BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1. Definisi infeksi HIV

Infeksi HIV adalah infeksi yang disebabkan oleh human immunodeciency

virus(HIV). Sedangkan acquired immune deficiency syndrome (AIDS) adalah

kumpulan gejala dan tanda klinis akibat menurunnya daya tahan tubuh yang

disebabkan oleh HIV(Levy, 2009).

2.2. Morfologi HIV

Human immunodeficiency virus (HIV) termasuk dalam retrovirus anggota

subfamili lentiviridae. Inti HIV mengandung 2 rantai RNA tunggal yang terikat

pada protein gag (gag-derived protein) p24. Inti HIV terkandung di dalam dua

lapisan lipid. Selubung (envelope) virus mengandung glycoprotein 120 dan

glycoprotein transmembran 41. Komponen gp 120 dan gp 41 yang berperan

penting dalam adesi HIV pada sel inang. Virus ini memiliki 3 gen yang diperlukan

dalam replikasi yaitu gag, pol, env. Terdapat 6 gen tambahan pengatur ekspresi

virus yangpentingdalam patogenesis (Tzu dan Ching, 2012).

.

2.3. Patogenesis

HIV terutama terdapat dalam cairan tubuh. Cairan tubuh yang potensial

mengandung HIV adalah darah, cairan sperma, cairan vagina dan air susu ibu.

Cara penularan dapat melalui jarum suntik, tusukan, atau abrasi mukosa selama

hubungan seksual, transfusi darah, transplantasi organ dan penularan dari ibu ke

anak (Levy, 2009).

Reseptor utama infeksi HIV-1 adalah CD4, ko-reseptor seperti CCR5 dan

CXCR4. Sasaran Infeksi HIV-1 adalah pada sel imun CD4+ yang meliputi sel T

CD4+, dendritic cell (DC), makrofag, monosit, timosit, dan sel microglia. HIV-1

juga menginvasi usus, menurunkan jumlah sel T CD4+ dan menyebabkan

kerusakan jaringan limfoid. HIV terus bereplikasi dan menghindari respons anti-

virus host, Hal tersebut mengakibatkan terjadinya penurunan respons imun, dan

terjadi dominasi virus (Levy, 2009). Setelah jangkitan infeksi, kemudian HIV-1

menjadi laten pada sel tertentu seperti pada sel T CD4+ resting memory, sel

Gambar 2.1 Gambar struktur Human Immunodeficiency Virus(Tzu dan Ching, 2012)

dendritik (DC), monosit, dan makrofag. Sel T CD4+ naïve, sel pluripoten

progenitor pada sumsum tulang, sel CD4+, dan makrofag pada cairan seminalis

juga dilaporkan sebagai reservoir infeksi laten. Reservoir yang lain meliputi sel

mikroglobial dan sel makrofag pada cranial nerve system (CNS). HIV pada sel sel

reservoirtersebut sangat sulit dijangkau dengan terapi cARV(Levy, 2009)

Replikasi HIV-1 sangat erat hubungannya dengan kemampuan transkripsi

sel host, serta pengaruh dari jaringan kompleks sitokin proinflamasi dan

imunoregulator. TNF-α berperan penting dalam patogenesis HIV-1, yang

merangsang transkripsi HIV-1 baik pada makrofag dan sel T. Sitokin

proinflamasi lain seperti interleukin-1 (IL-1), IL-2, dan IL-6 juga merangsang

replikasi HIV-1 (Le Saout dkk., 2012; Reuter Ma dkk., 2012)

2.4. Replikasi HIV

Replikasi HIV hanya terjadi pada sel CD4 yang aktif. Sel CD4 yang

terinfeksi, teraktivasi dan mereplikasikan virus disebut sebagai productively

activated cell. Sedangkan sel CD4 yang teraktivasi tetapi tidak terinfeksi dan tidak

mereplikasikan HIV disebut uninfected activated cell atau bystander cell.Siklus

replikasi HIV pada sel inang diawali dari perlekatan gp 120 pada molekul reseptor

CD4 dan diikuti oleh ikatan antara gp 41 pada koreseptor CCR5 atau CXCR4.

Setelah terjadi fusi dengan sel CD4, kemudian kompleks preintegrasi dalam

caspid yang terdiri dari RNA virus dan enzim-enzim dilepaskan ke dalam

sitoplasma sel CD4. Setelah itu terjadi transkripsi balik RNA virus menjadi DNA

oleh enzim reverse transcriptase. DNA hasil transkripsi balik tersebut kemudian

diintegrasikan pada DNA sel CD4 oleh enzyme integrase. DNA hasil transkripsi

balik tersebut juga memerantarai aktivasi sel CD4 agar terjadi proses integrasi

yang efektif. DNA sel CD4 yang telah diintegrasikan dengan DNA virus

kemudian mentranskripsikan mRNA untuk selanjutnya menghasilkan protein

melalui translasi. Enzim protease selanjutnya memfragmentasikan rantai protein

tersebut sesuai kebutuhan HIV. Semua komponen protein inti virus dibuat dengan

cara yang sama dan komponen protein permukaan dibentuk melalui proses

budding sampai terbentuk virus baru yang lengkap (Barre-Sinoussi F dkk., 2013)

Gambar 2.2Siklus Replikasi HIV(Barre-Sinoussi F, dkk 2013)

2.5. Inflamasi kronis pada infeksi HIV

Inflamasi kronis merupakan inflamasi yang berlangsung dalam jangka

waktu lama dimana terjadi kerusakan jaringan ikat dan proses perbaikan yang

terjadi secara simultan dan berulang. Terdapat 3 faktor yang mendorong

terjadinya inflamasi kronis yaitu: 1) HIV, 2) translokasi microbial dan

berkurangnya integritas mukosa saluran cerna, 3) koinfeksi dan infeksi CMV.

