autonomní nervový systém:

Autonomní nervový systém:

Hlavní funkce:

• kontrakce a relaxace hladkých svalů

• funkce všech exokrinních a některých endokrinních žláz

• srdeční rytmus

• některé metabolické pochody

parasympatikus sympatikus

Uvolňování neurotransmiteru:

Biosytéza katecholaminů:

Dopamin

Sympatikus:

Receptor-efektorový systém:

1 receptory:

2, receptory:

Další transmitery:

Stimulace receptoru 1:

• vasokonstrikce zejména kožních, slizničních a splanchnických cév, nepatrná v koronární a mozkové oblasti, zvýšení periferní cévní rezistence, tlaku - následná bradykardie (místní i periferní)

• mydriáza (kontrakce m. dilatator pupilae, radiální svaloviny), sníž. nitroočního tlaku (zvýš. reabsorpce a sníž. produkce nitroočního moku vasokonstrikcí cév řasnatého tělesa)

• kontrakce těhotné dělohy

• ejakulace

• kontrakce svěrače moč. měchýře

• (presynaptické) sníž. vyplavování NA (zejména v

CNS)

• stimulace agregace trombocytů

• vazokonstrikce při lokálním podání, jinak vlivem

stimulace centrálních receptorů snižují tonus

sympatiku a TK

• hypotenzivní účinek centrálním mechanismem


srdce: FS (+ chronotropní úč.) SA uzel automaticita (+ bathmotropní) AV uzel, komory stažlivost (inotropie) rychlost vedení (dromotropní) spotřeba kyslíku

ledviny: sekrece reninu, jenž štěpí angiotenzinogen na

angiotenzin I (iniciuje aktivaci RAS)


• vasodilatace, hl. v kosterním sv. ("příprava na útěk nebo útok"), TK diastol.

• bronchodilatace• relaxace uteru (ind. u hrozícího předč. porodu)

• relaxace stěn střev (+ 2),

• zpomalení střevní pasáže• relax. stěny močového měchýře• glykogenolýza - zvýš. glykémie, zvýšená sekrece

inzulinu• třes kosterního svalstva


• lipolýza


receptor tkáň účinek1 většina vaskulárních hladké svaloviny kontrakce ( cévní rezistence)

m. dilatator pupilae kontrakce (mydriáza)děloha kontrakcepenis, vesiculae seminales ejakulaceGIT - sfinktery kontrakce

2 presynapticky inhibice uvolnění mediátoru

destičky stimulace agregace srdce pozitivně chrono-, dromo- i inotropně

juxtaglomerulární buňky uvolnění reninuB buňky pankreatu uvolnění inzulinu

2 bronchiální, cévní, podélní střevní i děložní

hladká svalovinarelaxace

játra stimulace glykogenolýzypříčně pruhovaná svalovina třes ( uptake K+)

3 lipocyty lipolýzaD1 hladké svaly relaxace cév splanchnikuD2 nervová zakončení modifikují uvolnění mediátorů

Aktivace receptorů:

Rozdělení sympatomimetik:

S y m p a to m im e t ik a

př ím á n e př ím á

lá tk y u v o lně n í m e d iá to r uin h ib i to r y r e u p ta k u

in h ib i to r y M A O - a g o n i s t é - a g o n i s t é

( 1 + 2 ) n e s e le k t iv n í ( 1 +

2 )

s e le k t iv n í 1

2

1

2

Receptorová selektivita adrenergních receptorů:

AG

ON

IST

ÉA

NT

AG

ON

IST

É

Adrenalin• přirozená l. stimuluje , 1 a 2

• vyšší afinita k , v nízkých koncentracích stimuluje hlavně -receptory

• Účinky srdce, cévy změny TK bronchodilatace hyperglykémie -glykogenolýza, sekrece glukagonu,

insulinu lipolýza

• metabolizován jako ostatní katecholaminy MAO a COMT, konečné produkty normetanefrin a vanilmandlová kys.

Adrenalin - nežádoucí účinky

CNS neklid, úzkost, bolest hlavy krvácení do mozku v důsledku zvýš. TK srdeční arytmie u hyperthyreosy zvýš. množství adrenergních

receptorů, snížit dávku u blokátorů uptake katecholaminů (kokain,

tricykl. antidepresiva) a u inhibitorů MAO zesílen účinek

Adrenalin - indikace• resuscitace při zástavě oběhu, tonizace myokardu. 1-2 mg v 5

ml f.r. i.v. nebo intratracheální rourkou, od intrakardiálního podání se opustilo (riziko traumatu).

