autoimune bolesti
DESCRIPTION
-TRANSCRIPT
SADRŽAJ
1. UVOD .............................................................................................................................................1
2. IMUNI SISTEM............................................................................................................................ 2
2. 1. Ćelije i tkiva imunog sistema........................................................................................ 3
3. PODJELA AUTOIMUNIH BOLESTI........................................................................................ 4
3. 1. Organospecifične autoimune bolesti............................................................................ 4
3.1.1. Hipotireoza (Hasimoto tireoditis).................................................................................. 4
3.1.2. Hipertireoidizam, tirotoksikoza ili Gravesova bolest.................................................... 5
3.1.3. Miastenia gravis .............................................................................................................5
3.1.4. Dijabetes melitus ...........................................................................................................5
3.1.5. Multipla skleroza ..........................................................................................................6
3.1.6 Ankilozirajući spondilitis ................................................................................................7
3.1.7. Gullain–Barreov sindrom (GBS) ...................................................................................7
3.1.8 Adisonova bolest ili adrenalna hormonalna insuficijencija ............................................7
3.2. Sistemske autoimune bolesti ..........................................................................................8
3.2.1. Sistemski lupus ..............................................................................................................8
3.2.2 Reumatoidni artritis ........................................................................................................9
3.2.3 Juvenilni reumatoidni artritis ..........................................................................................9
3.2.4 Skleroderma pigmentosum .............................................................................................9
3.2.5 Dermatomiozitis ...........................................................................................................10
3.2.6 Sjögrenov sindrom ........................................................................................................10
4. BOLESTI UZROKOVANE PREOSJETLJIVOŠĆU ..............................................................10
4. 1. Rana preosjetljivost .....................................................................................................10
4. 2 Bolesti izazvane antitijelima ........................................................................................12
4.3. Imunokompleksne bolesti ............................................................................................12
4.4. Bolesti izazvane T limfocitima .....................................................................................13
5. ZAKLJUČAK ..............................................................................................................................13
6. SAŽETAK ....................................................................................................................................14
7. LITERATURA ............................................................................................................................15
1. UVOD
Autoimunost je imunski odgovor na sopstvene antigene i predstavlja važan uzrok bolesti koje
se nazivaju autoimune bolesti. Osnovni faktori u razvoju autoimunosti su nasledni geni podložnosti
koji dovode do otkazivanja autotolerancije i faktori spoljašnje sredine, kao što je infekcija. Poremećaji
izazvani imunskim sistemom se još nazivaju i bolesti usled preosetljivosti. Dva tipa izmenjenog
imunskog odogovora mogu izazvati ove bolesti. Imunski odgovor na strane antigene može biti
poremećen ili nekontrolisan, što dovodi do oštećenja tkiva. Drugi način je da je imunski odgovor
usmeren na vlastite antigene. Autoimunske bolesti mogu da budu sistemske ili vezane za neki organ.
Puno faktora može doprinijeti nastanku ovih bolesti. U njih ubrajamo genetičke i vanjske faktore. Od
vanjskih faktora to mogu biti virusi, bakterije, gljivice, paraziti, hormonalni disbalans, lijekovi i
različite hemijske materije. Faktori spoljašnje sredine: stres, većina ovih faktora djeluje skupa u
nastanku ovih bolesti. Učestalije su u nekim porodicama. Simptomi variraju ali ih karakteriše upala i
osjećaj bola koji povremeno mogu i prolaziti. Pogađaju sve tipove ćelijskih veza, mišiće, kožu, crvena
krvna zrnca, krvne kapilare, vezivna tkiva, endokrine žlijezde.
Poremećaji izazvani imunskim sistemom se još nazivaju i bolesti usljed preosjetljivosti. Dva
tipa izmijenjenog imunskog odogovora mogu izazvati ove bolesti. Imunski odgovor na strane antigene
može biti poremećen ili nekontrolisan, što dovodi do oštećenja tkiva. Drugi način je da je imunski
odgovor usmijeren na vlastite antigene. Sve imunske bolesti dijelimo na organospecifične autoimune
bolesti i sistemske autoimune bolesti.
1
2. IMUNI SISTEM
Imunost se definiše kao otpornost organizma na određena parazitna oboljenja i infekcije, odnosno
na antigene. Antigeni su svi oni agensi koji mogu potaći organizam na produkciju antitijela
(Hadžiselimović i Pojskić, 2005). Antitijela predstavljaju odbrambene bioagense koje produkuju B
limfociti. Nazivaju se još i imunoglobulini (Ig). Skup ćelija, tkiva i molekula koji posreduje u
otpornosti na infekcije naziva se imuni sistem, a koordinisana reakcija ovih ćelija i molekula se naziva
imunski odgovor. Mehanizmi odbrane domaćina sastoje se od urođene imunosti koja posreduje u ranoj
zaštiti od infekcija i stečene imunosti koja se razvija sporije, a obezbjeđuje efikasniju zaštitu od
infekcija (Abbas & Lichtman, 2006).