Inflamasi

limfoid da

dengan p

anemia pe

model yan

G

2.6. Per

Pe

asimptoma

yang tidak

bervariasi

infeksi ak

dan ikuti

respons im

sekitar 3

tersebut m

an berbagai

atogenesi a

enyakit kron

ng dikeluark

Gambar 2.3

rjalanan ala

rjalanan ala

atik, sampa

k mendapat

antara beb

kut HIV-1,

oleh penu

mun baik h

minggu set

menyebabkan

i penyakit k

anemia pen

nis pada pas

kan oleh Ipp

3Inflamasikr

amiah infek

amiah infek

ai pada AID

terapi, wak

erapa bulan

viral load

urunan juml

humoral ma

telah onset

n penuruna

kronis yang

nyakit kron

sien infeksi

p H dkk ,(20

ronis pada i

ksi HIV

ksi HIV berv

DS sebagai

ktu antara m

n sampai 17

(VL) meni

lah CD4.

aupun selula

infeksi. Se

an jumlah C

g lain (Ipp H

nis secara

HIV secara

014)

infeksi HIV

variasi mula

manifestas

mulai terinfe

7 tahun, den

ingkat secar

Kemudian

ar. Antibod

elama jang

CD4, fibros

H dkk.,201

umum, m

a teoritis ter

V (Ipp H dkk

ai dari fase

si lebih lanj

eksi sampai

ngan media

ra cepat dal

n diikuti de

di spesifik H

ka waktu

sis jaringan

4). Bila dik

maka patoge

rmasuk di d

k. 2014)

klinis laten

njut. Pada p

terjadinya A

an 10 tahun

lam tiga mi

engan timbu

HIV-1 terde

tersebut, p

n ikat

kaitan

enesis

dalam

n atau

pasien

AIDS

n.Pada

inggu

ulnya

eteksi

pasien

tetap berpotensi menularkan HIV-1 dalam periode jendela (windows periode)

walaupun kadar virus dan antibodi tidak terdeteksi. Setelah masa tersebut, akan

terbentuk respons imun terhadap HIV-1 dan mengendalikan replikasi virus

\selama jangka waktu kurang lebih 5-10 tahun(Levy, 2009).

Selama fase akut, sel T CD4 kembali membaik, yang dapat berlangsung

lebih dari 10 tahun, dengan replikasi virus yang dipertahankan tetap rendah,

dibawah batas terdeteksi. VL akan stabil pada kadar tertentu selama beberapa

waktu. Apabila penyakit progresif, sel T CD4+ secara gradual akan menurun.

Pasien dengan hitung sel T CD4+ ≤200 sel/mm3 lebih mudah mengalami infeksi

opportunistik dan keganasan dan berkembang menjadi AIDS (Simon dkk., 2006)

Gambar 2.4Perjalanan alamiah penyakit infeksi HIV-1 (Simon dkk., 2006)

2.7. Klasifikasi klinis infeksi HIV

WHO padatahun 2007, telah mengembangkan definisi kasus dan stadium

klinis HIV untuk negara – negara dengan sumber daya terbatas. Penentuan

stadium berdasarkan klinis yang menjadi pedoman dalam diagnosis, evaluasi dan

tatalaksana HIV/AIDS dan tidak memerlukan pemeriksaan hitung sel

CD4.Stadium tersebut didefinisikan berdasarkan gejala dan kondisi klinis spesifik

pada remaja dan dewasa yang berusia ≥ 15 tahun.

Tabel 2.1Stadium Klinis Infeksi HIV pada Dewasa Menurut WHO (Depkes RI, 2011)

Stadium Gambaran klinis Skala aktivitas I Asimptomatik

Limfadenopati generalisata persisten Asimptomatik Aktivitas normal

II Berat badan menurun < 10% Kelainan kulit dan mukosa yang ringan seperti dermatitis seboroik, prurigo, onikomikosis, ulkus oral yang rekuren, kheilitis angularis Herpes zoster dalam 5 tahun terakhir Infeksi saluran napas bagian atas seperti sinusitis bakterialis

Simptomatik Aktivitas normal

III Berat badan menurun > 10% Diare kronik yang berlangsung lebih dari satu bulan Demam berkepanjangan lebih dari satu bulan Kandidiasis orofaringeal Oral Hiary Leukoplakia TB paru dalam tahun terakhir Infeksi bakterial yang berat seperti pneumonia, piomiositis

Pada umumnya lemah, Aktivitas di tempat tidur kurang dari 50%

IV HIV wasting sindrom seperti yang didefinisikan oleh CDC Pneumonia pneumocystis carinii Toksoplasmosis otak Diare kriptosporidiosis lebih dari satu bulan Kriptokokosis ekstrapulmoner Retinitis Citomegalovirus Herpes simpleks mukokutan lebih satu bulan Leukoensefalopati multifokal progresif Mikosis diseminata seperti histoplasmosis

Pada umumnya sangat lemah Aktivitas ditempat tidur lebih dari 50%

Kandidiasis di esofagus, trakea dan paru Mikobakteriosis atipikal diseminata Septisemia salmonelosis non tifoid Tuberkulosis di luar paru Limfoma Sarkoma kaposi Ensefalopati HIV

2.8. Terapi Kombinasi ARV

2.8.1. Definisi

Terapi kombinasi ARV atau dikenal dengan nama highly active

antiretroviral therapy (HAART) adalah terapi yang mengandung paling sedikit

tiga jenis obat ARV dari dua jenis klas yang berbeda (Arts EJ dan Hazuda DJ,

2012).

Keberhasilan terapi cARV dalam menekan replikasi virus mengakibatkan

pemulihan sistem imun dan perbaikan klinis, yang berdampak terhadap perbaikan

kualitas hidup dan menekan penularan lebih lanjut. Disamping itu keberhasilan

tersebut juga diikuti dengan timbulnya berbagai konsekuensi dari inflamasi

kronik.

2.8.2 Jenis ARV

Perkembangan pengobatan ARV pada pasien terinfeksi HIV/AIDS

merupakan salah satu perkembangan paling dramatis dalam sejarah pengobatan

penyakit infeksi. Pada tahun 1987 Zidovudin merupakan jenis ARV yang pertama

kali diperkenalkan, kemudian diikuti oleh didanosine dan zalcitabine. Sejak tahun

1996 mulai diperkenalkan terapi kombinasi ARV (Arts EJ dan Hazuda DJ,

2012).

