aula intestino e sua interação com os demais sistemas
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Interação do intestino com demais orgãosTRANSCRIPT
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Intestino: um rgo de interaes
Ana Maria Caetano de FariaLaboratrio de Imunobiologia
Departamento de Bioqumica e ImunologiaICB UFMG
Abril 2010
LIB
Intestino humano: 10 metros
rea da mucosa intestinal: 300 m2
Maior rea de contato com o meio externo
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Pele: Epitlio estratificado composto de vrias camadas, queratinizado e com caractersticas de barreira
Intestino: Mucosa com apenas uma camada epitelial e com caractersticas de interao (absortiva)
Maior rgo linfide do corpo
Presena de componentes do sistema neuro-endcrino
INTESTINO
duodenojejunoleo
Intestino grosso
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Funes do TGI
Boca: paladar, mastigao, formao do bolo alimentarSaliva: lubrificao, limpeza e digestoEsfago: transporte (10 s)Estmago: processamento, digesto e parcelamento do bolo (1-3 h)Intestino delgado: digesto, absoro (7-9 h)Fgado: bile (excreo, digesto lipdica)Vescula biliar: armazenamento bilePncreas (excrino): enzimas digestivas, HCO3- como tampo H+Cecum: armazenamento (25-30 h)Intestino grosso (clon): absoro de gua e sais (30-120 h)Reto: armazenamento, excreo
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SECREO PANCRETICA
PNCREAS glndula mista endcrina excrina
2 tipos de secreo: Aquosa volume alcalino [ HCO3-] Protica enzimas digestivas
amilolticas amilase (ptialina) lipolticas lipases proteolticas tripsina e quimotripsina
SECREO BILIAR FGADO
clulas de Kupffer (fagocitose) espao de Disse (recuperao linfticos)
composio da bile: pigmentos gua sais inorgnicos sais biliares EMULSIFICAO LIPDICA
a bile armazenada na vescula biliar
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Modificado de: Vander, Sherman & Luciano, 2002,
rgos relacionados digesto
Digesto, absoro e motilidade no TGI
Modificado de: Vander, Sherman & Luciano, 2002,
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O Intestino e os Sistemas Nervoso e Endcrino
Sistemas de sinalizao no TGI
Neurcrino
Endcrino
Parcrino
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Sistema nervoso entrico
Plexo mientrico (Auerbach)- Contrao
Plexo submucoso (Meissner)- Aumenta atividade secretria- Modula absoro intestinal
Cada plexo contm 10-100 milhes de neurnios
Irrigao e Inervao
- neurnios: plexo nervoso mioentrico ou de Auerbach e plexo submucoso ou de Meissner . Intrnseco- fibras colinrgicas do parassimptico e adrenrgica do simptico
Contrao muscularMisturar, movimentar e impulsionar o contedo intestinal
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Plexo Mioentrico
neurnios satlites
Gnglio do Sistema Nervoso Entrico com neurnios marcados
ChAT: neurnios colinrgicos, NOS: neurnios que contm NO-sintase; NPY: idem para neuropeptdeo Y; SP: idem para substncia P; ChAT/NPY: neurnio com dupla marcao para ChAT e NPY (colocalizao); ChAT/SP: idem para ChAT e SP (colocalizao) e NOS/NPY: idem para NO-sintasee NPY (colocalizao)
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Modelo do sistema nervoso entrico e da regulao das funes do TGI
http://library.med.utah.edu/physio/5200GI_lectures/motility.swf
QuimioreceptoresMecanoreceptoresTermoreceptores
Sistema nervoso autnomo
SimpticoParassimptico
Participao do Sistema Nervoso Autnomo no SNE
Aumentaatividadesdigestivas
ReduzAtividadesdigestivas
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Os stios de alguns neurotransmissores so conhecidos; alguns so excitatrios (+) ou inibitrios (-). NE: noradrenalina e Ach: acetilcolina; T1-L3 ou S2-S4: segmentos medulares
Plexo submucoso
Plexo mioentrico
Sistema nervoso entrico
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Tm aces nos mastcitos e linfcitos
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aferncia vagal em resposta estimulao de:- quimioceptores- mecanoceptores (distenso gstrica)
Controle da fome e da saciedade
aferncia vagal em resposta estimulao pela CCK no ID
(efeito parcrino)
O trato gastrointestinal libera diversoshormnios, incluindo a ghrelina e gastrina(estmago), insulina, glucagon, polipeptdeopancretico e amilina(pncreas), colecistoquinina, secretina, GIP e motilina(intestino delgado), GLP-1, GLP-2, oxintomodulinae PYY336 (intestinogrosso). Estes hormnios sinalizampara o sistema nervosoperifrico e central, regulando assim, um grande nmero de processos biolgicos.
