1

Autismespectrumstoornissen(ASS)

Jean Steyaert2013-2014

Biol. oorzaken

Hersendysfuncties

Primaire neuropsychologische deficits

Sociale communicatie Inflexibiliteit, beperkt repertorium

ASS-symptomen

Co-morbide symptomen & aandoeningen:

mentale retardatie, motorische stoornissen, ADHD... Secundaire symptomen:

Slaap- & voedingstoornissen, angsten….

3

Vb. ontwikkeling hoofdomtrek

Courchesne E, et al. JAMA 2003; 290(3), 337-44

fMRI: Fusiform face area & face recognition

4

5

Deficits: gedragsniveau

Zie ook www.participate-autism.be

Areas of impairment

• Social communication

• Flexibility, sensory, interests

6

7

Stoornissen in sociale communicatie

• Begint erg vroeg in de ontwikkeling: zuigeling, peuter• Verstoorde ontwikkeling van sociale glimlach, Joint

Attention, reactie op aangesproken worden, anticiperen, hechtingsgedrag* , wederkerig oogcontact, beurtrol nemen,

• Tekorten in sociale activiteiten, delen van plezier of andere emoties, sociaal perspectief nemen,

• Verstoorde ontwikkeling van empathie – (noot: « sympathie » kan normaal redelijk goed zijn)

* Mate en kwaliteit van hechting blijkt vaak redelijk normaal

8

Sociale communicatie• Taalpragmatiek

– syntactische taalaspecten : ik / jij – Semantiek: niet aangepast woordgebruik– Intonatie, stemvolume, ritme– Vreemd accent

– (uitgestelde) echolalie, echopraxie, – Figuurlijke betekenissen, ironie, spontane grapjes…– Initiëren, onderhouden, afstemmen van gesprek– Communicatieve functies

• non-verbaal– Emotieherkenning– Lichaamstaal, communicatieve gebaren

• NOOT: taalachterstand / taalstoornis worden afzonderlijk gediagnosticeerd !

Contexblindheid

letterlijk

Non-verbaal

9

Beperkt repertoire activiteiten en interesses & sensorische afwijkingen

• Verstoorde spel & fantasieontwikkeling (opgelet: rol imitatie)– langer sensopathisch spel– concreet spel

• Fascinaties / preoccupaties met (delen van) voorwerpen

• Eenzijdige interesses• Gebrek aan mentale flexibiliteit• Repetitieve motorische gedraginigen / gedachten• Routines • Hyper / hyposensitiveit voor bepaalde of meer prikkels

inflexibiliteit

routines

Ongewoneinteresse

DSM-5• A.    Persistent deficits in social communication and social

interaction across contexts, not accounted for by general developmental delays, and manifest by all 3 of the following:– 1.     Deficits in social-emotional reciprocity; ranging from abnormal

social approach and failure of normal back and forth conversation through reduced sharing of interests, emotions, and affect and response to total lack of initiation of social interaction,

– 2.     Deficits in nonverbal communicative behaviors used for social interaction; ranging from poorly integrated- verbal and nonverbal communication, through abnormalities in eye contact and body-language, or deficits in understanding and use of nonverbal communication, to total lack of facial expression or gestures.

– 3.     Deficits in developing and maintaining relationships, appropriate to developmental level (beyond those with caregivers); ranging from difficulties adjusting behavior to suit different social contexts through difficulties in sharing imaginative play and  in making friends  to an apparent absence of interest in people

sociaal

Contextblindheid

letterlijk

11

DSM 5

• B.    Restricted, repetitive patterns of behavior, interests, or activities as manifested by at least two of  the following: – 1.     Stereotyped or repetitive speech, motor movements, or use of objects; (such

as simple motor stereotypies, echolalia, repetitive use of objects, or idiosyncratic phrases). 

– 2.     Excessive adherence to routines, ritualized patterns of verbal or nonverbal behavior, or excessive resistance to change; (such as motoric rituals, insistence on same route or food, repetitive questioning or extreme distress at small changes).

– 3.     Highly restricted, fixated interests that are abnormal in intensity or focus; (such as strong attachment to or preoccupation with unusual objects, excessively circumscribed or perseverative interests).

– 4.     Hyper-or hypo-reactivity to sensory input or unusual interest in sensory aspects of environment; (such as apparent indifference to pain/heat/cold, adverse response to specific sounds or textures, excessive smelling or touching of objects, fascination with lights or spinning objects).