Sampai sekarang terdapat 5 klas ARV yang telah disetujui oleh Food and

Drug Administration (FDA): (1) Nucleoside/nucleotide-analog reverse

transcriptase inhibitors (NRTI), seperti zidovudin, lamivudine, stavudine, dan

didanosine; (2) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI)

seperti nevirapine, efavirenz, dan delavirdine; (3) Protease inhibitors (PI) seperti

nelfinavir, ritonavir, lopinavir, dan indinavir; (4) integrase inhibitor: raltegravir

(5) Fusion inhibitor (FI) T-20 seperti enfuvirtide(Arts EJ dan Hazuda DJ, 2012).

2.8.3 Kegagalan Terapi ARV

Apabila setelah memulai pemakaian terapi minimal 6 bulan dengan

kepatuhan yang baik, tetapi tidak terjadi respon terapi yang diharapkan, maka

perlu dipikirkan kemungkinan terjadi gagal terapi. (Kemenkes RI Ditjen P2PL,

2014b) Kriteria gagal terapi ditentukan berdasarkan kriteria klinis, imunologis dan

virologis.

- Kegagalan klinis adalah munculnya penyakit infeksi oportunistik baru atau

berulang stadium klinis WHO 4.

- Kegagalan imunologis adalah gagal mencapai dan mempertahankan

jumlah CD4 yang adekuat, Didefinisikan sebagai berikut:

- CD4 turun ke nilai awal atau nilai yang lebih rendah dibandingkan CD

pada awal terapi ARV

- Atau CD4 tetap

- Kegagalan virologis: bila viral load tetap > 1.000 copies/ml berdasarkan 2

kali pemeriksaan HIV RNA dengan jarak waktu 3 – 6 bulan.

Pada daerah dengan sumber daya terbatas dan pemeriksaan viral loadtidak

bisa rutin diterapkan sebelum memulai terapi cARV, maka kriteria gagal

ditegakkan dari kriteria klinis dan didukung dengan kriteria imunologis.

2.9. Manifestasi gangguan hematologi pada HIV

Manifestasi kelainan hematologis pada infeksi HIV sangat bervariasi dapat

berupa gangguan hematopoesis, sitopenia dan koagulopati. Anemia merupakan

kelainan hematologis yang sering dijumpai yaitu sekitar 37.5% ( De Santis dkk.,

2011). Anemia akibat penyakit kronik merupakan jenis anemia yang paling sering

dijumpai pada pasien HIV termasuk yang sudah mendapat terapi cARV.

2.10. Definisi dan klasifikasi derajat berat anemia

Definisi anemia mengacu pada kadar hemoglobin yang normal. Kadar

hemoglobin normal pada laki-laki adalah 16 ± 2 g/dl, sedangkan pada perempuan

adalah 14 ± 2 g/dl. Terdapat beberapa sistem gradasi untuk menilai derajat berat

anemia, yaitu sistem gradasi yang dibuat oleh AIDS Clinical Trials Group, World

Health Organization, dan the National Cancer Institute. Konsentrasi hemoglobin

bukan merupakan satu-satunya determinanyang mempengaruhi beratnya gejala

yang dialami. Dengan demikian manifestasi klinis harus dipertimbangkan dalam

menentukan derajat berat anemia

Anemia pada penyakit kronik adalah anemia yang dijumpai pada penyakit

kronik tertentu yang khas ditandai oleh gangguan metabolism besi yaitu

hipoferemia sehingga penyediaan besi yang dibutuhkan untuk sintesis hemoglobin

berkurang akan tetapi cadangan besi di sumsum tulang masih cukup (Bakta,

2006). Pada umumnya anemia ini berderajat ringan sampai sedang dengan

gambaran morfologi normokromik normositer, namun dapat juga menjadi

hipokromik-normositer, namun dengan memberatnya progresivitas penyakit,

anemia yang berlangsung lama, atau yang terjadi pada populasi yang

membutuhkan besi lebih banyak, maka dapat menjadi hipokromik-mikrositer

(Ganz dan Nemeth, 2009; Roy, 2010). Secara biokimiawi, anemia ini ditandai

oleh kadar serum iron yang rendah, menurunnya kadar total iron binding capacity,

kadar saturasi transferin menurun, namun cadangan besi masih cukup dalam

sumsum tulang (Price dan Schirier,2010; Roy, 2010)

Tabel 2.2 Kadar hemoglobin untuk diagnosis anemia pada daerah dengan

ketinggian setinggi permukaan laut (WHO, 2011)

Populasi Tidak

anemia (g//l)

Anemia (g/l)

Ringan Sedang Berat

6 – 59 bulan ≥ 110 100 – 109 70 – 99 < 70

5 – 11 tahun ≥ 115 110 – 114 80 – 109 < 90

12 – 14 tahun ≥ 120 110 – 119 80 – 109 < 80

Perempuan > 15 tahun tidak hamil

≥ 120 110 – 119 80 – 109 < 80

Perempuan > 15 tahun hamil

≥ 110 100 – 109 70 – 99 15 tahun ≥ 130 110 – 129 80 – 109 < 80

2.11. Prevalensi dan faktor risiko anemia pada pasien HIV

Prevalensi anemia pada infeksi HIV sangat bervariasi yaitu antara 1 – 95%.

Hal ini disebabkan oleh perbedaan lokasi penelitian, heterogennya penelitian

kohort dan definisi anemia yang dipergunakan (Belperio dan Rhew, 2004) Di

Cina prevalensi anemia pada pasien HIV yang akan memulai cARV adalah 38.9%

masing masing secara berurutan anemia ringan, sedang dan berat adalah 19.2%,

17.1% dan 2.6%, dengan analisis regresi logistic berganda menunjukkan etnis

Uyghur, perempuan, kadar CD4 yang rendah, IMT yang rendah , riwayat TB

berkaitan dengan prevalensi anemia yang lebih tinggi (Mitiji P dkk., 2014).

