Farmacologia

Estudo dos efeitos dos fármacos no funcionamento dos sistemas vivos (Rang et al., 2007)

Estudo da ação dos fármacos em nível molecular bem como no organismo como um todo (Raffa et al., 2006)

Ciência que estuda a ação dos compostos biologicamente ativos no organismo e a reação do organismo a estes compostos (Page et al., 2004)

Droga

Rang et al., 2007: substância química de estrutura conhecida, que não seja um nutriente ou um ingrediente essencial da dieta, que, quando administrada a um organismo vivo, produz um efeito biológico.

Lei nº 5991, 1973; Portaria nº 344, 1998: substância ou matéria-prima que tenha a finalidade medicamentosa ou sanitária.

Outras definições

Fármaco: drogas utilizadas com finalidade terapêutica (Ranget al., 2007)

Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico (Lei nº 5991, 1973; Portaria nº 344, 1998)

Farmacocinética

Buxton, 2006: processamento do fármaco no organismo: absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e eliminação.

Rang et al., 2007: relação da evolução temporal das concentrações de um fármaco obtidas em diferentes regiões do organismo durante e após a administração de uma dose.

“O que o organismo faz com o fármaco”

Buxton, 2006: estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.

Rang et al., 2007: eventos resultantes da interação do fármaco com seu receptor ou outros sítios primários de ação.

“O que o fármaco faz ao organismo”

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação dos fármacos

Efeitos dos fármacos

Interação com componentes macromoleculares do organismos

Alteração da função do componente envolvido

Resposta

Buxton, 2006

A COMBINAÇÃO

DE MÚLTIPLOS

SINAIS

DETERMINA O

DESTINO CELULAR

Proteínas

Receptores – elementos sensores no sistema de comunicação química

Enzimas

Moléculas transportadoras

Canais iônicos

Outras macromoléculas

Alvos farmacológicos

RECEPTORES INTRACELULARES

DE GLICORTICÓIDES

GLICORTICÓIDES, HORMÔNIOS SEXUAIS, HORMÔNIOS DA TIREÓIDE

MECANISMOS QUE OPERAM AS ALTERAÇÕESMOLECULARES EM PROTEÍNAS SINALIZADORAS

FOSFORILAÇÃO LIGAÇÃO COM GTP

RECRUTAMENTO DE PROTEÍNAS SINALIZADORAS

MEDIADO PELA ATIVAÇÃO DE RECEPTORES MEMBRANA

PHDOMÍNIO DE LIGAÇÃO DA PLEQUESTRINA

SH2 SH3DOMÍNIO HOMÓLOGO DA SRC

ÂNCORA DE INOSITOL FOSFATO FOSFORILADA

DOMÍNIO RICO EM PROLINA

P P

PPP

ENZIMAS QUINASES

ENZIMAS FOSFATASES

PROTEÍNAS ADAPTADORAS

PROTEÍNAS ESTRUTURAIS

RECEPTORES

MEDIADORES EXTRACELULARES

SOLÚVEIS

PROTEÍNAS DE MATRIZEXTRACELULAR

MEDIADORES INTRACELULARES

SOLÚVEIS

ZONA ESPECIALIZADA DAMEMBRANA PÓS-

SINÁPTICA

CAVÉOLA

MEIO EXTRACELULAR

MEIO INTRACELULAR

PLATAFORMA DE SINALIZAÇÃO

QUÍMICA

DIVERSAS VIAS DE SINALIZAÇÃO QUÍMICA

PAPEL DA ACTINA NOS SISTEMAS CELULARES

LOCALIZAÇÃO SUBCORTICALDE F-ACTINA EM OOCITOS

DE MAMÍFEROS

CORTÉX DE ACTINA

REDE ALEATÓRIA

Número de Links

Núm

ero

de P

onto

sEs

trel

a

REDE SEM ESCALA

Número de Links

Núm

ero

de P

onto

sEs

trel

a

Retículo Endoplasmático

Núcleo Aparelho de Golgi Caveossoma

Cavéolas

NÚCLEO

CITOPLASMAMEMBRANA PLASMÁTICA

PAPEL DA ACTINA NOS SISTEMAS CELULARES

Células Musculares lisas de Aorta de Rato.Filamentos de Actina -Foloidina/Rodamina. Fotografado por Kevin Miller.Cell Biology.