Urođena ili nativna imunost je tip nespecifične odbrane koja je uvijek prisutna kod zdravih jedinki,
spriječava ulaz mikroorganizama i eliminiše one koji su dospijeli u tkivo domaćina. Osnovna
karakteristika ovog tipa imunosti jeste da eliminiše infektivne agense, dok na neinfektivne supstance
ne djeluje. Urođenu imunost čine epitel, koji obezbijeđuje barijere za infekciju, ćelije u cirkulaciji i
tkivima, i neki proteini plazme (Guyton & Hall, 2003). Ovi mehanizmi odgovaraju isključivo na
infekcije mikroorganizmima i razvijaju isti odgovor prilikom ponovljene infekcije. Osnovne
komponenete urodjenog imuniteta su:
fizičke i hemijske barijere, kao što su epitel i antimikrobne supstance produkovane na površini
epitela;
fagocitne ćelije (neutrofili i makrofagi) i urodjeno-ubilačke ćelije ili ćelije prirodne ubice;
proteini iz krvi, uključujući proteine članove sistema komplementa, kao i druge medijatore
inflamacije;
proteini koji se nazivaju citokini, a regulišu brojne aktivnosti ćelija nespecifičnog imunog
odgovora (Kostić & Andrić, 2006).
Stečena ili adaptivna imunost je tip odbrane domaćina stimulisan mikroorganizmima koji su
prodrli u tkiva, i koji se prilagođava u odnosu na tip prisutnog mikroorganizma. Postoje dva tipa
stečene imunosti, humoralna i celularna imunost koje su posredovane različitim ćelijama i molekulama
i koje obezbijeđuju zaštitu od ekstracelularnih ili intracelularnih mikroorganizama (Guyton & Hall,
2003). Osnovna obilježja adaptivnog imuniteta su veoma izražena specifičnost za određene molekule,
kao i sposobnost memorisanja i na osnovu toga izraženije i brže reakcije pri ponovljenom izlaganju
istom stranom agensu. Adaptivni imuni odgovor je sposoban da prepozna i reaguje na veoma veliki
2
broj infektivnih, ali i neinfektivnih molekula. Pored toga, posjeduje nevjerovatno veliku sposobnost i
kapacitet da razlikuje čak i veoma bliske mikroorganizme i molekule (Kostić & Andrić, 2006).
2.1. Ćelije i tkiva imunog sistema
U ćelije imunskog sistema spadaju limfociti, specijalizirane ćelije koje prezentuju antigene
limfocitima i efektorske ćelije koje eliminišu mikroorganizme. Limfociti su jedine ćelije sa
specifičnim receptorima za antigene i predstavljaju glavne medijatore stečene imunosti. Postoje
različite populacije limfocita specifične po načinu prepoznavanja antigena i funkcijama. B limfociti su
jedine ćelije sposobne da produkuju antitijela. Oni prepoznaju ekstracelularne antigene uključujući i
one na površini ćelije, a potom se diferenciraju u ćelije koje sekretuju antitijela, te na taj način
predstavljaju medijatore humoralnog imuniteta. T limfociti ne produkuju antitijela. Ovi limfociti
prepoznaju antigene intracelularnih mikroorganizama i funkcionišu u smislu uništavanja ovih
mikroorganizama ili inficiranih ćelija, te predstavljaju medijatore celularnog imuniteta. Antigeni
receptori T limfocita su membranski molekuli različiti od antitijela, ali strukturno povezani sa njima. T
limfociti imaju ograničenu specifičnost za antigene, prepoznaju isključivo peptidne antigene koji su
eksprimirani na površini ćelija domaćina, kodirane genima velikog histokompatibilnog kompleksa
(MHC). T limfociti imaju različite subpopulacije, i to pomoćnički i citotoksični T limfociti (Kostić i
Andrić, 2006). Svi limfociti potiču od matične ćelije koštane srži. B limfociti sazrevaju u koštanoj srži,
a T limfociti u timusu (Abbas & Lichtman, 2006). Antigen prezentirajuće ćelije sakupljaju antigene i
transportuju ih do perifernih limfnih organa. Nalaze se u koži, gastrointestinalnom traktu i
respiratornom traktu. U antigen prezentirajuće ćelije spadaju dendritske ćelije, B limfociti i makrofagi.
Dendritske ćelije antigene transportuju do regionalnih limfnih čvorova. Druga osobina antigen
prezentirajućih ćelija je da obezbijeđuju drugi signal za diferencijaciju i proliferaciju T limfocita.
Efektorske ćelije su ćelije koje eliminišu mikroorganizme. U ove ćelije spadaju limfociti i drugi
leukociti (Abbas & Lichtman, 2006).
Tkiva imunskog sistema se sastoje od centralnih limfnih organa u kojima T i B limfociti
sazrijevaju i perifernih limfnih organa u kojima započinje stečeni imunski odgovor. Primarni limfni
organi su koštana srž i timus, a sekundarnim pripadaju limfni čvorovi, slezina, kožni i mukozni imuni
sistem, kao i agregati limfocita koji se nalaze u vezivnom tkivu gotovo svih organa sa izuzetkom CNS-
a (Kostić & Andrić, 2006).
3
3. PODJELA AUTOIMUNIH BOLESTI
Postoji veliki broj faktora koji mogu dovesti do nastanka autoimunih bolesti kao što su:
podložnost gena, tolerancija na vlastite gene, vanjski faktori (upala, ostali inflamatorni podražaji),
aktivacija limfocita, te oštećenje tkiva (Slika 3.1.).
Sl. 3.1: Neki faktori nastanka autoimunih bolesti
Sve autoimune bolesti možemo podijeliti na organospecifične i sistemske autoimune bolesti.