Prevalensi anemia di Ethiopia, dilaporkan adalah 35%, prevelensi lebih tinggi

secara bermakna pada pasien dengan kadar CD4 yang lebih rendah (Ferede

danWondimeneh, 2013).Di Ethiopia dijumpai prevalensi anemia pada pasien HIV

adalah 23.1%. Prevalensi pada pasien yang belum mendapat cARV dan yang

sudah mendapat cARV adalah masing masing adalah 29.9% dan 16.2%

(P=0.014). Prediktor anemia pada pasien yang belum mendapat cARV adalah:

adanya infeksi oportunistik (P=0.004, 95% CI=1.69–15.46), hitungsel CD4 < 200

cells/ul (P=0.001, 95% CI=2.57–36.89) dan tinggal di pedesaan (P=0.03, 95%

CI=1.12–10.39). sedangkan prediktor pada pasienyang sudah mendapat cARV

adalah regimen (ZDV/3TC/NVP) (P=0.019, 95% CI=0.01–1.24) dan lama

pemakaian cARV (P=0.007, 95% CI=0.003–0.40.24) (Mail LG,2013)

Penelitian mengenai insiden anemia pada pasien HIV yang mendapat

cARV dilaporkan berturut turut adalah 24.3 dan 8.1 per 100 person years pada

kohort berbasis ZDV dan non-ZDV setelah 6 bulan follow up dan 12.5 dan 5.3 per

100 person years setelah 24 bulan follow up. Prediktor terjadinya anemia adalah

ZDV, kadar Hb awal yang rendah, IVDU, kadar CD4 < 200 sel/ul dan AIDS

(Curkendall dkk., 2007). Penelitian retrospektif di klinik VCT Nusa Indah RS

Sanglah Denpasar dijmpai prevalensi anemia pada pasien HIV yang mendapat

cARV berbasis ZDV adalah 30.8% dengan morfologi makrositer sebesar 7.9%

dan non makrositer sebesar 22.9% (Wibawa dan Merati, 2010)

2.12. Etiopatogenesis Anemia pada pasien HIV

Penyebab anemia pada pasien dengan HIV adalah multifaktorial.

Etiopatogenesis anemia pada infeksi HIV dapat dibedakan menjadi (Volberding

PA dkk., 2004) :

1. Penurunan produksi sel darah merah: penurunan produksi sel darah merah

yang merupakan konsekuensi dari infiltrasi ke sumsum tulang oleh

keganasan, infeksi, pemakaian obat-obat mielosupresi, infeksi HIV sendiri,

penurunan produksi eritropoetin endogen, respon eritropoetin yang blunted

atau hipogonadism

2. Peningkatan destruksi sel darah merah: peningkatan destruksi sel darah

merah yang prematur bisa terjadi pada limfa atau sistem sirkulasi. Anemia

hemolitik bisa disebabkan oleh autoantibodi pada sel darah merah,

sindroma hemopagositosis, disseminated intravascular coagulation,

trombotic thrombocytopenic purpura, defisiensi glucose-6-phosphat

dehidrogenase, pemakaian beberbagai jenis obat.

3. Produksi sel darah merah yang tidak efektif: yang disebabkan oleh

defisiensi nutrisi (besi, asam folat atau itamin B12)

4. Perdarahan: Perdarahan bisa terjadi pada beberapa kondisi seperti pada

keganasan (seperti Kaposi sacoma dalam saluran cerna) atau perdarahan

dari lesi gastrointestinal, seperti infeksi cytomegalovirus

2.13. Obat-obat myelosupresif

Beberapa jenis obat yang dapat menyebabkan supresi sumsum tulang pada

pasien HIV (Volberding PA dkk., 2004).

Tabel 2.3 Jenis- Jenis obat mielosupresif yang sering digunakan oleh pasien HIV

Golongan Obat Jenis Obat

Antiretrovirus: Zidovidine, Zalciabine

Obat antiviral: Ganciclovir, foscarnet, cidofovir

Obat antijamur: Flucytocin, Amphotericin

Obat anti-Pneumocystis carinii: Sulfonamide, Trimethoprim, pyrimethamne,

pentamidin

Obat antineoplastik:

Cyclophosphamide, doxorubicin,

methotrexate, paclitaxel, vinblastine,

liposomal doxorubicin, liposomal

daunorubicin

Immne respons modifier

Zidovudine merupakan salah satu jenis ARV yang paling sering

digunakan dalam terapi kombinasi ARV di Negara berkembang, termasuk di

Indonesia.Demikian juga pemakaian trimetroprim yang dikombinasi dengan

sulfamethoxazole, sering dipakai sebagai terapi profilaksis primer atau sekunder

untuk PCP, toxolasmosis dan diare. Pemakaian kotrimoxazole trimetroprim sering

dipakai dalam jangka panjang sampai tercapai kadar CD4 yang protektif untuk

infeksi tersebut.

Pada penelitian kohort, pemberian ARV berbasis zidovudin bersama-sama

dengan trimetropin sulfamethoxazole di Africa, dijumpai neutropenia grade 3-4

sebesar 56.3/ 100 person years dan anemia grade 3-4 sebesar 9.6/100 person

years. Neutropenia grade 3-4 terjadi segera setelah pemberian zidovudine (Moh

dkk., 2005). Sedangkan pada penelitian restrospektif di VCT RS Sanglah, angka

kejadian makrositosis pada pemakaian ARV berbasis zidovudine adalah 50.6%,

dimana maktositosis tanpa anemia sebanyak 46.4% dan makrositosis dengan

anemia sebanyak 7.9%. (Wibawa dan Merati, 2010)

2.14. Penyakit dasar pada anemia penyakit kronik

Anemia pada infeksi HIV lebih sering disebabkan oleh anemia penyakit

kronik. Beberapa penyakit dasar yang juga dapat merupakan penyebab anemia

penyakit kronik adalah:

2.14.1. Penyakit autoimun

Beberapa penyakit autoimum yang dapat merupakan penyebab anemia

akibat penyakit kronik adalah Arthritis rheumatoid, SLE, Vasculitis, Sarcoidosis,

Inflammatory bowel disease. Diperkirakan penyakit autoimum menyebabkan

anemia penyakit kronik antara 8 – 73% (Weiss dan Goodnough. 2005). Pada era

terapi kombinasi ARV, prevalensi penyakit arthritis terkait autoimum sangat

jarang dilaporkan pada pasien HIV. Pada tinjauan kepustakaan dari januari 1981

sampai agustus 2007 dijumpai prevalensi berbagai spectrum klinis rematik pada

pasien infeksi HIV adalah sebagai berikut: SLE (0.3%), psoriasis (0.2%), arthritis

rheumatoid (0.1%), polymyositis (0.1%), scleroderma (0.1%) (Yao dkk,, 2008).