• C.    Symptoms must be present in early childhood (but may not become fully manifest until social demands exceed limited capacities)

• D.         Symptoms together limit and impair everyday functioning

Non-verbaal

DSM-5 Concept: severity level Autismespectrumstoornissen• Twee dimensies

– Sociaal-communicatief– Beperkte en stereotype interesses/gedragingen

• (+ 1 item sensorische afwijkingen ! )

• Drie ernstgraden• Overgang naar typische ontwikkeling niet duidelijk :

– Wat met symptomen zonder hinder ?• Taalstoornissen worden afzonderlijk gescoord (op

categoriale wijze !)

American Psychiatric Association, 2011 DSM-5 Development

www.dsm5.org

Verbreden van de diagnostische criteria

• Atypical autism• Pervasive

developmental disorders (& Not Otherwise specified)

• Autism Spectrum Disorder

Typical ASD

Heterogeen binnen de categorie

Broader phenotype

• Communicatie- en andere cognitieve stoornissen bij bloedverwanten

• Kenmerken (traits) van ASS bij bloedverwanten– Broader autism phenotype (BAP)– Medium .. (MAP)– Narrow .. (NAP)

• 2 – 4 x vaker bij eerstegraadsbloedverwanten

Le Couteur , A, 1996, JCPP ; Wheelwright, S, 2010, Mol.Autism

Populatiegenetica: ASD phenotypic continuum ?

• Tweelingstudies in algemene populatie

• Continuum van ASS-kenmerken

• Drie dimensies onafhankelijk

Ronald, A. 2006, JAACAP; Happé, F. 2006, Nat.Neurosc.

16

Indeling L. Wing: wijze contactzoeken

• Aloof• Passive• active-but-odd• hyperformeel

0

2

4

6

8

10

12

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Leve

l of s

ocia

l-com

mun

icati

ve f

uncti

onin

g

Age (months)

typical

autism

late-onset autism

high functioningautism

Ontstaan op verschillende leeftijden

17

18

Comorbiditeit

• Ontwikkelingsstoornissen– Verstandelijke beperking (IQ<70): 30-40%– ADHD ± 25%– TS ± 10%– Motorisch coordinatiestoornis– Taalontwikkelingstoornissen– Stoornissen van de didaktische vaardigheden

• Andere aandoeningen– Voedingsproblemen– slaapproblemen– angst– Agressie– Stemmingsstoornissen– (Reactieve) psychose– Persoonlijkheidsstoornissen?

19

Differentiaal diagnose:

• Taalontwikkelingsstoornis (peuters !)• Verstandelijke beperking• Reactieve hechtingsstoornis• Very early onset schizophrenia• ADHD (op jonge leeftijd)

20

Prevalentie

• Autismespectrumstoornissen:– 6-10 / 1000

• kern-autisme– 2-4 / 10.000

• Jongen / meisje ± 4/1• toename : ???

– Meer diagnostische capaciteit & kunde– criteria breder geïnterpreteerd– autisme versus mentale retardatie als hoofddiagnose.– Mogelijk lichte toename van reële prevalentie: milieufactoren?

Oudere ouders?

21

ONDERLIGGENDE NEUROPSYCHOLOGISCHE DEFICITS:

Theory-of-mind Centrale coherentieExecutieve functies

22

Theory-of-mind (TOM)

• Jij denkt dat…• TOM= mentaal proces, waarbij individu « theorie » heeft

over wat er zich in het hoofd van een ander individu afspeel.– Deze theorie wordt voortdurend bijgestuurd– Grotendeels geautomatiseerd proces– kent een eigen ontwikkelingsverloop– integreert diverse informatiebronnen

• (eigen referentiekader, context, waarneming…)

• Eerste-orde ToM: – weten wat de ander denkt / weet / niet weet

• Tweede-orde ToM : – weten wat de ander denkt over een ander– Metacognitief weten dat mensen gedachten hebben

Centrale coherentie

Verstoorde centrale coherentie

• Vermogen / tendens om binnenkomende informatie als geheel (globaal) en in context te verwerken

• i.t.t. lokale informatieverwerking

• Bij ASS: – Deficit in globale verwerking? – Of preferentiële lokale verwerking (Enhanced

perceptual functioning)?– Of…

26

Deficits in executieve functies

• Richten, plannen, beoordelen van gedrag, mentale flexibiliteit, werkgeheugen, impulsinhibitie,

• Bij ASS: verminderd – Planningsvermogen ?– Flexibiliteit ?– Generativiteit ?