Secrees Endcrinas no TGI
Murphy and Bloom, Nature 444, 854-859, 2006.
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INTESTINO DELGADO - 6m
Pregas circulares
VILOSIDADES
Dobras da mucosa e submucosa Protuses digitiformes da lmina prpria 10-40 por mm2 1,5 mm no duoedeno 0,5 mm no leo
VILOSIDADES E GLNDULAS
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INTESTINO DELGADO
microVILOSIDADES
Aumento da superfcie de absoro
3 mil microvilus1 comprimento
Pregas circulares
VILOSIDADES
Dobras da mucosa e submucosa
microvilos
Estrutura do microvilo
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Intestino delgadoEpitEpitliolio da mucosada mucosa
Clulas M
- Colunares prismticas- Microvilosidades- Ncleo oval-basal- Absoro e secreo de enzimas-dissacaridases e dipeptidases
Clula absortiva superior
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Histofisiologia
- completar digesto de dissacardeose dipeptdeos
- digesto lipidica- reesterificao dos cidos graxos
- absoro: de nutrientesaa e monossacardeos: processo ativolipdeos: processo passivo
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Intestino delgado
EpitEpitliolio dada mucosamucosa
Epitlio colunar com borda em escova + clulas caliciformes
- principalmente no leo- produz muco: lubrificao e proteo
Clula caliciforme
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INTESTINO DELGADOCriptas ou glndulas de Lieberkuhn
Glndula de Lieberkuhn
Secreo de gua
- mesmas caractersticas das cels enteroendcrinasdo estmago: colecistoquinina e secretina
1 % das clulas epitelias Colecistoquinina estimula liberao de enzimas pancreticas Secretina - estimula a liberao de lquido rico em bicarbonato pelo pncreas
Clula neuroendcrina
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- responsveis pela renovao do intestino
Clula regeneradora
Renovao do Epitlio
Padro de migrao: sinais moleculares na lmina basal-lamininas
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- poro basal- cels excrinas com grnulos
acidfilos- ncleo basal e RER numerosos- produo de lisozima
- clulas excrinas- presena de lisozima, TNF-alfa e defensinas
- controle da microbiota intestinal
Clula de Paneth
Clula de Paneth
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Interaes com o sistema imune
GALTTecido linfide associado ao
intestino
ViloLmina prpria Placa de Peyer
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GALT o maior rgo linfide do corpo
Camundongos
0
2
4
6
8
10
12
14
16
PP
humanos
0
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
6.000
MLN
1010 plasmcitos
Medulassea
Bao
LN, SPL,
Medula
GALT
106 plasmcitos
GALT
Mestecky, 1984 ; Van der Heidjen, 1987
Tecido linfide associado smucosas (MALT)
Sistema Imune de Mucosas
Bienenstock, 1979
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MALT Mucosa-associated lymphoid tissue
GALT Gut-associated lymphoid tissuePPs and ILFs constitute the major part of GALT (ILFs and appendix)
NALT Nose- or nasopharynx-associated lymphoid tissue (Waldeyer'spharyngeal ring, adenoids (nasopharyngeal tonsil) and palatine tonsils.