Células Musculares lisas de Aorta de Rato.DNA nuclear - Hoechst (azul)Mitocrondrias - Mito Tracker (verde)Filamentos de Actina - “phallacidinTR-X” (vermelho). Fotografado por Salen Sith.Cell Biology.

DIFERENTES CÉLULAS PODEM RESPONDER DE FORMA DIFERENTE AO MESMO SINALIZADOR EXTRACELULAR

R e c e p t o r - a d r e n é r g i c o

Receptores intracelulares

Some antiseizure drugs (shown in blue text) prolong the inactivation of the Na+ channels, thereby reducing the ability of neurons to fire at high frequencies. A, activation gate; I, inactivation gate

McNamara. In: Brunton (ed.), 2006

Canais iônicos

Some antiseizure drugs (shown in blue text) reduce the flow of Ca2+ through T-type Ca2+ channels (see Chapter 12), thusreducing the pacemaker current that underlies the thalamic rhythm in spikes and waves seen in generalized absence seizures.

Canais iônicos

Perez-Reyes, 2003; McNamara. In: Brunton (ed.), 2006

MIHIC, HARRIS, 1997

CANAIS IÔNICOS DEPENDENTES DE

VOLTAGEM

• Importantes na formação do potencial e Ação nas

células excitáveis

CANAIS EXCITATÓRIOSControlados por voltagem

CANAIS INIBITÓRIOSControlados por voltagem

Na

Ca

CANAIS EXCITATÓRIOS controlados por ligantes

neurotransmissores

Hiperpolarização KDespolarização

Outros Canais de potássio

controlados por Calciocontrolados por ATP

CANAIS INIBITÓRIOS controlados por ligantes

GABA

Glicina

Despolarização

Anestésicos locaisAntiepiléticosantiarrítimicos

EXCITAÇÃO

INIBIÇÃO estricnina

Enzimas

AT III IIa

HeparinaHeparina

AT III Xa

HeparinaHeparina

AT III Xa

LHWHsLHWHs

TRANSPORTE ATIVO DE GLICOSE DEPENDENTE DE GRADIENTES IÔNICO DO

Na+

www.edoc.hu-berlin.de

Transportadores

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

Trocador Na+/ Ca++

Bombas Ca++ ATPase

Bombas Ca++ ATPase

Entrada de Ca++

Saída de Ca++ ou Retenção de Ca++

Canais de Ca++

( receptor de IP3)

Canais de Ca++

( receptor NMDA,etc)

Ca++

MEIO EXTRACELULAR

MEIO INTRACELULAR Estoques Internos de Ca++

Proteínas quelantes de Ca++

(Sequestrinas, etc)

Ca++

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Trp3

AA

AR

GqPLC

IP3

IP3R

LÚMEN RETICULAR

Ca2+

Ca2+

CORTÉX DE ACTINA

MEIO INTRACELULAR

MEIO EXTRACELULAR

Ca2+

CAVÉOLA

RETÍCULOENDOPLASMÁTICO

MEMBRANAPLASMÁTICA

EXCITOXICIDADE MEDIADA POR GLUTAMATO

EXCITOXICIDADE MEDIADA POR GLUTAMATO

Neurônios saudáveis

Neurônios que sofreram injúria

MORTE

Receptor de NMDA

medeia a citotoxicidade

INTERLEUCINA – 6 (IL-6)

Citosina anti-inflamatória

Secretada por células do sistema imune -

linfócitos

H+ K+

ATPase

OmeprazolOmeprazol OmeprazolOmeprazol OmeprazolOmeprazol

SulfonamidaSulfonamida++

SS--SS--SulfonamidaSulfonamida

Sangue(pH 7,4)

Citosol(pH 7,3)

Canalículossecretórios(pH < 2,0)

irreversirreversíívelvelCCéélula parietallula parietal2424--48 48 HsHs

70%70%**

**

NEUROTRANSMISSORESNEUROTRANSMISSORESVias Vias NoradrenNoradrenéérgicasrgicas PrincipaisPrincipais