27

NEURO-ANATOMIENEUROFYSIOLOGIE

28

Groot hoofd

• hoofdomtrek > + 2SD: 20-25% van A.S.S.• Vooral snellere groeicurve hoofdomtrek 0-3 jaar• onafhankelijk van IQ• geen andere congenitale anomalieën• familiaal ook meer macrocefalie• Betekenis: ???

29

Epilepsie & autisme

• 4-35 % van de personen met ASS hebben epilepsie– specifiek type ? (vaker frontale focus ??)– meer bij mentale retardatie en ASS– ander verloop ?– Betekenis ?

• verband epilepsie en taal & communicatieontwikkeling ? • Epilepsie -> dysfunctie van postero-anterieure aandachtsas bij

de zuigeling -> gestoorde joint attention ?• Verband temporale epilepsie + tubers + ASS bij tubereuze

sclerose

Abnormal brain development

30

amygdala Purkinje cels

neurotransmitters• Serotonine• Glutamate/GABA• Oxytocine• …

Superior temporalgyrus

Brain volume

Cell density, micro-columns, connectivity

Fusiform face area

Rizzolatti & Gallese, 1992

Giacomo Rizzolatti

Vittorio GalleseGelato

Macaque aap

31Steyaert PHL 2010

Single neuron recording

32Steyaert PHL 2010

Single neuron recording

33Steyaert PHL 2010

Spiegelneuronen (Mirror neurons, MNS)• Motorische functie: vuren bij uitvoeren van

handeling • Functie in waarneming: vuren bij het zien

uitvoeren van dezelfde handeling– Dit tenminste bij doelgerichte handelingen (aap)

• Vuren ook als doel niet te zien is, maar uit context te begrijpen (verborgen object).

• Vuren ook bij geluid geassocieerd aan handeling.

34Steyaert PHL 2010

MNS bij de mens

35Steyaert PHL 2010

Handeling zien = handeling ‘denken’

Di Pellegrino G, Fadiga L, Fogassi L, Gallese V, Rizzolatti G (1992)36Steyaert PHL 2010

MNS: volgende handeling voorbereiden

37Steyaert PHL 2010

Handeling waarnemen -> intentie begrijpen

38Steyaert PHL 2010

MNS: ook emotieherkenning

39Steyaert PHL 2010

Imitatie ?

40Steyaert PHL 2010

Meltzof & Moore, 1989

41Steyaert PHL 2010

MNS en taalontwikkeling?

Produceren van geluiden die aan handeling gekoppeld zijn, bvb mnym-mnym bij eten

Horen van dit geluid zal via MNS bij ander individu de gedachte aan eten opwekken

Rizzolatti, & Craighero, 200442Steyaert PHL 2010

MNS & autism

Abnormal Imitation-Related CorticalActivation Sequences in Asperger’s Syndrome

Nishitani et al. 200443Steyaert PHL 2010

MNS & autism

Understanding emotions: MNS dysfunction in children with high functioning autism

Dapretto, M. et al. 2005

typical

HFA

44Steyaert PHL 2010

Diffusion tensor imaging:

Steyaert J, OCA 2008 45

DTI bij ASS: Gestoorde connectiviteit

Steyaert J, OCA 2008 46

Geschwind, D, 2007. Developmental disconnection in autism. Disconnection between cortical areas in the autisms can be heterogeneous and is represented by reduced size (illustrated by thinner lines) of certain callosal tracts (red) and frontotemporal connections (yellow). Overconnectivity (illustrated by thick green lines) between certain cortical areas might also lead to enhanced function in certain domains. At the level of local circuits (insets), the effects of disruption to long-range inputs can also be influenced by altered inhibitory input (blue broken lines), which is essential for the proper maturation and stabilization of connectivity.