SALT/ Salivary gland- or duct-associated lymphoid tissueDALT Identified in non-human primates but not humansCALT Conjunctiva-associated lymphoid tissueLDALT Lacrimal drainage-associated lymphoid tissueTALT Eustachian tube-associated lymphoid tissueLALT Larynx-associated lymphoid tissueBALT Bronchus-associated lymphoid tissue
Not present in normal lungs of adult humansMLN Mesenteric lymph nodeCLN Cervical lymph node
Approved by the International Union of Immunological SocietiesWorld HealthOrganization Subcommittee on IgA nomenclature [9].
(Brandtzaeg and Pabst, 2004)
Migrao inter-mucosa
NALT
TALT
BALT
GALT
Mucosa ocular
Mucosa nasal
Mucosa brnquica
Glndulas mamrias
Mucosa intestinal
Mucosa genito-urinria
Stios indutores Stios efetores
Bienenstock, 1980
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Husby, 2005
Migrao seletiva entre os diversos tecidos linfides da mucosa
Placas de Peyer
lmina prpria
Clula M
GALT Tecido linfide associado ao intestino
IEL
LTi (IL-7R+ c-kit+ RORt+)
E-cadherina7CD103
Clula epitelial
Villus
GC
LTLT
YYY
Y
Y
Y
Y
Y
sIgA
Y
Y
Y
Y
HEV
IEL
LT LBCD8+ CD4+Linfticos eferentes
Clula M
Y
TGF-/IL-10/IL-4/IL-5
IgA
IL-6
MAdCAM-1
47
Clulas epiteliais
Celulas B1 IgA
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Lamina Propria e IELs*
*
*
*
*
*
**
*
LP
CG
Placas de Peyer
GALT
Tecido linfide difuso
Lmina prpria
Linfcitos intra-epiteliais (IEL)
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Lmina prpria
Vilosidades
Criptas
JEJUNO PLACAS DE PEYER
IgA Absoro pelo epitlio do intestino delgado
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Clula M
Rimoldi & Rescigno, 2005
Ocludin, claudin
Captao de antgenos do lmen pelas DCs da lmina prpria
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Chieppa, Rescigno, 2006
expresso de TLRspelo epitlio que ativaas DCs por quimiocinas
Captao de bactriaspatognicas e comensais
Dendrito no lmen do intestino
190 gr protenas por dia
and diet
1012 bactrias/ gr fezes(~ 400 espcies)
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Izcue, Coombes & Powrie (2009) Ann.Rev.Immunol., 27:313
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Clulas linfides do GALT
70% esto ativadas (ao contrrio dos 20% no bao e linfonodos perifricos)
IL-1, IFN-, TNF-, IL-6, quimiocinas(KC,etc), prostaglandinas
IL-4, IL-10, TGF-, PGE-4
Presena de macrfagos, eosinfilos, mastcitos, linfcitos ativados
A maioria dessas clulas expressa 47
Produo de SIgATGF- induz a troca de isotipos para IgA em clulas B IgM+ nas placas de Peyer
IL-5, IL-10 e IL-6 induzem a diferenciao em plasmticos produtores de IgA nalamina propria
GALT DC (mas no PLN DC) e RA induzem a troca de isotipos para IgA emlinfcitos B IgM+ da lamina propria Mora et al, 2006
Experimentos em animais deficientes em RAR mostram baixos numeros de plasmcitos produtores de IgA na lamina propria
50% da IgA produzida no intestino vem de linfcitos B1 que migram dacavidade peritoneal e fazem a troca de isotipos na lamina propria Fagarasane Honjo, 2000
RA secretado pelas DCs da lamina propria importantes para a troca de isotipoT-independente na LP
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McGhee, Kunisawa and Kiyono, 2007
Digestive EnzimesMucus
Dendritic CellMast Cell
M -Cell
Secretory IgAT reg.
B Cell Plasma Cell
Protein
Linfoblast
Oral Tolerance
Cara & Faria, 2009
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Protocolo Experimental
Saline
7 dias
14 dias
OVA
7 dias
14 dias
OVA+CFAOVA+Al(OH)3
Tratamento Oral
DTH ProliferaoCitocinas
Produo de anticorpos
TGF-IL-10
IL-10
Tr1Th3
CD4+
?
