 250 mg/2 mL isi 5

14. Citicoline NEULIN ➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 5

➢ Ampul 500 mg/4 mL isi 5

15. Citicoline NICOBRAIN

➢ Tablet 500 mg isi 3 strip x

10 tablet

➢ Injeksi (ampul) 250 mg/2

mL isi 5

16. Citicoline Na PROTECLINE ➢ Injeksi (ampul) 250 mg/2

mL isi 5

17. Citicoline SERFAC ➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 5

Page 30: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

34

No. Nama

Generik Nama Dagang Sediaan di Indonesia

➢ Ampul 500 mg/4 mL isi 5

➢ Ampul 1000 mg/8 mL isi 5

18. Citicoline SIMCITI ➢ Kapsul salut selaput 500

mg isi 5 strip x 6 tablet

19. Citicoline SOHOLIN ➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 5

20. Citicoline TAKELIN

➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 5

➢ Ampul 500 mg/4 mL isi 5

➢ Ampul 1000 mg/8 mL isi 5

21. Citicoline ZEUFAR

➢ Tablet 500 mg isi 3 strip x

10 tablet

➢ Ampul 250 mg/2 mL isi 5

➢ Ampul 500 mg/4 mL isi 5

➢ Ampul 1000 mg/8 mL isi 5

G. Farmakokinetik

Citicoline oral mempunyai bioavaibilitas lebih dari 90% dan bersifat larut air.

Kadar puncak plasma yang bersifat bifasik, pertama 1 jam, dan kedua yang lebih besar

adalah 24 jam setelah makan obat. Citicoline dapat diserap cepat dan tidak lebih dari

1% dapat ditemukan dalam feses. Citicoline dihidrolisis dalam usus dan hati. Produk

hasil hidrolisis pada dinding usus berupa kolin dan sitokin. Di dalam tubuh kedua

senyawa ini akan terdistribusi dalam jaringan, termasuk susunan saraf pusat dan

mengalami resintesis menjadi Citicoline oleh enzim cytidine-triphosphate-

phosphocholine cytidyl transferase. Eliminasi Citicoline terutama lewat pernafasan

(CO2) dan urin, waktu paruh elimanasi 56 jam untuk CO2 dan 71 jam untuk urin.

Citicoline endogen berperan sebagai intermediate dalam biosintesis fosfolipid.

Pemberian Citicoline pada tikus meningkatkan kadar kolin dan sitidin plasma dalam 6-

8 jam (Ashraf et al., 2014).

Page 31: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

35

Tabel II. 6 Farmakokinetik Citicoline

Citicoline

Nama IUPAC

Cytidine-5-diphosphocoline

Struktur Kimia

BM 489,332 g/mol (Martindale 36th)

Indikasi Untuk pengobatan stroke iskemik

pertama dengan onset ≤ 24 jam dan

stroke hemoragik intraserebral

(PERDOSSI, 2011)

Kontraindikasi Hipersentivitas dengan Citicoline

(Khare et al., 2016)

Dosis Dosis 2x100 mg iv selama 3 hari dan

dilanjutkan dengan oral 2x1000 mg

selama 3 minggu (PERDOSSI, 2011)

Bioavailibilitas Bioavailibilitas ≥ 90% (Ashraf et al.,

2014)

Waktu puncak plasma Pertama 1 jam, dan kedua yang lebih

besar 24 jam setelah makan obat

(Ashraf, et al., 2014)

Waktu paruh plasma 56 jam untuk CO2 dan 71 jam untuk

urin (Ashraf et al., 2014)

Efek samping Diare, mual, reaksi hipersensitifitas

seperti ruam kulit, gangguan vaskular

seperti sakit kepala, insomnia, serta

perubahan tekanan darah sementara

(Khare et al., 2016)