• anafylaktický šok, zde se uplatní účinky• bronchodilatační• dekongesce sliznic• pozitivně inotropní• vasokonstrikční ve vyšších dávkách• blokáda degranulace žír. buněk• - i.v. frakcionovaně 0.3 mg adrenalinu ( 0.3 ml) roztoku

1:1000 do dosažení účinku, pak infúze• glaukom• přísada k lok. anestetikům, vasokonstrikcí prodlužuje

anestezii• dekongesce sliznic

• antiastmatikum: nahražen selektivními 2-mimetiky

Noradrenalin

• stimuluje a 2

• zvyš. syst. i diast. TK, reflex. stimulace vagu může vést k bradykardii

• Indikace terapie hypotenzních stavů (míšní anestesie,

sympatektomie, předávkování antihypertensivy)v léčbě šoku většinou nahražen dopaminem

Dopamin

• stimuluje a ve vyšších dávkách i , a dopaminové receptory v arteriolách ledvin a střev. Účinek závisí na dávce:

dávka 1-2 ug/kg/min: stim. D receptorů - zvýšení renální perfúzedávka 2-8 ug/kg/min: stim beta receptorů - pos. inotropní a

chronotropní efektdávka nad 8 ug/kg/min: stim. alfa1 receptorů - vasokonstrikce

• IndikaceLéčba šoku:

– Stimulace 1= positivní inotropní a chronotropní účinek, vyšší dávky vedou ke konstrikci cév;

– Stim D = zvýš. průtok v ledvinách a splanchniku, (rozdíl od noradrenalinu)

Srdeční selhání

Dobutamin

• synt., stimuluje 1 - silný inotropní, slabý chronotropní účinek, méně zvyšuje spotřebu kyslíku než ostatní katecholaminy, léčba srd. selhání, T1/2 =2.5 min, podáván v kontinuální infúzi

Isoprenalin

• inj., synt., stim. 1 a 2 - výrazně zvyšuje srdeční výkon, ale díky 2 vasodilataci v kosterních svalech snížení diastol i středního TK.

• Indikace– Někdy požíván k léčbě A-V bloku a zástavy srdce,

kde nelze použít kardiostimulátor.– Léčba bradykardií nereagujících na atropin.– (v minulosti 1. pomoc při bodnutí hmyzem,

bronchodilatans)

Fenylefrin • stimulací 1 zvyšuje TK, vede k mydriáze, EVERCIL a

NEOSYNEPHRINE gtt; VIBROCIL gtt

Nafazolin 1 dekongesce sliznic v první fázi účinku je

následovaná reaktivní hyperémií - sanorinismus - doporučuje se neužívat déle než týden, emulze je šetrnější než roztok,

• nafazolin SANORIN gtt

1 agonisté:

2 agonisté:

Klonidin a - metyldopa

• indikací je hypertenze (dochází k potlačení

sympatické nervové aktivity z CNS

zpětnovazebnou inhibicí při stimulaci 2

receptorů

• hypotensiva, léčba závislostí morfinového typu

-agonisté:

• neselektivní - dopamin, dobutamin

2 agonisté - fenoterol, salbutamol, terbutalin, formoterol

• zachován bronchodilatační a tokolytický účinek

při minimu kardiovaskulárních účinků

• dále inhibice uvolňování leukotrienů, histaminu

a inhibice fosfolipázy A2

• IMAO (antidepresiva)

• Amfetamin, metamfetamin, MDMA, fenmetrazin, metylfenidát, cathinon

• periferně nepřímo ovlivňují i rec., tím, že uvolňují

mediátor ze zásobních vezikul

• přecházejí přes HEB, CNS stim.efekt.

– zvyšují psychomot. aktivitu (doping)

– dynamogenní efekt = zvyš. rozhodnost k činům

– anorektický efekt , sniž. chuť k jídlu stim centra pro potravu v

hypothalamu

• nebezpečí toxikomanie

Nepřímá sympatomimetika:

Efedrin• podobné, ale slabší účinky

dekongesce nosní sliznice, nevýhoda - následná hyperémie se zvýšenou sekrecí

pomocné bronchodilatans výroba metamfetaminu

Tyramin• metabolit tyrosinu, za normálních okolností

eliminován účinkem prvního průchodu vlivem MAO. Jeho význam v podobě nežádoucích účinků naroste v případě podání farmak inhibujících MAO. Pak potrava obsahující vysoké množství tyraminu (zejména vlivem fermentačních pochodů) může vyvolat hypertenzní reakci. Jedná se o sýry (čedar), jogurtové výrobky, salámy, nebo i banány.