3.1. Organospecifične autoimune bolesti
3.1.1. Hipotireoza (Hasimoto tireoditis)
Hipotireoza je bolest koja sporo napreduje, pa često prođe i neopažena. To je većinom bolest
starijih žena (preko 55.godina). Javlja se oko 2%, karakteriše je hronična upala koja oštećuje štitnjaču i
uzrokuje smanjenu produkciju hormona, slabljenje tjelesne težine ili pak obrnuto, tanka i suha kosa,
usporen rad srca, bol u zglobovima i mišićima, zatvor itd. Imaju iscrpljen izgled lica, osjećaj hladnoće
čak i u toplom prostoru. Kod nekih se javlja i depresija. Misli se da nastaju kombinacijom genetskih i
faktora spoljašnje sredine. Nedovoljno se zna o uzrocima, a neki geni se dovode u vezu sa ovom
bolešću, kao što je protein 4 vezan za citotoksični T-limfociti (CTLA 4), geni HLA-DRB1, te gen za
tireoglobulin. Štitnjača je uvećana i upaljenog karaktera (Jackson-Nakazawa, 2009).
4
3.1.2. Hipertireoidizam, tirotoksikoza ili Gravesova bolest
Kod ove bolesti oko 20 do 50% bolesnika ima vrlo izbočene oči, natekle tj. oftamopatiju, suhe
oči. Javlja se 1 na 200 stanovnika, češće pogađa žene. Može biti u vezi sa hormonalnim disbalansom
ili nastaje pod uticajem genetičkih i faktora spoljašnje sredine. Karakteriše je uvećana štitnjača. Kod
ovih ljudi imuni sistem produkuje antitijelo koje se naziva tireostimulirajući imunoglobulin, koji
povećava produkciju hormona tireoideje. Kod ovih ljudi povećan je rizik za razvoj drugih autoimunih
oboljenja kao što su: fatana anemija, celijakija, tip 1 dijabetesa, reumatski artritis, Adisonova bolest.
Potencijalni uzroci mogu biti promjene u spolnim hormonima, infekcije virusima, bakterijama,
određeni lijekovi, smanjen ili povećan unos joda. Zapažene su mutacije nekoliko gena kod ovih
pacijenata kao što je gen za CD40 ( gen iz familije tumor nekroza faktor-receptor familija), CTLA4,
HLA-DRB1, IL2RA (interleukin 2 receptor, alpha), gen za tireoglobulin i TSHR (receptor) (Lernmark,
2001).
3.1.3. Miastenia gravis
Karakterišu je antitijela koja blokiraju prelazak neurotransmitera iz nervnih ćelija na mišiće pa
se zbog toga autoimuno-neuromuskularna bolest. Pogađa neuromuskularne veze. Blokira prijenos
acetilholina na receptore zbog razgradnje neuromuskularne sinapse. Incidenca je 3-30 slucajeva na
milion po godini i ova bolest je u porastu. Pogađa ljude svih životnih dobi, a česta je kod mlađih žena i
starijih muškaraca (Lernmark, 2001).
3.1.4. Dijabetes melitus
Ovo je grupa metaboličkih bolesti za koju je karakterističan povećan šećer u krvi. Nastaje zbog
razaranja β-ćelija pankreasa koje ne mogu lučiti inzulin ili zbog razaranja receptora na ćelijama za koje
se vezuje inzulin. Od simptoma se javlja poliurija, polidipsija, polifagija. Imamo više vrsta dijabetesa:
TIP 1 – kod koga su razorene β- ćelije pankreasa i takvi ljudi su ovisni o unosu inzulina, zato se ova tip
još naziva inzulin ovisni dijabetes melitus. Smatra se da je to poligena bolest. Jako je povezan sa
IDDM1 – genom ( inzulin ovisni dijabetes melitus gen ) te MHC genima ( klase II; HLA ) i genski
aleli DRB1 ( 0401, 0402, 0405 ), DQA 0301, te DQB1 geni ( 0302, 0201 ). Dokazana je veza između
genotipa DQB1* 0201/*0302 i povezanog rizika za dijabetes tipa 1.
TIP 2 dijabetes melitus se karakteriše inzulin rezistencijom. To znači da su ćelije nesposobne da
koriste inzulin. Postoji treća forma dijabetesa. To je gestacioni dijabetes koji se javlja kod nosećih
žena kod kojih prvobitno nije bio dijagnosticiran dijabetes, a simptom je visok nivo glukoze u krvi i
kod ovih osoba se uglavnom razvija dijabetes tip 2 (Jackson-Nakazawa, 2009).
5
3.1.5. Multipla skleroza
Multipla skleroza je autoimuna bolest CNS gdje dolazi do razaranja mijelinske ovojnice oko
aksona sto onemogućava pravilno prenošenje impulsa nervom (brzina kretanja impulsa je oko 104
m/s), a kod ovih bolesnika to pada do pola metra ili metra što rezultira progresivnom neurološkom
nesposobnošću sa različitim simptomima, uključujući mentalne i psihičke probleme. Multifaktorska
bolest koja se javlja između 60–200 pacijenata na 100 000 stanovnika, dok kod Japanaca se javlja 10
puta manje. Karakteristična je genska predispozicija u sadejstvu sa faktorima spoljašnje sredine. Prvi
rođaci oboljelog imaju 20–50 puta veći rizik za nastanak MS, dok stepen pojavljivanja MS kod
monozigotnih blizanaca varira 25–35%. Generalno se misli da nije nasljedna bolest, ali neke genetičke
varijacije povećavaju rizik kao npr. alel DR15 i DQ6 MHC sistema, dok HLA–C554 i HLA–
DRB1*11 pokazuju protektivne karakteristke za rastanak MS. Genske predispozicije mogu učestvovat
20-60% u pojavi MS. Do sad je više od 20 različitih infektivnih agenasa (retrovirusa, mikobakterija i
dr.) povezano sa nastankom MS. Najčešće se povezuje Epsten Barov virus, Herplex simplex virus 1 i
2, Varicela zoster virus, jer je kod pacijenata sa MS pronađen titar antitijela na ove viruse. Patogeneza
je udružena sa MHC genima uz prisustvo inflamatornih uzročnika u mozgu i kičmenoj moždini
oboljelih. Pronađeni su T i B reaktivni limfociti. Jedna hipoteza govori da CD4+ T–ly postaju
autoreaktivni na mijelinske proteine u perifernom imunom sistemu genetički predisponiranih osoba.