Page 32: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

36

2.12 Evidence Based Medicine Citicoline

Studi yang dilakukan oleh Fioravanti and Yanagi (2005) bahwa bukti

keseluruhan manfaat CDP-choline pada fungsi memori dan perilaku setidaknya dalam

jangka pendek hingga menengah, di mana obat Citicoline dapat ditoleransi dengan

baik. Terdapat empat belas studi yang diteliti, tujuh dari studi termasuk mengamati

subyek untuk jangka waktu antara 20 dan 30 hari, satu studi dengan durasi 6 minggu,

lima studi lebih dari 2 bulan dan 3 bulan, dan satu studi diperpanjang hingga 12 bulan

pengamatan. Pada penelitian ini menunjukkan bahwa Citicoline pada pasien stroke

iskemik dapat berfungsi sebagai perlindungan membran sel, neuroplastisitas dan

pelindung saraf. Efek pada Citicoline mampu memberikan hasil yang terbaik selama

enam bulan untuk pengobatan kronis (Alvarez-Sabin, 2013).

Studi VITA dan studi IDEALE yang dilakukan pada 509 pasien yang diberikan

Citicoline dengan dosis (1x1g) secara IM yang menderita demensia vaskuler sedang

dan stroke akut. Hasil penelitian tersebut menunjukkan efek Citicoline dapat

memperbaiki memori jangka pendek dan panjang, kemampuan motoric, serta perilaku

dan kontrol emosional, meningkatkan fungsi memori verbal pada individu dengan usia

yang lebih tua. Efek CDP-Choline pada 19 pasien (usia rata-rata 66,21 ± 1,48 tahun)

dengan penyakit Alzheimer yang diberikan Citicoline dengan dosis 1000 mg/hari

selama 30 hari menunjukkan hasil yang signifikan dalam meningkatkan fungsi

kognitif. Efek teraupetik CDP-Choline juga dapat meningkatkan transmisi saraf

kolinergik, aktivasi mekanisme perbaikan, regulasi beberapa mekanisme respon

biologis, dan pelemahan dari patogen hipoperfusi dalam aliran darah ke otak (Secades

et al., 2016).

Penelitian CDP-Choline juga dipelajari dalam double blind, placebo terkontrol,

percobaan acak yang melibatkan 30 pasien dengan penyakit Alzheimer yang diberikan

CDP-Choline 1000 mg per oral selama 12 minggu menunjukkan adanya peningkatan

fungsi kognitif pada otak dan obat ini dapat ditoleransi dengan baik (Qureshi et al.,

2016).

Pemberian Pirasetam ketika pasien dengan stroke akut derajat sedang hingga

parah, yang menunjukkan korelasi dengan peningkatan perbaikan kelemahan motoric,

Page 33: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Otakeprints.umm.ac.id/61070/3/BAB II.pdf · 2.1 Anatomi Otak Otak adalah jaringan yang sangat kompleks yang memiliki miliaran neuron yang berfungsi

37

tingkat kesadaran dan afasia yang siginifikan (Holinksi et al., 2011). Citicoline adalah

senyawa dengan spektrum manfaat yang sangat luas dalam kondisi yang terkait dengan

gejala disfungsi neurologis. Pemberian Citicoline diindikasikan untuk fase akut dan

perbaikan (recovery) dari infark serebral dengan memperbaiki membrane sel saraf otak

akibat pasokan oksigen dan nutrisi yang berkurang (Arshad M, 2014).

Sehingga kesimpulannya bahwa dalam hal keamanan, kolin memiliki tingkat

toksikologi yang rendah. Selain itu, pemberian kolin dalam bentuk CDP-Choline dapat

menurunkan indeks toksisitas tambahan 20 kali lipat. CDP-Choline (juga disebut

Citicoline) terbukti memiliki tindakan fisiologis yang bermanfaat bagi fungsi kognitif

pada otak. CDP-kolin dan produk hidrolisisnya berperan penting dalam sintesis

fosfolipid dan perbaikan neuron (Gareri P, 2015).