CD8+
CD4+CD25+FoxP3+ CD4+LAP+
?
Deletionm
m
DCDC
Clula MEntercitoAg
Anergy
IL-10
Tregs
High dose Low dose
Th17
IL-6
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Intestino grosso:ceco, colon, reto e nus
- Absoro de H20 e ons, vitaminas do quimo.
- Compactao das fezes
- Absoro de drogas:Sedativos,Anestsicose esterides
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INTESTINO GROSSO- Membrana mucosa sem pregas e vilosidades
- Epitlio colunar prismtico com borda estriada (microvilos)
- Gls Lieberkuhn longas com numerosas cels caliciformes e
poucas enteroendcrinas
-Lmina prpria: rica em linfcitos e ndulos linfticos-
aparecem tbm na SM
- camada muscular bem desenvolvida: fibras circulares e longitudinais (formam faixas-
tnias do colo)Serosa: apndices epiplicos
(protuberncias de tec adiposo)
Intestino grossoParede muscular espessa- grande atividade peristaltica.
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Clulas caliciformes
Clulas absortivas
Secreo
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Ambiente da mucosa intestinal
APC
Antigen
CD45RBlo CD44hi
CD62Llo 47hi
SLCMIP
PGE-2
IL-4, IL-10, TGF-
APC
HEV
Ambiente da mucosa intestinal
tolerance inflammation
APC
Ag
CD45RBlo CD44hi CD62Llo 47hi
SLCMIP
PGE-2
IL-4, IL-10, TGF-
APC
HEV
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As Doenas inflamatrias do intestino alteram a permeabilidade intestinal(Doena de Crohn, Colite Ulcerativa, Alergia Alimentar)
Permeabilidade intestinal aumentada
Alterao do balano de citocinas(intestino delgado ou grosso)
Quebra da tolerncia oral aos antgenos naturais
Reaes inflamatrias s protenas da dieta e a microbiota
Doenas inflamatrias intestinais
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Causas de aumento da permeabilidade intestinal
Doena celaca IBDs Eczema atpico Giardase crnica Candidase intestinal Infeces com bactrias invasivas (E. coli) Deficincia de IgAS (imunodeficincia de IgA) Anti-inflamatrios no esterides Alcoolismo
Permeabilidade Intestinal Aumentada na Alergia Alimentar
Maior entrada de antgenos alimentares
Averso ingesto do alrgeno(animal evita tomar o antgeno)
Associada aos nveis sricos de IgE
Basso et al, 2001
Modelo experimental murino
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Efeitos da permeabilidade intestinal aumentada
- Penetrao no organismo de alimentos mal digeridos(pptidos, dissacridos, polissacridos lpidos, protenas)
- Entrada abundante de antignios: Aumento de alergiaalimentar (IgE), Intolerncia alimentar (IgG), Doenasinflamatrias e autoimunes.
- Exposio elevada a toxinas: Sobrecarga da funo de desintoxicao do fgado e fadiga devido ao alto consumo de ATP.
- Exposio elevada a agentes patognicos.
Provas de Laboratrio para avaliar a PermeabilidadeIntestinal
Administrao de determinadas substncias marcadoras, de diferentes tamanhosmoleculares, que no so metabolizadas para avaliar a percentagem da suaeliminao urinria que ser o reflexo da sua absoro a nvel intestinal.
As substncias utilizadas so hidrossolveis, no txicas, e no metabolizveispelo organismo. Molculas de tamanho molecular pequeno, equivalentes smolculas de monossacardeos, aminocidos, cidos gordos, etc. ou de tamanhos um pouco maiores equivalentes aos dissacardeos e peptdeospequenos.
Prova de sobrecarga oral com manitol e lactulose, com recolha da urina das seishoras seguintes e quantificao cromatogrfica (cromatografia de gs) dapercentagem eliminada que serve de avaliao do grau de absoro de ambas as molculas.
O manitol deve ser absorvido entre 5 e 30%, enquanto que a lactulose no deveultrapassar 0.5%.