Ovako aktvirani limfociti prolaze krvno– moždanu barijeru i migriraju u CNS, gdje CD4+ T–ly
pronalaze ciljne strukture mijelinskog omota i uzrokuju njegovo razaranje. Pored njih, uključeni su i
makrofagi, te mikroglija koje izlučuju citokine, tumor nekrozis faktor α, interferon gama. Kroz krvno-
moždanu barijeru prolaze B–ly i aktivirani proteini komplementa. Sve ovo komponente zajedno
uzrokuju lokalno oštećenje tkiva tj. dovode do demijelinizacije nervnih vlakana i poremećaja
provođenja impulsa duž aksona što uzrokuje i kliničku pojavu simptoma. Drugi mehanizam koji
dovodi do nastanka autoreaktivnih T–ly i antitijela jeste mehanizam molekularne mimikrije gdje
infektivni agensi ili druge materije iz spoljašnje sredine pokreću imuni odgovor protiv svojih proteina.
O ovoj hipotezi kod genetički predisponiranog domaćina dolazi do infekcije sa patogenom, koji
posjeduje antigene koji su imunološki slični antigenim domaćina, ali su i nešto različiti od proteina
ćelijske membrane tako da mogu izazvati imunološki odgovor da bi bili prepoznati od strane T–ly. Na
ovaj način gubi se tolerancija na svoje proteine (autoantigene). Na ovaj način imuni ogovor unakrsno
reaguje sa sopstvenim proteinima i patogenima što dovodi do oštećenja tkiva. Infekcija virusom se
moze dogoditi veoma rano, a bolest se neće pojaviti sve dok virus ne pređe iz latentne (prikrivene) faze
u aktivnu (litičku) fazu gdje izaziva navedeni vid imunoreaktivnosti. Postoji i treća hipoteza sporedne
aktivacije gdje dolazi do formiranja autoreaktivnih T i B-ly zbog nespecifičnih inflamantornih
6
događaja tokom infekcije. Ovdje imamo slučaj stvaranja superantigena kao i izlučivanja
inflamantornih citokina i hemokina tokom infekcije, što može dovesti do autoreaktivacije navedenih
reaktivnih ćelija (Fritzler, 2006).
3.1.6 Ankilozirajući spondilitis
Javlja se od 15-35 godine života. Nepoznati su uzroci njegova nastanka, vrsta je hroničnog
artritisa koji napada kičmu. Izraz ankilozni odnosi se na ukočenost, a spondil odnosi se na kičmu, itis-
upala. Upaljuju se zglobovi i područja povezivanja tetiva za kosti što može dovesti do srastanja
kičmenih pršljenova. Kod povijenih starijih osoba s pogledom prema zemlji je odmakli stadij AS. Na
mjestima upale imamo povišen broj T-ly, makrofaga, antiupalnih citokina (interleukin 1β, TNF,
interferon gama). Ova bolest je u izrazitoj koorelaciji sa antigenom tkivne histokompatibilnosti HLA-
B27. Prevalenca AS u evropi 0,2% a frekvenca pojavljivanja HLA–B27 je 6-8 %, s tim da je u Kanadi
frekvencija HLA–B27 kod oko 50% pacijenata, a AS se rijeđe javlja kod stanovnika Afrike i Japana
kod kojih je vrlo rijedak. Nova istraživanja su pokazala da oko 90% posjeduje varijantu HLA–B27
gena (antigen). Potencijalno protektivan alel je HLA–B*44. Hipoteza kaže da dolazi do prepoznavanja
peptida od strane HLA–B27 antigena, mehanizmom molekulare mimikrije. Tokom infekcije
bakterijama čiji antigen i peptidi pokazuju mimikriju sa vlastitim peptidima, ćelija navedenih veza se
prezentuje HLA I–B27 receptorima, te dolazi do unakrsne reaktivnosti aktiviranih citotoksičnih T–ly
na peptide vlastitih ćelija navedenih veza. Dokaz tome jesu izolovani peptidi kod pacijenata oboljelih
od AS. Ovi pepptidi su imali homolognu aminokiselinsku sekvencu sekvenci HLA–B27 receptora. To
je dokazano u slučaju infekcije Epsten Barovim virusom i bakterije Klebsiella pneumoniae (Jackson-
Nakazawa, 2009).
3.1.7. Gullain–Barreov sindrom (GBS)
GBS je autoimuna bolest perifernog nervnog sistema. Označavaju je još akutna upalna
dimijelina polineuropatija. Bolest je opasna i izaziva paralizu koja započinje u nogama, a širi se na
gornje ekstremitete i lice što rezultira potpunim gubitkom refleksa i potpunom paralizom tijela.