Sedangkan pada penelitian retrospektif selama 20 tahun di Taiwan dijumpai

penyakit arthritis autoimun sebesar 0.7% ( 26 dari 3623 pasien HIV) masing

masing 18 (0.49%) pasien dengan ankylosing spondylitis, 6 (0.1%) pasien dengan

arthritis rheumatoid, 1(0.02%) pasien dengan arthritis psoriatis, dan 1 (0.02%)

pasien dengan sindroma sjorgen. 15 pasien (57.7%) dari prevalensi tersebut terjadi

setelah pemberian cARV( Yang JJ dkk., 2013).

2.14.2. Penyakit keganasan

Penyakit keganasan yang meliputi keganasan hematologi dan keganasan

organ solid diperkirakan menyebabkan anemia penyakit kronik sekitar 30 – 77%

(Weiss dan Goodnough, 2005). Pada infeksi HIV diketahui risiko terhadap

kanker seperti sarcoma Kaposi, limfoma non hodgkin (NHL) dan kanker servik

yang disebut dengan AIDS defining cancer (ADCs) adalah lebih tinggi. Pada

penelitian kohort secara konsisten dilaporkan terjadi peningkatan risiko non AIDS

defining cancer (NADCs) seperti penyakit Hodgkin dan kanker anogenital. Pada

era pemakaian cARV dilaporkan telah terjadi penurunan insiden kanker sarcoma

Kaposi dan NHL.

Data tentang keganasan pada pasien HIV di Asia sangat terbatas. Pada

penelitian observasional 13 site di Asia Pasifik (TAHOD), dijumpai dari 215

kasus kanker 66% termasuk ADCs (16% Sarkoma Kaposi, 40% lymphoma non-

Hodgkin’s dan 9% kancer cervik). Kanker yang termasuk NADCs yang paling

banyak ditemukan adalah kanker Paru (6%), Payudara (5%), kanker

hepatocellular (2%), lymphoma Hodgkin’s (2%) dan leiomyosarcoma (1.4%).

(Petoumenos K dkk., 2010)

2.14.3. Penyakit infeksi oportunistik

Penyakit infeksi yang meliputi infeksi virus, bakteri, jamur dan parasit

diperkirakan menyebabkan anemia penyakit kronik sekitar 18 – 95% (Weiss dan

Goodnough, 2005). Prevalensi infeksi oportunistik berbeda pada beberapa daerah

dan Negara. Di Negara sub Sahara Afrika > 80% pasien dengan HIV meninggal

karena kasus infeksi dengan penyebab yang paling sering adalah tuberculosis. Di

klinik VCT Sanglah prevalensi penyakit oportunistik yang paling sering dijumpai

selama 2004 sampai 2007 adalah tuberculosis paru (Wiryani dkk., 2008).

2.14.4. Penyakit ginjal kronik

Penyakit ginjal kronik diperkirakan mendasari anemia pada penyakit

kronik sekitar 23 – 50% (Weiss dan Goodnough, 2005). Pada pasien HIV,

penyakit ginjal dapat terjadi akibat dari infeksi HIV yang disebut dengan HIVAN

(HIV associated nefropathy). Beberpa faktor yang dilaporkan terkait dengan

terjadinya penyakit ginjal kronik pada HIV adalah genetic, umur, perubahan

metabolic terkait pemberian cARV, paparan berbagai obat nefrotoksis, dan

koinsiden dengan hepatitis C dan pemakaian obat intravenous. Pada beberapa

penelitian terakhir dilaporkan prevalensi penyakit ginjal kronik pada pasien

dengan infeksi HIV berkisar kurang dari 2.4% sampai sekitar 10% (Estrella dan

Fine, 2010).

2.15. Patogenesis anemia penyakit kronik pada infeksi HIV

Anemia pada penyakit kronik ditandai oleh penurunan produksi sel darah

merah, supresi respon retikulosit dan menurunnya respon fisiologis eritropoetin.

Patogenesis anemia pada penyakit kronik melibatkan mekanisme imun, sitokin

dan sel sel sistem retikuloendotelial yang menginduksi hemostasis besi, proliferasi

sel progenitor eritroid, produksi eritropoetin dan masa hidup dari sel darah merah.

Saat ini mekanisme patogenesis anemia pada penyakit kronik secara umum

meliputi( Weiss dan Goodnough, 2005):

2.15.1. Disregulasi hemostasis besi

Ciri utama anemia pada penyakit kronik adalah terjadinya gangguan

hemostasis besi, berupa peningkatan uptake dan retensi besi dalam sel-sel RES.

Hal tersebut menyebabkan pergeseran besi dari sirkulasi kedalam tempat tempat

penyimpanan besi di RES, terbatasnya ketersediaan besi untuk sel sel progenitor

eritroid dan gangguan eritropoesis karena restriksi besi. Pada binatang yang

diinjeksi dengan sitokin proinflamasi IL 1 dan TNF α, dapat menyebabkan

hipoferemia dan anemia. Kondisi kombinasi tersebut berkaitan dengan sintesis

feritin yang berperan dalam penyimpanan besi oleh makrofag dan hepatosit. Pada

infeksi kronik makrofag lebih sering mendapatkan besi melalui eritrofagositosis

dan import ferrous iron transmembrans melalui protein divalent metal transporter

1 (DMT1) ( Weiss dan Goodnough, 2005).

Interferon γ, lipopolisaccharida dan TNF α meningkatkan regulasi ekspresi

DMT1, dengan meningkatkan uptake besi ke dalam makrofag yang sudah aktif.