Nežádoucí účinky:

Katecholaminy - nízký prostup HEB => nízká toxicita na CNS

- toxické úč. na periferii vyplývají ze zvýšené

stimulace nebo 1 receptorů:

výrazná vazokonstrikce srdeční arytmie infarkt myokardu (až nekrózy při opakovaném podání) hemorrhagie nebo plicní edém.

1 agonisté vedou k hypertenzi

1 agonisté mohou způsobit sinusovou tachykardii až závažné tachyarytmie

2 agonisté způsobují třes kosterních svalů

NEEXISTUJE ABSOLUTNÍ SELEKTIVITA KE NEEXISTUJE ABSOLUTNÍ SELEKTIVITA KE KONKRÉTNÍMU RECEPTORU KONKRÉTNÍMU RECEPTORU

( KLESÁ SE VZRŮSTAJÍCÍ KONCENTRACÍ)( KLESÁ SE VZRŮSTAJÍCÍ KONCENTRACÍ)

Toxicita periferně působících farmak závisí na ovlivněných receptorech:

• alkaloid Rauwolfia serpentina• nepřímé působení• depletuje mediátor v zásobních vezikulách zamezením

přístupu prekurzorů mediátoru do vezikul

Účinky na CNS

neuroleptikum s účinkem antipsychotickým a mohutným trankvilisačním, v pozadí je vliv na dopaminové receptory.

NÚ - dysforie

syndrom deprese se suicid. sklony

snížená schopnost koncentrace

Reserpin

Nepřímá sympatolytika:

Současně i další sympatolytické účinky: • hypersekrece HCl v žaludku• průjmy • pocit ucpaného nosu• sklon k hypotenzi

Indikace • kromě využití neuroleptického účinku na ústupu • často v kombinaci s námelovými alkaloidy (viz dále),

adice účinků => snížení dávky reserpinu, oslabení NÚ

Guanethidin

• představitelem nepřímých periferně působících sympatolytik, která při léčbě hypertenze způsobovala nepříjemné nežádoucí účinky v podobě ranních synkop (ranní mdloby po opuštění lůžka). Příčinou bylo vyřazení baroreflexních mechanismů.

• miotikum k lokální aplikaci

Přímá sympatolytika: -lytika - reverzibilní X irreverzibilní

- na 1 a 2-lytika

Reverzibilní -lytika - reverzibilní vazba, délka účinku závisí na biologickému poločasu a rychlosti s jakou opouštějí receptor.

- naprostá většina -lytik

- charakter antagonistů (vykazují afinitu, nulovou vnitřní aktivitu)

dualistů (s určitým nízkým stupněm vnitřní aktivity

mimetické)

Irreverzibilní -lytika - velmi pevná kovalentní vazba

- účinek přetrvává i v době, kdy již byla plazma od nich očištěna.

- obnova aktivity tkání závisí na sympatických stimulech, tedy na

tvorbě nových receptorů (několika dnů)

- fenoxybenzamin (14-48 h)

Farmakologické účinky a sympatolytik:

- pokles PVR a TK

- zábrana presorických vlivů obvyklých dávek agonistů

- agonisté a receptorů po premedikaci -lytiky nejsou receptorově účinná ( inhibice vzestupu TK po apl. adrenalinu), účinky zůstávají neovlivněny (tachykardie, vasodilatace cév kosterního svalstva). Původní vzestup TK (především diastolického) se tím mění naopak na pokles. Tento děj se popisuje jako "zvrat adrenalinové reakce“

- posturální hypotenze a reflexní tachykardie

- mióza

- v důsledku překrvení nosní sliznice "pocit ucpaného nosu"

Fentolamin (REGITIN)

- blokuje 1 a 2 receptory - snížení PVR

- kardiostimulační účinek (tachykardie, event. arytmie) -

způsoben α2-adrenergní blokádou => neregulované

uvolňování NA ; stimulace GIT může vést k

hypersekreci HCl a k průjmu

- špatná resorbce, parenterální aplikace

Prazosin

- selektivní reversibilní blokáda 1-receptorů

- nepůsobí na 2-receptory - neuvolňuje se NA

(málo výrazná tachykardie)

- vyvolá relaxaci arteriální i venosní hladké

svaloviny

Tolazolin • je podobný fentolaminu• lepší resorpce, možná i per os aplikace

Urapidil

• novější selektivní 1-antagonista.