47

GENETICA

48

Familiestudies :

Voorkomen van aandoening in families waar 1 patiënt bekend is

Voorkomen in bevolking

Bv. Bij autisme is factor ± 50

49

Herhalingsrisico:

Eeneiig broers/zussen kinderen neven verder0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Eeneiig Twee-eiig

Concordant = 8/9Discordant = 1/9

Concordant = 6/9Discordant = 3/9

Tweelingstudies

Niet te verklaren vanuit:

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

EG

Tweelingstudies bij ASS

52

Stoornissen in genetisch materiaal

• Chromosoomafwijkingen• Monogeen• Polygeen

– defecten– ongelukkige combinatie van polymorfismen

53

Chromosoomafwijkingen

• Geslachtschromosomale afwijkingen:– XYY, XXY, X0

• Tientallen unieke translocaties, inversies, microdeleties.

• Deletiesyndromen die niet uniek zijn:– VCFS (22q-)– Smith-Magenis (17p-)– ….

54

Monogeen

• Tubereuze sclerose• Neurofibromatose-1 (ziekte van Von Recklinghausen)• Fragiel-X syndroom• Meer dan 200 verschillende genen in 1 of enkele

individuen / families…

• Noot: bij dergelijke aandoeningen wel verhoogde prevalentie van A.S.S., maar groot % heeft geen A.S.S. !! (fenotypische heterogeniteit)

55

Polygeen

• defecten• ongelukkige combinatie van polymorfe genen

• VRAAG = welke genen ???

Chromosoom16p-familie

Heeft ASS, of trekken van ASS

16p-afwijking (±1% ASS-families ?)

Drager 16p-deletie

?

Klassiek gedachtA

llele

freq

uenc

y in

gen

. Pop

.

Prevalence of disorder

Rare variant, rare disorder - major impact - single gene disorders

Common variant, common disorder- Many genes together- Additif effects

Nieuwe visieA

llele

freq

uenc

y in

gen

. Pop

.

Prevalence of disorder

Rare variant, common disorder - major impact - many different genes: genetic heterogeneity

Common variant, common disorder- Many genes together- Additif effects

60

Welke genen zijn betrokken?

• Synaps-groei• Synaps-functie• Andere

Bourgeron, T. 2009Steyaert PHL 2010

61

genetica van ASS

• Enkelvoudig < > polygene (complexe) mechanisme

polygeen (voorlopig moeilijk/niet aantoonbaar)

enkelvoudig(circa 20%)

Steyaert PHL 2010

62

GEN ^OMGEVING

Prevalentie ASS: Center for disease control & prevention

• 0.95% voor hele USA

0.40% Florida

Florida 0.40%

Arizona, 1.21%

Of is het zo ?

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

EG^EG

Persico & Bourgeron, 2006

Toxines

• Prenataal :– Landbouwpesticiden

– Luchtverontreiniging ? (NO2

^ MET Receptor Tyrosine Kinase Gene)

Roberts, EM et al 2007; McGovern, V 2007;Arndt, 2005, Int J Dev Neurosci

Volk, H. et al. 2013

(virale) infecties

• Genetic predisposition to herpetic meningo-encephalitis in children: TOL3 gene^Herpes Simplex

Casanova, 2010, Bull.Ac.Nat.Med..

Ook milieu alleen?

Infecties• Virale infecties tijdens zwangerschap of bij zuigeling ?

(Libbey J, 2005) – Mazelen, herpesvirussen, CMV, influenza, ….?

• Valproaat (Depakine) tijdens zwangerschap– Absolute risk voor ASS: 4,4% (Christensen J., JAMA, 2013)

67

Vaccins & autisme

• Bevindingen:– Geen !

• Hypothese:– A) gecombineerde vaccins overbelasten het immuunsysteem– B) mazelenvaccin leidt tot “leaky gut”– C) thymerosal (kwikverbinding) is een toxisch bewaarmiddel in

vaccins• Daarentegen:

– Sommige levende virussen zijn erg schadelijk voor de hersenen.

– Mazelen leidt vaak tot complicaties

68

Milieufactoren: voeding

• Gluten ? (Bushara K., 2005)• Bekend

– Gluten-enteropathie (coeliac disease) leidt tot diverse neuropediatrische / neuropsychiatrische symptomen

• Hypothese– Ook lichte vormen van gluten-intolerantie?– Mechanisme: gliadomorfines (<onvolledige verteerd

gluten) hebben effect op hersenen• Bij A.S.S.