Sistemas Sistemas ModulatModulatóóriosriosDifusosDifusos

Centro da Atenção

Dopamina + noradrenalina: Motivação

DADA

DADA

DADA

DATDAT

Gi

Gi

Gi

Gi

Na+

VmatVmat

AC

DD22

DD

AC

Gs

Gs

K +

DD11

LL--TyrTyr

LL--TyrTyrTHTH

LL--DOPADOPA

ADDADD

MAOMAO

+

Aminoácido DescarboxilaseADDADD VmatVmat Transportador vesicular de monoaminas

MAOMAO Monoaminaoxidase

COMTCOMT Catecol-O-Metil transferase

DADA dopamina(tirosina)

COMTCOMT

(DOPAC)

(DOPAC) 3, 4-dihydroxyphenylacetic acid

3-methoxytyramine

3-MT

DATDAT

HVA

DADAHVA (DOPAC)

Homovanillic acidHVA3-MT

Transpotador de dopamina

DOPAMINADOPAMINA

AMPcMAOMAO

Baldessarini, R. J. In: Brunton et al., 2006

Baldessarini, R. J. In: Brunton et al., 2006

Tiazidas

HOFFMAN, 2006

Outros alvos farmacológicos

MontagemDesmontagem

VINCRISTINA

Inibe a formação dos microtúbulosImpede a divisão celular

Agente antitumoral - quimioterápico

http://www.ehponline.org/docs/2006/114-2/forum.html

DNA

Seqüestradores de ácidos biliares

Michel, 2006

MucoMuco

Mucosa Mucosa ggáástricastricae duodenale duodenal

BB

BB

BB

BB

B

B

BicarbonatoBicarbonato

Defesa Defesa citoprotetoracitoprotetora

primariaprimaria

DigestãoDigestãoppéépticaptica

induzidainduzidapor por áácidocido

HidrHidróóliselisemediadamediada

porporpepsinapepsina

InibeInibeHidrHidróóliselisemediadamediada

porporpepsinapepsina

B

B

B

SucralfatoSucralfato

ÚÚlceralcera

AntiAntiáácidoscidos

Al(OH)Al(OH)33 + 3 + 3 HClHCl AlClAlCl3 3 ++ 3H3H22OO

Mg(OH)Mg(OH)22 + 2 + 2 HClHCl MgClMgCl2 2 + 2H+ 2H22OO

CaCOCaCO33 + 2 + 2 HClHCl CaClCaCl22 + 2H+ 2H22O + COO + CO22

NaHCONaHCO33 + + HClHCl NaClNaCl + H+ H22O + COO + CO22

LentaLenta

Lenta /Lenta /ModeradaModerada

RRáápidapida

RRáápidapida

CO2 pode causar eructaructaçção, não, nááuseas ocasionais, distensão abdominal e useas ocasionais, distensão abdominal e flatulênciaflatulência

Ligação fármaco-receptor e agonismo

Mecanismos de funcionamento de receptores

Rr R*

Onde: Rr = conformação de repouso

R* = conformação ativa

Estado de repouso Estado ativado

Afinidade

Buxton, 2006

Tendência do fármaco de se ligar ao receptor

Estabelecida pelas forças químicas que fazem com que o fármaco combine-se de maneira reversível com o receptor

Kd = K2/K1

Kd = constante de dissociação

50 % de ocupação dos receptores

Eficácia

Buxton, 2006

“Força” do complexo agonista-receptor em desencadear uma resposta tecidual.