Uobičajno liječenje plazmoferozom ili intravenskim unošenjem Ig u kombinaciji s njegom. Brzom
primjenom većina pacijenata se oporavi u potpunosti. Smrt se događa ako je prate ozbiljne plućne
komplikacije (Brockley & Urdiales, 2010) .
3.1.8 Adisonova bolest ili adrenalna hormonalna insuficijencija
Adisonova bolest je rijetka hronična bolest, koja nastaje zbog obostranog razaranja kore
nadbubrežnih žlijezda što dovodi do prestanka lučenja hormona (glikokortikoida, mineralokortikoida i
7
androgena). Javlja se između 25 i 45 godine života, češće kod muškaraca. Najčešći uzrok je
tuberkoloza, zatim gljivične infekcije i druge promjene. Karakteristična je mrka pigmentacija po koži,
tipičan je izgled šake čija je dorzalna strana jako pigmentirana posebno u predjelu zglobova, dok je
palmarna strana pošteđena. Karakteriše se opštom slabošću, brzim zamaranjem, digestivnim
poremećajima (mučnina, povraćanje, dijareja, bolovi u trbuhu), osjećaj žeđi, potrebom za uzimanjem
soli. Terapija je uzimanje hormona kortikoida (kortizina ili hidrokortizona), te povećan unos soli i
ugljikohidrata (Brockley & Urdiales, 2010).
.
3.2. Sistemske autoimune bolesti
3.2.1. Sistemski lupus
Pogađa kožu bubrege mozak i ostale organe odnosno veze u tkivima tih organa zbog djelovanja
ćelija imunog sistema, što rezultira upalama i oštećenjem tkiva. Najčešće pogađa srce, zglobove, kožu,
pluća, krvne sudove, jetru, bubrege i nervni sistem. Karakteriše ga crvenilo kože lica koje liči na
frontalni izgled glave vuka. Devet puta češće javlja se kod žena i to od 15-35 godine. Uzroci su još
uvijek nepoznati ali studije asociraju na postojanje genetičkih predispozicija za pojavu ove bolesti. Od
gena spominju se HLA geni klase 1, 2 i 3, a naročito 1 i 2 doprinose predisponiranosti osoba na pojavu
SEL kao i mnogih drugih gena kao što je onaj za TNF (Tumor Nekroza Faktor) (Tabela 3.2.1.1)
(Brockley & Urdiales, 2010).
GENE BIJELCI AFRIKANCI
TNF- α X
16q12-13 X
12q24 X
FcγRIIIa X
FcγRIIa X
11p13 (discoid) X
NO sintaza prom X
FasL 1q23 X
Tab. 3.2.1.1: Genska podloga SLE
8
3.2.2 Reumatoidni artritis
Poznat i kao upala zglobova ekstremiteta i ramenog pojasa hrskavice kosti, a ponekad zahvata i
unutrašnje organe. Oboljenje skraćuje životni vijeke i uzrokuje invaliditet. Uz određeni stil života
može se poboljšati kvalitet i dužina življenja. Ovo je i kao ostale multifaktoralna bolest, ali sa
određenim genetičkim predispozicijama koje u interakciji sa spoljašnjim faktorima sredine dovode do
njene pojave. Oko 1% ljudi boluje od ove bolesti, a tri puta češće žene od muškaraca. Ova bolest je
rijetka u afričkim populacijama, te Kini i Japanu. Kod članova porodice koje imaju oboljelog srodnika,
rizik raste od 2-17 puta. Visok nivo prediponiranosti pokazale su osobe sa HLA-DRB1*04, te HLA-
DRB1*14. 01 i 10 genetičke varijante se također javlja u nekim populacijama. S druge strane
pronađena je veza između HLA-DRB1*07, *08 i *13 i pojave reumatoidnog artritisa. Postoje također
geni iz drugih familija koje učestvuju u predisponiranosti na ovu bolest. U upalnim reakcijama RA
nalazimo makrofage, eozinofile, neutrofile, T i B-limfocite, mast ćelije. Ove ćelije luče citokine,
hemokine, antitijela, enzime metaloproteinaze, serinproteinaze što vodi ka progresiji ove bolesti. Puno
se proučavaju CD4 reaktivni limfociti koji iniciraju i održavaju ovu bolest. Molekularni mehanizmi
nastanka ove bolesti može biti odgovor ovog sistema na infektivne agense na genetički
predisponiranog domaćina npr. infekcija citomegalovirusom, Ebštajn-Barovog virusa, parvovirusa i
rubeole. Utvrđena je reaktivnost autoantitijela na kolagen tipa 2 i heat shock proteine. Moguće je da
toksini mikroorganizama uzrokuju molekularnu mimikriju tj. dovode do formiranja reaktivnih
determinanti na ćelijskim receptorima zglobova. Na taj način stvaraju superantigene kao u slučaju
infkekcije stafilokoama, streptokokama i mikoplazmama. Produkti ovih bakterija se vezuju za HLA
molekule receptora T-limfocita, stimulirajući autoimuni odgovor (Feng et al., 2004).
3.2.3 Juvenilni reumatoidni artritis
Je mladelački artritis, a karakteriše ga oticanje zglobova nogu, bol i upala. Može biti prolazna,
te ostati nekoliko mjeseci ili hronična. Pogađa 1% dječije populacije. Sličan je reumatoidnom artritisu
(Jackson-Nakazawa, 2009).