– Invloed van gluten-vrij dieet op verbetering van auti-symptomen niet aangetoond op groepsniveau

– Wel verbetering bij aantal alleenstaande gevallen beschreven

69

70

Behandeling van autisme / A.S.S.

71

Geen “behandeling” naar herstel.

• Wel1. Voorspelbaar en duidelijk maken van

de omgeving: bvb. TEACCH2. Stimulatie van ontwikkelingsgebieden:

• communicatie • Sociale vaardigheden• voorstellingsvermogen

3. secundaire problemen vermijden

72

TEACCH

• ZIE http://www.teacch.com/

• Structureren van ruimte & tijd

• Routines• Vaste associaties

73

Stimuleren & leren

• Applied Behaviour Analysis (ABA)– Bv. Early Intensive Behavioral Intervention (EIBI)– Kleine gedragselementen worden bekrachtigd, in erg

gestructureerde omgeving

• Naturalistische gedragsinterventies:– Meer natuurlijke omgeving (klas, thuis) en langere

interacties of gedrag met natuurlijke finaliteit wordt bekrachtigd.

74

Strategieën voor stimulatie van de communicatie: niet pratend• Visuele ondersteuning

– pictogrammen– foto’s– scenario’s van onderzoeken voorbereiden– Picture Exchange Communication System

75

Strategieën voor stimulatie van de communicatie: pratend• Verbale ondersteuning van activiteiten bekrachtigen• Aangepast taalgebruik

– geen dubbele betekenissen of figuurlijk taalgebruik– opletten met grapjes– aut. kind begrijpt alles letterlijk: opgelet met sommige

uitspraken...

76

Rekening houden met beperkt voorstellingsvermogen• Grote voorspelbaarheid:

– plannen en afspraken maken– niet plots afwijken van plan– routines inbouwen

• Plaatsen / procedures tonen, niet alleen over praten.

77

Begrijpen van gedragsproblemen

SocialeWederkerigheid, communicatie

Inflexibiliteit,

Theo

ry

Of m

ind

Centrale

coherentie

Exe

cutie

vefu

nctie

s

over

prik

kelb

aarh

eid

stereotypieën

78

Behandelen van gedragsproblemen

• Antecedent interventies– Bv. stimulus change procedures

• Consekwentie wijzigen– Afleiden– Bekrachtiging (pos., neg.)

• Let op: hoe duidelijk is de betekenis van de bekrachtiging?– Extinctie (bvb negeren)

Medicatie

• A. Symptoomgericht:– er is geen « medicatie voor autisme »– wel voor angsten / druk gedrag / impulsiviteit / stereotypieën /

automutilatie / ...

79

Antipsychotica

• Risperdal, Zyprexa, Solian, Orap, Dipiperon, Abilify, [Haldol]…

• Vooral dempend effect op gedrag, affect en cognitie

• Mogelijke bijwerkingen: – sederend– gewichtstoename– Motorisch– Stofwisseling (vetzuren, glucose/insuline)– hormonaal

80

Antipsychotica

• Indicaties– Psychose– Overprikkelbaarheid– Ernstige angst, anders niet te verminderen– Tijdelijk: affect- en gedragsregulatie

• Opvolging– Jaar 1: 3-maandelijks: gewicht, BMI, bloed (glucose,

vetzuren), bloeddruk– Daarna: jaarlijks deze onderzoeken

81

• Anti-epileptica– meestal voor epilepsie– maar ook stemmingsregulerend (Tegretol,

Depakine…)

• Antidepressiva– vooral SSRI ’s (Prozac, Seroxat…)– bij depressie– maar ook bij stereotypieën, dwanggedachten en -

handelingen, automutilatie

82

Stimulantia

• (methylfenidaat) Ritaline, Concerta• Bij ADHD bij A.S.S.

– Opgelet: aandachtsstoornissen bij A.S.S. is niet noodzakelijk ADHD !!!

– ASS+ADHD meer gevoelig voor sommige bijwerkingen: ???• Over-gefocust, emotionele labiliteit, somatische klachten…

• Contra-indicatie– niet bij denkstoornissen / psychotische kenmerken

83

Andere ADHD-medicatie: atomoxetine

– Strattera (atomoxetine)• Invloed op noradrenaline-systeem• Werkt 24 / 7• Ander profiel van bijwerkingen dan methylfenidaat• Effect vergelijkbaar met methylfenidaat

84