Agonistas plenos: eficácia 1 – capazes de desencadear uma resposta tecidual máxima

Antagonistas: eficácia zero

Agonistas parciais: 0 < eficácia < 1 - resposta tecidual submáxima, mesmo quando 100 % dos receptores estão ocupados

Emáx: resposta máxima que o fármaco é capaz de produzir

EC50: concentração necessária para produzir 50 % da resposta máxima

Buxton, 2006; Rang et al., 2007

Curva dose-respostaEfeito do fámaco no

organismo(pressão arterial, diurese etc)

Potência

Buxton, 2006

Determinada por quatro fatores:

Fatores do tecido:

-Densidade de receptores

-Eficácia dos mecanismos estímulo-resposta

Fatores do fármaco:

-Eficácia

-Afinidade

Fatores relacionados a célula e sua rede de proteínas integrada

Curva dose-resposta

Atinge um valor de assíntota máxima quando o fármaco ocupa todos os locais receptores

Buxton, 2006

Graded responses (y axis as a percent of maximal response) expressed as a function of the concentration of drug A present at the receptor. The hyperbolic shape of the curve in panel A becomes sigmoid when plotted semi-logarithmically, as in panel B. The concentration of drug that produces 50% of the maximal response quantifies drug activity and is referred to as the EC50 (effective concentration for 50% response).

Agonista pleno

Agonistas parciais

AntagonistaAfinidade variávelEfetividade nula

Afinidade variávelEfetividade alta

Afinidade variávelEfetividade intermediária

Fármaco agonista

Fármaco antagonista

OCUPAÇÃOcontrolada

pela afinidade

OCUPAÇÃOcontrolada

pela eficácia

RESPOSTA

Sem RESPOSTA

Distinção entre ligação de fámacos e ativação de receptores:(A) agonista, (B) antagonista, (R) receptor

Constantes de ligação Constantes de ativação

Agonista

Fármaco que possui maior afinidade pela conformação ativa do que pela inativa

Desvio do equilíbrio para a forma ativa

Agonistas parciais: afinidade apenas moderadamente maior pela forma ativa – não podem produzir resposta plena em qualquer concentração

Buxton, 2006

Agonista (pleno)

Estado de repouso Estado ativado

A (droga) + R (receptor) AR (complexo)k+1

k-1

Rr R*

Agonista Parcial

Estado de repouso

Estado ativado

Partial agonists. Concentration-effect curves for substitutedmethonium compounds on frogrectus abdominis muscle. Thecompounds were members ofthe decamethonium series ( Ch. 7), RMe2N+(CH2)10N+Me2R. The maximum responseobtainable decreases (i.e. efficacy decreases) as the size ofR is increased. With R = nPr orlarger, the compounds cause no response and are pureantagonists. (Results from Van Rossum J M 1958 Pharmacodynamics ofcholinometic and cholinolyticdrugs. St Catherine's Press, Bruges.)

AntagonistaFármaco que se liga com a mesma afinidade a qualquer das duas conformações

Não altera o equilíbrio de ativação

Buxton, 2006

Estado ativadoEstado de repouso

Agonista inverso

Fármaco com afinidade preferencial pela conformação inativa

Buxton, 2006

Estado de repouso Estado ativado

Buxton, 2006

Figure 1-6. Regulation of the activity of a receptor with conformation-selective drugs. The ordinate is some activity of the receptor produced by Ra, theactive receptor conformation (e.g., stimulation of adenylyl cyclase). If a drug Dselectively binds to Ra , it will produce a maximal response. If D has equal affinityfor Ri and Ra, it will not perturb the equilibrium between them and will have no effect on net activity; D would appear as an inactive compound. If the drugselectively binds to Ri , then the net amount of Ra will be diminished. If there is sufficient Ra to produce an elevated basal response in the absence of ligand(agonist-independent constitutive activity), then activity will be observably inhibited; D will be an inverse agonist. If D can bind to receptor in an active conformation Ra but also bind to inactive receptor Ri with lower affinity, the drug will produce a partial response; D will be a partial agonist.

-Interação de outros fatores

-Concentração do fármaco junto aos receptores pode diferir da adicionada a um banho de órgão:

Degradação durante a difusão

Captação por células

Barreiras à penetração

Rang et al., 2007

Equação da resposta biológicaResposta = f (Ntot xA) / xA + Kd

f = função transdutora

= eficácia (força de um complexo droga-receptor para provocar uma resposta do tecido)

XA = concentração da droga

Ntot = número total de receptores

Kd = constante de equilíbrio para a reação de ligação

(= k-1 / k+1)

AR (complexo)k+1

A (droga) + R (receptor) k-1Rang et al., 2007

Antagonismo farmacológicoAntagonismo químico(interação em solução)