Rangsangan proinflamasi tersebut juga menginduksi retensi besi dalam makrofag

dengan cara menurunkan regulasi ekspresi ferroportin, kemudian menghambat

pelepasan besi dari sel tersebut. Ferroportin merupakan sebuah protein eksportir

besi transmembran, yang berperan dalam proses yang terkait dengan transfer besi

ferrous yang diabsorpsi dari enterosit duodenum ke sirkulasi. IL 10 yang

merupakan sitokin antiinflamasi dapat menginduksi anemia melalui stimulasi

transferrin yang memerantarai akusisi besi oleh makrofag dan melalui translasi

stimlasi ekspresi ferritin. ( Weiss dan Goodnough, 2005).

Hepsidin adalah reaktan protein fase akut terdiri dari 25 asam amino, yang

berperan dalam regulasi besi. Ekspresi hepsidin diinduksi oleh lipopolisakarida

dan IL 6 serta dihambat oleh TNF α. Hepsidin memegang peranan yang penting

dalam diversi lalu lintas besi melalui penurunan absorpsi besi di duodenum dan

menghambat pelepasan besi dari makrofag ( Weiss dan Goodnough, 2005).

2.15.2. Gangguan proliferasi sel –sel progenitor

Gangguan proliferasi dan diferensiasi prekusor eritroid ( erytroid burst

forming unit dan erytroid colony forming unit) terkait dengan efek hambatan dari

interferon α-β dan γ, TNF α dan IL 1 yang mempengaruhi pertumbuhan erytroid

burst forming unit dan erytroid colony forming unit). Interferon γ merupakan

inhibitor yang poten, yang direfleksikan melalui hubungan terbalik antara

interferon γ dengan kadar hemoglobin dan hitung retikulosit. Mekanisme penyakit

dasar yang melibatkan sitokin yang memicu apoptosis, yang mana tampaknya,

menjadi bagian, hubungan dengan pembentukkan ceramide, menurunkan regulasi

ekspresi reseptor eritropoetin pada sel sel progenitor dan menurunnya ekspresi

factor – factor pro hematopoesis, seperti faktor stemsel. Disamping itu sitokin

juga memiliki efek toksik langsung pada sel progenitor dengan cara meransang

pembentukkan radikal bebas labil seperti nitric oksida atau anion superoxide oleh

neighboring makcrophage-like cells ( Weiss and Goodnough, 2005).

2.15.3. Respon eritropoetin

Eritropoetin memegang peranan penting dalam regulasi proliferasi sel

eritroid. Ekspresi eritropoetin berbanding terbalik dengan kadar hemoglobin dan

oksigenasi jaringan, dimana terdapat hubungan semilogaritme antara respon

eritropoeitin (log) dan derajat berat anemia (linier). Pada umumnya respon

eritropoetin pada anemia penyakit kronik tidak adequate sesuai dengan derajat

anemia. In vitro IL 1dan TNF α secara langsung menghambat ekspresi

eritropoetin. Respon sel-sel progenitor eritroid tampaknya berbanding terbalik

dengan derajat berat penyakit yang mendasari dan jumlah sitokin dalam sirkulasi,

dimana semakin tinggi konsentrasi interferon γ atau TNF α, maka lebih tinggi

jumlah eritropoetin yang diperlukan untuk merestorasi pembentukkan erythroid

colony forming unit. Setelah eritropoetin berikatan dengan receptor, eritropoetin

menstimulasi komponen dari jalur signal transduksi dan selanjutnya mengaktifkan

mitogen dan phosphorylase tyrosine kinase, proses tersebut dipengaruhi oleh

sitokin inflamasi dan pengaturan umpan balik negatif ( Weiss and

Goodnough, 2005).

Kurangnya respon eritropoetin disebabkan oleh efek hambatan oleh sitokin

proinflamasi terhadap proliferasi sel sel progenitor erytroid, down regulasi

reseptor eritropoetin, dan terbatasnya persediaan besi memberikan kontribusi

terhadap berkurangnya proliferasi sel dan sintesis hemoglobin. Peningkatan

eritropagositosis selama proses inflamasi menyebabkan penurunan waktu hidup

eritrosit yang diperantarai oleh sitokin dan radikal bebas( Weiss and Goodnough,

2005).

2.16. Peranan Interleukin 6 pada anemia penyakit kronik pada infeksi HIV

IL 6 merupakan sitokin pleiotropik yang diproduksi oleh beberapa jenis sel

seperti monosit, fibroblast, sel-sel endotel dan limfosit T dan B. IL 6 tidak

diekspresikan secara terus menerus, melainkan banyak diinduksi dan diproduksi

sebagai respon terhadap sejumlah rangsangan keradangan seperti IL-1, TNF α,

produk – produk bakteri, atau infeksi virus. IL 6 memiliki fungsi yang berbeda

meliputi diferensiasi dan/atau aktivasi makrofag dan sel T, sel-sel pertumbuhan

dan diferensiasi sel-sel B, stimulasi hematopoesis dan diferensiasi neural (Scheller

dkk., 2011).Kemungkinan peranan dari IL 6 pada keradangan akut ke keradangan

kronik adalah(Gabay, 2008):

- pada tahap 1 keradangan akut, IL 6 berikatan dengan soluble IL6 receptor.

- Pada tahap 2, trans-signaling melalui gp 130 akan menyebabkan penarikan

dari monosit.

- Pada tahap 3, IL 6 memicu apoptosis neutrophil, fagositosis dan akumulasi

mononuclear pada tempat injury.

Pola kadar IL-6 serum pada pasien infeksi HIV yang mendapatkan ARV

masih kontroversi. Basrard dkk., (2012) melaporkan bahwa kadar IL-6 serum

berkorelasi positif dengan kadar viral load (VL) HIV pada pasien yang sudah

terkendali dengan terapi cARV. Nilai batas kadar VL yang bermakna dengan

peningkatan IL-6 adalah 31 copi/ml. Sedangkan Shive dkk., (2012) melaporkan

bahwa tidak terdapat hubungan antara kadar IL-6 dengan kadar HIV-1 RNA dan

tidak terbukti bahwa replikasi HIV memicu ekspresi IL-6 secara in vivo atau in

vivo. Kadar IL-6 dilaporkan berbanding terbalik dengan kadar CD4 nadir. (Borges

Gambar 2.5Peran dari IL 6 pada keradangan akut ke keradangan kronik (Gabay, 2008)

AH, 2014) Pada penelitian cross sectional dijumpai bahwa kadar IL-6 serum yang

tinggi terkait dengan anemia pada pasien HIV yang mendapat cARV (Borges

dkk., 2014).