3.2.4 Skleroderma pigmentosum
Je hronična autoimuna bolest. Karakteriše se stvaranjem zadebljanja, promjenama na krvnim
sudovima i povećanim titrom autoantitijela. Pogađa određene porodice. Nisu pronađeni geni povezani
sa predisponiranosti sa ovom bolešću i ne postoji efikasan lijek (Jackson-Nakazawa, 2009).
9
3.2.5 Dermatomiozitis
Očituje se promjenama na koži i skeletnim mišićima. Pretpostavlja se da postoji genetička
predispozicija na osjetljivost virusa infulence i coxsacie koji izazivaju inflamatornu miopatiju koja
dovodi do pokretanja autoimunog oboljenja. Dolazi do razgradnje mišićnih vlakana pod dejstvom
reaktivnih CTL i CD4 ćelija. Postoji i reaktivni artritis raznovrsnog vezivnog tkiva uretre, očiju, kože
itd. (Višević et al., 2009).
3.2.6 Sjögrenov sindrom
Je bolest žljezda slinovnica, te izaziva sušenje očiju, usta, a pogađa još pluća i bubrege. Mehanizmi
narušavanja dovode do oštećenja vlastitih tkivnih barijera, a mogu biti inficirane i antigen
prezentirajuće ćelije (APC). Može doći do vezivanja raznih toksičnih liganada na antigene. Kod ovih
bolesti je zapažena molekularna mimikrija i formiranje superantigena, a tu je uloga spoljašnjih faktora
očigledna. Svakako da se narušava proces apoptoze (Jackson-Nakazawa, 2009).
4. BOLESTI UZROKOVANE PREOSJETLJIVOŠĆU
Poremećaji izazvani imunim odgovorom se još i nazivaju bolesti uzrokovane preoosjetljivošću.
Bolesti uzrokovane preosjeljivošću se klasificiraju u četiri grupe, na osnovu imunoloških mehanizama
odgovornih za oštećenje tkiva i bolesti. Prvi tip preosjetljivosti je rana preosetljivost uzrokovana
oslobađanjem medijatora iz mastocita. Ova patološka reakcija je najčešće pokrenuta strvaranjem IgE
antitijela protiv antigene okolne sredine i oslobađanjem medijatora iz mastocita. Drugi tip
preosjetljivosti su bolesti posredovane antitelima. Antitijela usmjerena protiv antigena ćelija i tkva
mogu oštetiti ove ćelije i tkiva, ili poremetiti njihove funkcije. Antitijela protiv solubilnih antigena
mogu da formiraju komplekse sa antigenima, koji se talože u krvnim sudovima i mogu da izazovu
zapaljena i oštećenja tkiva. Ove bolesti se još nazivaju i imunokompleksne bolesti i predstavljaju treći
tip preosjetljivosti. Neke bolesti nastaju reakcijom T limfocita protiv sopstvenih antigena u tkivima, i
predstavljaju četvrti tip preosjetljivosti (Abbas & Lichtman, 2006).
4.1. Rana preosjetljivost
Rana preosjetljivost je brza reakcija krvnih sudova i glatke muskulature posredovane IgE
antitijelima i mastocitima, praćena zapaljenem. Javlja se kod nekih osoba nakon susreta sa određenim
stranim antigenima, kojim su te osobe bile prethodno izložene. Reakcije rane preosjetljivosti se još
10
nazivaju alergije ili atopije, a osobe koje imaju sklonost da razviju ovaj tip reakcija nazivaju se
atopičari. Ove reakcije mogu da zahvate različita tkiva i da variraju u intenzitetu. Uobičajeni tipovi
reakcija rane preosjetljivosti su polenska groznica, alergije na hranu, bronhijalna astma i anafilaksija
(Abbas & Lichtman, 2006).
Prilikom nastanka reakcije rane preosjetljivosti dolazi do stvaranja IgE antitijela u odgovoru na
antigen. IgE antitijela se vezuju za Fc receptor mastocita, a zatim dolazi do unakrsnog povezivanja IgE
antitijela i antigena i oslobađanja medijatora iz mastocita. Neki medijatori izazivaju povećanje
propustljivosti krvnih sudova i kontrakciju glatkih mišića. Drugi medijatori su citokini koji privlače
neutrofile i eozinofile na mjesto reakcije. Ova zapaljenska komponenta reakcije rane preosjetljivosti se
naziva reakcija kasne faze i odgovorna je za oštećenja tkiva koja nastaju (Abbas & Lichtman, 2006).
Do stvaranja IgE antitijela dolazi kad osoba koja je sklona alergji, dođe u kontakt sa određenim
antigenima. Svaki atopičar može da bude alergičan na jedan ili veći broj antigena. Rana preosjetljivost
nastaje kao posledica aktivacije TH2 ćelija u odgovoru na proteinske antigene ili hemijske supstance
koje se vezuju za proteine. Antigeni koji indukuju reakciju rane preosjetljivosti se nazivaju alergeni.
Dva citokina, interleukin 4 i 13, stimulišu B limfocite da stvaraju IgE antitijela, a sklonost ka
reakcijama rane preosjetljivosti ima genetsku osnovu (Abbas & Lichtman, 2006).