Antagonismo farmacocinético(um fármaco que afeta a absorção, o metabolismo ou a eliminação de outro)

Antagonismo por bloqueio de receptores

Antagonismo fisiológico (dois agentes que produzem efeitos fisiológicos opostos)

Antagonismo competitivo

Antagonismo não-competitivo

Antagonismo competitivo

Fármaco que não possui eficácia intrínseca, mas possui afinidade, compete com o agonista pelo local de ligação do receptor

Desvio para a direita na curva de dose-resposta ao agonista, sem alteração na inclinação ou no valor máximo

Superável por uma concentração suficientemente alta do agonista

Buxton, 2006

Antagonismo competitivoMagnitude do desvio da curva para a direita depende da concentração do antagonista e da sua afinidade pelo receptor

Buxton, 2006

A. Competitive antagonism occurs when the agonist A and antagonist I compete for the same binding site on the receptor. Response curves for the agonist are shifted to the right in a concentration-related mannerby the antagonist such that the EC50 for the agonist increases (e.g., L versus L´, L`` and L```) with theconcentration of the antagonist.

L = EC50

The interaction of a competitive antagonist with normal and inverseagonists in a system that shows receptor activation in the absence ofany added ligands (constitutive activation). The degree of receptor activation (vertical scale) increases in the presence of an agonist (open squares) and decreases in the presence of an inverse agonist (open circles). Addition of a competitive antagonist shifts both curves to the right(closed symbols). The antagonist on its own does not alter the level ofconstitutive activity (open symbols), because it has equal affinity for theactive and inactive states of the receptor. In the presence of an agonist(closed squares) or an inverse agonist (closed circles), the antagonistrestores the system towards the constitutive level of activity. These data (reproduced with permission from Newman-Tancredi A et al. 1997 Br J Pharmacol 120: 737-739) were obtained with cloned human 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors expressed in a cell line. (Agonist, 5-carboxamidotryptamine; inverse agonist, spiperone; antagonist, WAY 100635; ligand concentration (M = mol/l); see Ch. 9 for information on 5-HT receptor pharmacology.)

Importante

O agonista parcial pode competir com um agonista pleno pela ligação ao receptor

O aumento das concentrações inibe a resposta até um nível finito, que é característico da eficácia intrínseca do agonista parcial

Ex.: bloqueadores beta-adrenérgicos com atividade simpaticomimética intrínseca (pindolol); tamoxifeno.

Buxton, 2006

Antagonismo não-competitivoObs: Rang et al., 2007: antagonismo competitivo irreversível

Buxton, 2006

Dissociação lenta do receptor

Ação praticamente irreversível

Desvio para a direita, com diminuição da resposta máxima

Antagonismo não-competitivo

Buxton, 2006

Antagonista alostérico

Ligação a um local diferente daquele do agonista

Alteração da afinidade do receptor pelo agonista

Antagonismo farmacológico

Radioligand binding method for determining antagonist affinity. Binding of a radioligand (L) to receptors in the presence of increasingconcentrations of a nonradioactive competitive antagonist results in a competition curve, in this case, a curve consistent with binding to a singlepopulation of identical receptors. Determining the concentration ofantagonist competing for 50% of the receptors present (IC50) and knowingthe concentration of radioligand [L] and its affinity (KD) for the receptor permits calculation of the antagonist affinity (Ki) for more (x) and less (y) potent antagonists. A constant amount of radioligand and equal portions ofcellular material (receptor source) were placed in each reaction. Data are amount of radioligand bound, expressed as a percentage of maximal binding (i.e., in the absence of any competing ligand).

SINERGISMO

Efeito da combinação (ou associação) de dois fármacos ésuperior aquele esperado baseado na simples aditividade

Interação pode ocorrer tanto na etapa farmacocinética quanto na etapa farmacodinâmica

http://acd.ufrj.br/~ivfrj/ivfonline/edicao_0036/terminologia.html

Exemplos

Aminoglicosídeos + beta-lactâmicos ou aminoglicosídeos + vancomicina

Sulfametoxazol + trimetoprim (bloqueio seqüencial da via)

Amoxicilina + clavulanato, ampicilina + sulbactam (inibição de beta-lactamases)

Isobolograma

Tallarida, 2001

Isobologram illustrates several different dose combinations that attain the specified effect level. A group ofthese combinations (X) that contains points below the line of additivity can be examined for synergism byreplotting the data as shown in the lower plot.