Pada anemia akibat penyakit kronik, IL-6 berperan melalui induksi translasi

dan transkripsi feritin sehingga mengakibatkan peningkatan simpanan besi dalam

RES. IL-6 juga memicu pembentukkan hepsidin, sehingga absorpsi besi di

duodenum dan eksport besi dari makrofag menurun. Secara sistemik IL 6

memberikan dampak hipoferrinemia dan hiperferitinemia. ( Weiss dan

Goodnough, 2005; Raj DS, 2009)

Peranan IL 6 pada bebeberapa penelitian masih kontradiksi. Pada penelitian

di Bali, tidak dijumpai hubungan yang bermakna antara kadar IL 6 dengan kadar

besi serum dan kadar hemoglobin pada penderita anemia penyakit kronik

(Wibawa dan Bakta, 2008). Sedangkan pada penelitian potong lintang pada orang

dewasa di Jepang dijumpai hubungan terbalik antara kadar IL 6 serum dengan

kadar besi pada serum (Nakagawa, 2014).

2.17. Faktor -faktor yang mempengaruhi kadar IL-6 serum selama infeksi

HIV

Sangat sedikit data yang tersedia tentang factor-faktor yang berkaitan

dengan kadar IL 6 serum yang beredar dalam sirkulasi . Penelitian trial 3 study

besar seperti INSIGT SMART. ESPRITdan SILCAAT yang melibatkan 9864

responden menemukan bahwa tingginya kadar IL-6 berkaitan peningkatan umur,

ras bukan hitam, peningkatan IMT, kadar serum lipid yang lebih rendah, replikasi

HIV. Hitung nadir CD4 yang rendah, pemakaian protease inhibitor, kondisi ko-

morbid, penurunan kadar estimated glomerular filtration rate (eGFR)(Borges,

2015).

2.18. Peranan hepsidin pada anemia penyakit kronik pada infeksi HIV

Hepsidin merupakan asam amino yang berperan sebagai regulator utama

metabolism besi. Hepsidin disintesis terutama di hati, namun beberapa sel dan

jaringan tubuh yang lain seperti jaringan adiposit, otak, sel makrofag dan neutropil

yang teraktivasi akibat infeksi bakteri, juga mensintesis hepsidin dalam jumlah

kecil. Hepsidin yang matang beredar dalam plasma, 89% terikat spesifik pada α2-

makroglobulin (Ganz dan Nemeth, 2009; Babitt dan Lin, 2010)

Regulasi sintesis hepsidin pada inflamasi secara umum melalui peranan IL-6

yang dilepaskan oleh makrofag Sintesishepsidinmeningkat dalam kondisi

konsentrasibesi plasma yang tinggi, infeksi danatau peradangansehingga terjadi

Gambar 2.6Peran Hepsidin dalam metabolisme besi (D’ angelo G, 2013)

penurunanketersediaanbesi, sedangkansintesishepsidinmenurun terjadi pada

kondisi yangmemerlukanpeningkatan konsentrasizat besiserum, seperti

peningkatanatau tidak efektifnya eritropoiesis, hipoksia, anemiadandefisiensi besi.

Pada infeksi HIV, selama fase akut pada saat terdeteksi viremia, terjadi

peningkatan kadar hepsidin disertai kadar besi plasma. Pada saat terjadi transisi

dari infeksi akut ke kronik yaitupada 60 hari pertama infeksi, hepsidin berkorelasi

positif dengan kadar set poin VL plasma. Hepsidin masih tetap meningkat pada

pasien HIV kronik yang tidak diterapi maupun yang mendapat terapi ARV.

Hepsidin masih tetap meningkat walaupun pasien sudah mendapat cARV yang

mensupresi HIV sampai kadar tidak terdeteksi. Hal tersebut disebabkan oleh

masih persistennya aktivasi imun yang ditunjukkan oleh adanya peningkatan

hepsidin yang disertai oleh peningkatan kadar CRP, IL-18 dan TNFα pada pasien

yang mendapat terapi cARV. Kadar hepsidin pada fase akut infeksi, menurun

seiring dengan tersupresinya HIV, namun hepsidin masih tetap meningkat secara

bermakna (sekitar 2 kali lipat) pada fase kronik (Armitage dkk., 2014). Namun

hal yang sebaliknya dilaporkan pada publikasi terakhir pada pasien HIV yang

mendapat cARV, dijumpai kadar hepsidin secara bermakna lebih tinggi pada

pasien dengan kadar HIV-RNA yang tinggi dibandingkan dengan kadar HIV-

RNA yang tidak terdeteksi ( Malvoisin dkk.,2015). Penelitian terakhir melaporkan

bahwa kadar hepsidin pada pasien HIV dengan ARV naïve lebih rendah

dibandingkan kadar hepsidin partisipan seronegatif dan pasien HIV yang

mendapat ARV (Cunha JD dkk., 2015). Pada HIV stadium lanjut dijumpai kadar

hepsidin berbanding terbalik dengan kadar CD4 ( Wisaksana dkk., 2013).