Antitijela IgE se vezuju za receptore na mastocitima. Mastociti su obloženi IgE antitijelima
specifičnim za antigene na koje je ta osoba alergična. Proces oblaganja mastocita se naziva
senzibilizacija, jer ih to oblaganje čini osjetljivim na aktivaciju pri slijedećem kontaktu sa antigenom.
Kad se obloženi mastociti izlože alergenu, ove ćelije luče svoje medijatore. U mastocitima može doći
do tri tipa odgovora: oslobađanja sadržaja granula (degranulacija), sinteze i sekrecije lipidnih
medijatora i sinteza i sekrecija citokina. Najvažniji medijatori mastocita su vazoaktivni amini i
proteaze koje se oslobađaju iz granula, produkti metabolizma arahidonske kiseline i citokini. Ovi
medijatori imaju različita dejstva. Od amina je najznačajniji histamin koji izaziva dilataciju i povećanu
propustljivost malih krvnih sudova i stimuliše prolaznu kontrakciju glatkih mišića. Proteaze mogu da
dovedu do oštećenja tkiva. Metaboliti arahidonske kiseline uključuju prostaglandine koji dovode do
vazodilatacije, i leukotriene, koji stimulišu produženu kontrakciju glatkih mišića. Citokini uzrokuju
mobilizaciju leukocita što dovodi do lokalnog zapaljenja. Najznačajniji leukociti koji učestvuju su
eozinofili, neutrofili i TH2 ćelije (Abbas & Lichtman, 2006).
11
4.2 Bolesti izazvane antitijelima
Antitijela mogu da izazovu bolest vezujći se za ciljne antigene na ćelijama i tkivima. Ove
bolesti su često hronične imunske bolesti kod ljudi. Antitijela mogu da se talože u bilo kom tkivu koje
eksprimira ciljni antigen. Bolesti izazvane na ovaj način su obično specične za odgovarajuće tkivo.
Antitijela koja izazivaju ove bolesti su najčešće autoantitijela protiv sopstvenih antigena, rijeđe su
specifični za strane antigene. Postoji relativno malo bolesti izazvanih antitijelima protiv antigena
mikroorganizama, a to su reumatska groznica i poststreptokokni glomerulonefritis (Abbas &
Lichtman, 2006).
Stvaranje autoantitijela je rezultat otkazivanja autotolerancije. Ova antitijela istaložena u
krvnim sudovima uzrokuju zapaljena tako što privlače i aktiviraju leukocite. Antitijela klase IgG se
vezuju za receptore neutrofila i makrofaga i dovode do zapaljenja aktivirajući ove ćelije. Antitela klase
IgM aktiviraju sistem komplementa što dovodi do nastajanja produkata koji privlače leukocite i
izazivaju zapaljenja. Prilikom aktivacije leukocita dolazi do stvaranja supstanci kao što su reaktivni
medijatori kiseonika i lizozomalni enzimi koji dovode do oštećenja lokalnog tkiva. Ako se antitijela
vežu za ćelije kao što su eritrociti ili trombociti, ove ćelije se opsoniziraju i dolazi do njihove
fagocitoze. Neka antitijela mogu da izazovu bolesti i bez oštećenja tkiva. Antitijela protiv hormonskih
receptora mogu da inhibiraju receptore. U slučaju mijastenije gravis antitijela protiv acetilholinskih
receptora inhibiraju neuromuskularnu transmisiju i izazivaju paralizu. Druga antiijtela mogu da
aktiviraju hormonske receptore i kad nema njihovih fizioloških hormona. U Graves-ovoj bolesti
antiijtela protiv receptora za tireostimulirajući hormon stimulišu tireocite i u odsustvu ovog hormona
(Abbas & Lichtman, 2006).
4.3. Imunokompleksne bolesti
Treći tip preosjetljivosti se još nazivaju i imunokompleksne bolesti. Antitijela stvaraju
komplekse sa solubilnim antigenima koji se talože u krvnim sudovima različitih tkiva.
Imunokompleksi teže da se talože na mjestima turbulencije, grananja krvnih sudova, ili visokog
pritiska. Ove bolesti su obično sistemske i manifestuju se kao vaskulitis, artritis i nefritis. Oštećenje
tkiva izazvano imunokompleksima može nastati stvaranjem imunokompleksa u višku, stvaranjem
malih imunokompleksa i neefikasnim uklanjanjem ovih kompleksa. Patološke karakteristike bolesti
koje nastaju kao posljedica stvaranja imunskih kompleksa odražavaju mjesto deponovanja imunskih
kompleksa. Kada se kompleksi talože u tkivu veoma blizu mesta ulaska antigena, razvija se
12
lokalizovana reakcija, a kada se kompleksi formiraju u krvi, reakcija je generalizovana (sistemska) tj.
razvija se tamo gdje se kompleksi talože (Abbas & Lichtman, 2006).
4. 4. Bolesti izazvane T limfocitima
Autoimunske reakcije su obično usmjerene protiv antigena koji imaju ograničenu tkivnu
distribuciju. Bolesti uzrokovane T limfocitima pokazuju tendenciju ograničavanja na mali broj organa
i nisu sistemske. Oštećenje tkiva može da prati normalan odgovor T limfocita na mikroorganizme.
Tkivna oštećenja su najčešće izazvana odgovorom kasnog tipa posredovan CD4 T ćelijama ili lizom
ćelija domaćina sa CTL. T ćelije mogu da reaguju protiv antigena ćelija ili tkiva i luče citokine koji
indukuju lokalno zapaljenje i aktiviraju makrofage (Slika 4.4.1.) (Abbas & Lichtman, 2006).