Yohimbin

• působí převážně blokádu 2-receptorů

Indikace alfa-lytik syntetických:

Feochromocytom: fenoxybenzamin a fentolamin spolu s betalytiky

Mírná a střední hypertenze: selektivní 1-lytika - NÚ - posturální hypotenze hl. po první aplikaci (prazosin) - začít s nižší dávkou podanou večer před spaním

Periferní vazospastická onemocnění: (Raynaudův fenomen aj.,) mohou být příznivě ovlivněna fenoxybenzaminem, fentolaminem, tolazolinem (většinou vhodnější CaI).

Močová obstrukce: (Primární léčbou benigní hypertrofie prostaty je chirugické řešení, -blokáda fenoxybenzaminem může pomoci u nemocných s vys. operačním rizikem. Blokáda kontrakce hl. svalstva v hypertrofické prostatě nebo ve spodině močového měchýře.

Impotence: K vyvolání erekce se někdy užívá fentolamin s nespecificky vasodilatačně působícím papaverinem injikovaným do penisu. Yohimbin p.o. se užívá v této indikaci s podstatně méně spolehlivými výsledky.

Reverzibilní -lytika přirozená (alkaloidy a jejich deriváty):

• v námelu (Secale cornutum), produktu Paličkovice nachové (Claviceps purpurea), plísně parazitující na žitě

• účinky -lytické, zároveň i parciálními agonisty (dualisty) NA. Dále vykazují účinky dopaminergní ( produkci prolaktinu) a antiserotoninové

• NÚ - ischemie tkání až gangrény akrálních částí DK (ergotismus gangrenosus) či křeče (ergotismus convulsivus)

Ergotamin, ergometrin

- parciální -agonistické úč.

- uterotonický úč., zesiluje se metylací derivátů (methylergometrin)

- nespolehlivá absorpce a vysoký first pass effect

Ergotoxin

- směs alkaloidů, hl. ergokristinu, ergokriptinu a

ergokorninu - s účinky především -lytickými

Bromokriptin

- dopaminergní úč., -lytické úč. lze podpořit přípravou

dihydroderivátů (DH)

Indikace námelových alkaloidů:

hypertenze, hl. DH-ergokristin v kompositních lécích: CRYSTEPIN drg. (klopamid + reserpin + DHergokristin) NEOCRYSTEPIN drg. (chlorthalidon + reserpin + DHergokristin) TRIMEKRYTON tbl. (metipranol + chlorthalidon + DHergokristin)

vasodilatancia mesylan DHergotoxinu SECATOXIN FORTE gtts v kombinaci s myotropními vasodilatanciemi: ERSILAN gtts. (DHergokrystin + oxyphyllin) při poruchách prokrvení mozku.

počáteční stadia migrény: ke snížení pulsací mozkových arterií, snížení permeability cévní stěny

uterotonika ve 3. době porodní, ke snížení krvácení. Z téhož důvodu po gynekologických operacích. METHYLERGO-METRIN inj, METHYLERGOBREVIN inj.

parkinsonismus - bromokriptin PARLODEL tbl.

Nežádoucí účinky sympatolytik:

KVS

- tachykardie, arytmie, anginózní bolesti, ischemické projevy na DK, posturální hypotenze ( znemožnění vasokonstrikce => stáza krve v DK

- snížení tepového výdeje může vést až k ztrátě vědomí

Porucha ejakulace

GIT potíže

sympatolytika:

• kompetitivní antagonisté (nulová vnitřní aktivita) nebo parciální agonisté (ISA, intrinsic sympathomimetic activity) - dualisté beta mimetik

• neselektivní nebo kardioselektivní (prim. blokující 1 receptory)

• rozpustnost v tucích => průnik HEB

• Labetalol působí blokádu i alfa receptorů

Přehled beta-lytik a jejich základních vlastností:

Léčivo selektivita ISA t1/2

hodbiologickádostupnost (%)

rozpustnostv tucích

atenolol 1 0 6-9 40 nízká

metoprolol 1 0 3-4 50 střední

esmolol 1 0 l0 min - nízká

labetalol a + 5 30 střednípropranolol 0 3.5-6 30 vysokámetipranol 0 3-6 40 střednípindolol + 3-4 90-100 středníbopindolol + 3-4 90-100 střednítimolol 0 4-5 30 střednínadolol 0 14-24 33 nízká