Set of additive dose pairs, along with the calculated additive effect, produces a surface in a three-dimensional plot (as shown). A synergistic dose pair (as in this example) plots as a point above this surface.

Tallarida, 2001

Regulação dos receptores

Estimulação prolongada por agonistas: geralmente leva a um estado de DESSENSIBILIZAÇÃO ou taquifilaxia

Efeito de um fármaco diminui gradualmente quando ele éadministrado de maneira contínua ou repetida. Se desenvolve em poucos minutos á horas.

Tolerância leva mais dias ou semanas

Refratariedade é a perda da eficácia terapêutica

Resistência termo utilizado para descrever a perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antitumorais

Buxton, 2006

Desensitization in response to an agonist. A. After exposure to anagonist, the initial response usually peaks and then decreases to approach some tonic level elevated but below the maximum. If the drug is removedfor a brief period, the state of desensitization is maintained such that a second addition of agonist also provokes a diminished response. Removalof the drug for a more extended period allows the cell to recover its capacity to respond. B, C. Desensitization may be homologous (B), affecting responses elicited only by the stimulated receptor, orheterologous (C), acting on several receptors or on a pathway that is common to many receptors. Agonist a acts at receptor a and agonist b atreceptor b. Homologous desensitization can reflect feedback from a transducer (or effector) unique to the pathway of the receptor (X1) or froman off-pathway component (K) that is sensitive to the activation state of thereceptor. Heterologous desensitization is initiated by transducers oreffectors common to multiple receptor signaling pathways (Y or Z).

Buxton, 2006

ALTERAÇÕES DOS RECEPTORES NAS MEMBRANAS CELULARES

PERDA DE RECEPTORES

DEPLEÇÃO DE MEDIADORES ( ex: as anfetaminas)

AUMENTO DA DEGRADAÇÃO METABÓLICA DO FÁMACO (barbitúricos e etanol)

ADAPTAÇÃO FISIOLÓGICA (adaptação do organismo aos efeitos provocados pelo fármaco Ex: náuseas, tonturas etc)

EXTRUSÃO ATIVA DOS FÁRMACOS DAS CÉLULAS

Mecanismo de adaptação da resposta celular aos sinalizadores químicos

RA

RR

PP

DOWN-REGULATION

AGONIST-INDUCED REGULATION OF RECEPTORS

RAA

A DESENSITIZATION

GRKs

SEQUESTRATION

RESENSITIZATION

R

P

A

Arr

ACPtn G

Arr

FOSFATASES

AUMENTO DA EXPRESSÃO DE CAVÉOLAS EM CÉLULAS

TUMORAIS RESISTENTES A MULTI-DROGAS (MDR)

(Lavie et al, 1998)

CÉLULAS DE ADENOMA DE CÓLON

HUMANO (HT-29 MDR)

RESISTENTES À QUIMIOTERAPIA

CÉLULAS DE ADENOMA DE

CÓLON HUMANO (HT-29)

SENSÍVEIS À QUIMIOTERAPIA

CAVEOLINA

GLICOPROTEÍNA - P

GLICOCERAMIDA

COLESTEROL

NÚCLEO

AGENTES ANTI-TUMORAIS

RAFTSCAVÉOLA(RAFTS)

AÇÃO DAS CAVÉOLAS E DO “RAFTS” EM

CÉLULAS TUMORAIS MDR

LIVROS QUE PODEM SER UTILIZADOS

1) RANG E DALE: FARMACOLOGIA

2) GOODMAN E GILMAN: FARMACOLOGIA E TERAPEUTICA

3) KATZUNG: FARMACOLOGIA BASICA

4) FARMACOLOGIA CLÍNICA PARA DENTISTAS - 3ªEDIÇÃO. LENITA WANNMACHER E MARIA BEATRIZ CARDOSO FERREIRA.