Sl. 4.4.1: Odgovor T ćelija na antigene i pojedine citokine
5. ZAKLJUČAK
Autoimunost je imunski odgovor na sopstvene antigene (razvija se kada otkažu mehanizmi
autotolerancije). Autoimune bolesti su sve rasprostranjenije, npr. zvanični američki podaci govore da
boluje više od 50 miliona Amerikanaca od ovih bolesti. Iz nekog razloga imuni sistem razvija antitijela
protiv proteina na sopstvenim ćelijama kao i citotoksičnu T-ćelijsku reakciju što dovodi do propadanja
zdravih tjelesnih ćelija. Mogu zahvatiti pojedinačne i višestruke organe i tkiva. Mogu izmijeniti
normalan rast organa ili normalne funkcije organa. Postoji više od 80 registriranih autoimunih
oboljenja. Imaju dosta slične simptome i vrlo je teško uspostaviti preciznu dijagnozu. Često su
familijarnog karaktera a većinom obolijevaju žene. Od zajedničkih karakteristika autoimunih oboljenja
možemo izdvojiti: autoimunost, zatim postojanje reaktivnih limfocita i antitijela na vlastito
13
(autoreaktivni CD4+ T-limfociti) koji prepoznaju vlastite antigene (autoantigene kao strano).
Karakteriše ih razaranje tkiva, a ne samo pojedinačnih stanica. Autoimunost je potencijalno
reverzibilnog karaktera. Incidenca je veća kod starijih osoba, istražuju se molekularni mehanizmi
nastanka ovih bolesti, prisutni su klinički simptomi, dugotrajni su i imaju fatalan ishod.
6. SAŽETAK
Autoimune bolesti nastaju kada imuni sistem počne napadati svoje vlastite antigene. Općenito,
te su bolesti povezane s humoralnim i stanično posredovanim imunim reakcijama na jedno ili više
sastavnih dijelova vlastitog tijela. Kada se poremeti tolerancija na vlastite antigene kao rezultat upalnih
patogena, promijenjenog receptora, radijacije ili genetske osnove, sve to vodi poremećenom
funkcioniranju imunog sistema, što nadalje rezultira povišenom razinom autoantitijela u serumu.
Dijagnostika autoimune bolesti ovisi o prepoznavanju kliničkih simptoma povezanih s tom bolesti i
povezana je s otkrivanjem prisutnosti autoantitijela.
Do, autoimunih bolesti dolazi kada limfociti prepoznaju vlastite antigene (auto-antigene) kao
strane. Za njih je karakteristično razaranje tkiva (ne samo autoimunosnih stanica). Dolazi do
reagovanja “na vlastite”-reaktivne T-Ly (autoreaktivni CD4+ T-Ly).
Neki od mehanizama narušavanja tolerancije na vlastite antigene su:
• oštećenje “vlastitih” ili tkivnih barijera
• infekcija stanica koje prezentiraju antigen (APC)
• vezanje patogena na vlastiti antigen
• molekularna mimikrija
• superantigen
Postoji veliki broj faktora okoline koji utiču na razvoj autoimunih bolesti. Neki od njih su:
virusi (RA, Sjögrenov sindrom, SLE, MS), infekcija mikroorganizmima (molekularna mimikrija),
geografsko porijeklo, izlaganje suncu (SLE),egzogeni estrogeni i spolni hormoni općenito. Ostali
čimbenici koji pridonose razvoju autoimunih bolesti su: prekomjerno stvaranje i/ili poremećaj
stvaranja citokina, poremećaj apoptoze, adjuvantski učinci mikroorganizama, te prethodno postojeće
oštećenje ciljnog organa.
14
6. LITERATURA
Abbas, A. K., Lichtman, A. H. (2006). Osnovna imunologija. Data status, Beograd.
Brockley, A.; & Urdiales, K. (2010). Autoimmune: The Cause and The Cure. Nature Had It First,
USA.
Feng, Y, Kent, X., Liu, F. (2004). Parallel Detection of Autoantibodies with Microarray in Rheumatoid
Diseases. Clinical Chemistry, 50, 416-22.
Fritzler, M. J., (2006). Advances and applications of multiplexed diagnostic technologies in
autoimmune diseases. Lupus, 15, 422-7.
Guyton, A. C., Hall, J. E. (2003). Medicinska fiziologija. Medicinska nadklada, Zagreb.
Hadžiselimović, R., Pojkić, N. (2005). Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko
inženjerstvo i biotehnologiju, Sarajevo.
Jackson-Nakazawa, D. (2009). The Autoimmune Epidemic. Touchstone; New York, USA.
Kostić, T., Andrić, S. (2006). Molekularna i ćelijska imunologija. Prirodno-matematički fakultet
Univerziteta u Novom Sadu, Novi Sad.
Lernmark, A. (2001). Autoimmune diseases: are markers ready for prediction? Journal Clinical
Investigation, 108,1091-6.
Višević, R., Mihalj, M., Novak, S., Ćosić, A., Žulj, M., Unfirer, S., & Drenjančević, I. (2009).
Temeljni mehanizmi i manifestacije endotelne disfunkcije u autoimunim bolestima. Katedra za
fiziologiju i imunologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta J. J. Strossmayera u Osijeku, Osijek.
http://sr.wikipedia.org/wiki/Autoimune_bolesti
15