Účinky na orgány:

kardiovaskulární systém: negativně chronotropní a

inotropní úč. => pokles TK, pokles CO

- inhibice vazodilatace blokací 2-receptorů => vzestup

PVR

- redukce sekrece reninu

bronchy: bronchokonstrikce, hl. u AB. U astmatiků je

raději nepodáváme

Účinky na orgány II:

oko: snížení nitroočního tlaku při lokálním i celkovém podání

(redukce tvorby nitrooční tekutiny v corpus ciliare)

metabolické účinky: redukce glykogenolýzy, jenž se může nepříznivě projevit u diabetiků léčených insulinem. Není dostatečná kontraregulace vůči hypoglykémii, která je za normálních podmínek zajišťovaná glukagonem. Útlum lipolýzy se může projevit vlivem dlouhodobě podávané terapie vzestupem VLDL a poklesem HDL.

vliv na CNS: bývá připisován specifickému ovlivnění receptorů v CNS, ovlivnění serotoninových receptorů zejména 5-HT1 a 5-HT3, či stabilizujícímu účinku v membráně neuronů. Jsou charakterizovány poruchami spánku, depresemi, "živými až děsivými sny". Zdá se, že kardioselektivní -lytika jsou v tomto směru méně účinná a tedy výhodnější.

Indikace:

Hypertenze - v monoterapii i kombinaci s ost. antihypertenzívy

Ischemická choroba srdeční, NAP, st.p. AIM

- snížení práce srdce a nároků myokardu na kyslík =>

redistribuce koronárního průtoku

- snížení rizika náhlé smrti (o 20-30 %) po AIM v kontrolovaných

studiích. Tento efekt je patrně spojen s účinky antiarytmickými a

omezováním spotřeby O2.

Indikace II:Arytmie -lytika jsou indikována u supraventrikulárních a komorových

arytmií vyvolaných stimulací sympatiku. Zvyšují fibrilační práh, působí u komorové tachykardie typu "torsade de pointes", u nem. s dlouhým QT intervalem. Esmolol se podává i.v. infúzi tam, kde je výhodný krátkodobý dobře regulovatelný účinek.

Glaukom: snižují produkci nitroočního moku řasnatým tělesem. Vhodný Timoptol, který nemá lokální anestetické vlastnosti. Neovlivňuje akomodaci a šířku zornic

Hyperthyreóza. Brání nadměrnému působení katecholaminů při hyperthyreóze. Mohou zabránit život ohrožujícím srdečním arytmiím.

Mírný anxiolytický účinek potlačení charakteristických projevů při vyplavování adrenalinu (bušení, třes). Oslabují projevy strachu či trémy, aniž by snižovaly pozornost.

Portální hypertenze


Větší riziko NÚ v situcích, kdy organizmus potřebuje k zajištění nějaké funkce trvalou aktivaci -receptorů.

Průduškové astma U astmatiků se tlumí bronchozpasmus zvýšenou aktivitou sympatiku. Blokáda 2-receptorů může vyvolat dušnost.

Srdeční nedostatečnost - betalytika kontraindikována u srdečního selhávání závažného stupně (se současným plicním edémem).

Bradykardie, A-V blokáda - potlačením sympatiku


Hypoglykemie při diabetes mellitus. Hrozí-li hypoglykémie u cukrovky léčené inzulinem nebo perorálními antidiabetiky, vyplavuje se adrenalin. Ten podrážděním 2-receptorů v játrech zajišťuje zvýšený přísun glukosy do organizmu. -blokátory potlačují jak protiregulační mechanizmy adrenalinu, tak jím vyvolané varovné příznaky hrozící hypoglykémie (např. bušení srdce.) Je nebezpečí hypoglykemického šoku.

Poruchy prokrvení -Jsou-li blokovány - receptory, odpadá jimi zprostředkované vasodilatační působení adrenalinu. Naproti tomu zůstává zachován vazokonstrikční účinek zprostředkovaný -receptory. Periferní prokrvení se sníží (studené ruce i nohy).

vyrážky, horečka, a jiné alergické projevy jsou vzácné

CNS: útlum, poruchy spánku a deprese.

náhlé přerušení terapie - rebound fenomén


autonomní nervový systém:

Documents