Gambaran regulasi hepsidin pada infeksi HIV dapat dilihat pada gambar berikut:

Gambar 2.7 Regulasi hepsidin pada infeksi HIV (Modifikasi dari Mupfudze TG,

2014 yang dikutip dari Nemets dan Ganz, 2006)

2.19. Gambaran klinis anemia pada pasien HIV

Tidak ada gejala atau tanda spesifik anemia yang lebih sering muncul

pada kelompok pasien dengan infeksi HIV. Manifestasi klinis anemia pada pasien

HIV sangat bervariasi tergantung pada penurunan dari kapasitas angkut oksigen,

derajat perubahan volume total darah, kecepatan terjadinya anemia, kemampuan

kompensasi dari sitem paru-paru dan kardiovaskular dan manifestasi penyakit

Ferroporti

FerroportiEritrosit Dan pemakai Fe yg lain

Sensor O2 (hypoxia)

Hepatosit

Feroportin

Sensor Fe (anemia)

Inflamasi IL-6

CD 4

Plasma

Fe

Recycling senescent cells

Macrophages

Duodenum Fe

infeksi Oportunistik

Infeksi HIV

Hepatitis - VHC

Hepsidin

Makanan

yang mendasari. Pada umumnya pasien dengan anemia derajat sedang dan berat

akan menunjukkan gejala-gejala. Gejala yang timbul dapat terjadi pada berbagai

sistim organ.

2.20. Diagnosis anemia penyakit kronik pada infeksi HIV

Pada umumnya anemia penyakit kronik adalah berderajat ringan sampai

sedang dengan gambaran morfologi normokromik normositer, namun dapat juga

menjadi hipokromik-normositer, namun dengan memberatnya progresivitas

penyakit, anemia yang berlangsung lama, atau yang terjadi papa populasi yang

membutuhkan besi lebih banyak, maka dapat menjadi hipokromik-mikrositer

(Ganz dan Nemeth, 2009; Roy, 2010). Secara biokimiawi, anemia ini ditandai

oleh kadar serum iron yang rendah, menurunnya kadar total iron binding capacity,

kadar saturasi transferin menurun, namun cadangan besi masih pada sumsum

tulang cukup (Price dan Schirier,2010; Roy, 2010)

Diagnosis anemia penyakit kronik ditegakkan bila kadar Hb < 13 g/dl pada

laki-laki atau < 12 g/dl pada perempuan, dengan morfologi normokromik-

normositer atau hipokromik-mikrositer (MCV < 80 fl dan MCH < 27 pg) dengan

kadar besi serum < 50 mg/dL, TIBC < 350 mg/dL dan kadar serum feritin ≥ 30

ng/ml, dengan menyingkirkan anemia pada penyakit ginjal kronik, penyakit hati

kronik dan hipotiroid. (Bakta, 2006; Cullis, 2011, Poggiali dkk, 2014 )

2.21. Diagnosis Banding anemia penyakit kronik

2.21.1 Anemia Pada tumor sumsum tulang

Tumor pada sumsum tulang pada pasien dengan infeksi HIV terutama

disebabkan oleh leukemia, multiple myeloma, limfoma dan tumor metastase ke

sumsum tulang. Kemungkinan diagnosis tumor pada sumsum tulang perlu

dipikirkan bila dijumpai anemia yang disertai splenomegali, organomegali,

leukositosis, leucopenia, trombositosis atau trombositopenia. (Koury dan Rhodes,

2012)

2.21.2 Anemia akibat infeksi sumsum tulang

Infeksi sumsum tulang pada pendeita HIV dapat disebabkan oleh M. TBC,

M avium complex, Histoplasmosis, Cryptococcus, cytomegalovirus, Leishmania,

Pneumocystis carinii dan Parvovirus (Tripathi dkk 2005). Kemungkinan diagnosis

infeksi pada sumsum tulang perlu dipikirkan bila dijumpai demam yang tidak

jelas sumbernya, dijumpai anemia yang disertai leukositosis atau leucopenia

(Koury dan Rhodes, 2012)

2.21.3 Anemia pada pemakaian obat-obat mielosupresif

Beberapa obat yang dapat menekan sumsum tulang. Obat ARV yang

sering menyebabkan anemia adalah zidovudin. Anemia karena zidovudine

memiliki gambaran morfologis makrositer. Pada pemakaian zidovudin juga sering

dijumpai neutropenia.

2.22. Penatalaksanaan anemia penyakit kronik pada infeksi HIV

Sampai saat ini pendekatan terapi anemia pada HIV adalah koreksi

terhadap penyakit yang mendasari.

2.22.1. Obat kombinasi antiretrovirus

Penelitian prospektif pada wanita dengan HIV dijumpai pemakaian cARV

dalam 6 bulan memberikan dampakperbaikananemia (odds ratio [OR] = 1.45; P<

0.05) sedangkan pemakaian 12 bulan atau lebih berkaitan dengan efek protektif

terhadap terjadinya anemia (OR = 0.71; P< 0.001) (Berhane K dkk 2004).

Dilaporkan bahwa terputusnya pemakaian cARV memiliki risiko yang lebih

tinggi terjadinya anemia atau perburukkan anemia. Pada penelitian tersebut

dilaporkan juga bahwa anemia meningkatkan insiden terjadinya AIDS, kejadian

non-AIDS defining atau kematian (Mocroft dkk ., 2011)

2.22.2. Epoetin alfa

Epoetin alfa telah diketahui aman dan efektif untuk terapi anemia pada

infeksi HIV. Dilaporkan pemberian epoetin alfa 100 – 200 U/kgBB 3 kali per

minggu secara bermakna meningkatka kadar hematokrit pada pasien AIDS yang

mendapat terapi zidovudine dengan kadar endogenous erythropoietin < 500 IU/L.

peningkatan kadar hemoglobin > 1 g tampak setelah pemberian pada minggu 2,

dengan dikuti peningkatan > 2 g pada minggu 4. Pemberian epoetin alfa juga

secara bermakna berkaitan berkurangnya kebutuhan transfusi sehingga akan

meningkatkan kualitas hidup (Volberding PA dkk., 2004)

Gambar 2.8 Dugaan Mekanisme Anemia Penyakit Kronik Pada Infeksi HIV yang mendapat terapi kombinasi ARV

HIV ↑

cARV

Interferon IL-6 TNF-IL-10 IL-1

CD3+Sel Monosit

MekanismeEfektorI

Sel T CD4 ↓

Seleritroid progenitor

Sumsumtulang Eritropoiesistergan

Fe ↓

Makrofag

Eritropoietin

Ginjal

AbsorpsiBesi di duodenum

Hepsidin

Hati

Anemia