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Ciclo celular
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Aspectos gerais da estrutura celularAspectos gerais da estrutura celular
• A célula é a unidade básica da vida• Altamente organizada, dividida em
compartimentos• As células surgem de outras células pré-
existentes• As células são capazes de se
reproduzirem
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Cada célula é derivada de outra• A reprodução celular ocorre através de uma
seqüência ordenada de eventos, com duplicação de conteúdos e divisão. O ciclo celular
• Mesmo no individuo adulto, quando não há mais crescimento, as células se dividem para substituir as que morrem.
• Para produzir 2 células idênticas, é preciso replicar o DNA nos cromossomos e estes devem ser precisamente distribuídos (segregados) nas novas células - irmãs
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O ciclo celular
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Sistema de controle do ciclo celular
• 1. replicação cromossomal e crescimento celular (organelas e macromoléculas)
• 2. segregação dos cromossomos• 3. divisão celular• 4. sistema controlado por fatores externos
em organismos multicelulares– Fatores de sobrevivência– Fatores de crescimento e divisão– Fatores de morte celular
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G1 start ou ponto de restrição
Sinais externos favoráveis
Sinais externos desfavoráveis
G0 (dias, semanas,meses ou anos)
Estudos em leveduras – genes cdc (celldivision cycle genes
condição permissiva x restritiva
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condição permissiva x restritiva
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Aálise do ciclo celular por
citometria de fluxo
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Regulação da Atividade EnzimáticaModificação Covalente
Fosforilação
Regula inúmeros processos metabólicos
Proteínas quinases e fosfatases
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Regulação da Atividade EnzimáticaModificação Covalente
Fosforilação
Enzima-OHinativa
Enzima-OPO3-
ativa
ATP ADP
H2OHPO4-
Quinase
Fosfatase
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Componentes do sistema de controle
• Cdk – kinases dependentes de ciclinas• Ubiquitina ligases• 4 classes de ciclinas
– A variação cíclica na atividade Cdk e controlada pelas ciclinas
• Checkpoints
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Ciclinas e CDKs
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S-Cdk e a iniciação da replicação
• A replicação precisa ocorrer com precisão para evitar mutações e só uma vez para não haver amplificação gênica
• Origem de replicação
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Checkpoints
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DNA damage checkpoint• DNA danificado por radiação X leva a ativação
de p53, que estimula a transcrição de vários genes. Um deles, o p21 se liga a S-Cdk e a inativa, impedindo a entrada na fase S
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Principais checkpoints
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Degradação das ciclinas
Degradação das ciclinas da fase G1
Ativo por todo o ciclo celular
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Degradação das ciclinas
Degradação das ciclinas da fase M
Ativado no início da anáfase
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Controle extracelular do crescimento e divisão
• Tamanho de um órgão ou organismo e definido por 3 processos:– Crescimento celular– Divisão celular– Morte celular
• Programas intracelulares• Moléculas sinalizadoras extracelulares
– Proteínas solúveis secretadas– Proteínas ligadas a superfície celular– Proteínas componentes da matriz extracelular
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Classes de sinalizadores extracelulares
• Mitógenos: estimulam a divisão celular• Fatores de crescimento: aumentam a
massa celular por ↑ síntese protéica e ↓ a degradação
• Fatores de sobrevivência: supressores de apoptose
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Mitógenos
• Organismos unicelulares crescem rápido, dependendo somente da concentração de nutrientes no meio de cultura
• Org. pluricelulares: só nutrientes não bastam , épreciso a presença dos mitógenos– Ex. PDGF – platelet derived growth factor– EGF (epidermal gf), eritropoietina– Ausência de mitógenos - G0
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Mecanismo de ação dos mitógenos
• Mitógenos Ras MAP kinase Myc
↑Transcrição de ciclinas
Gene Ras - oncogene – mutações induziriam a divisão celular descontrolada
Isto não acontece graças aos checkpoints. O problema está nas mutações dos chekpoints, principalmente p53.
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As células humanas se dividem um número limitado de vezes
• Senescência celular replicativa• Principalmente devido a ausência de
telomerases
• Células imortalizadas em cultura: mutações nos checkpoints
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Fatores de crescimento• O crescimento celular
depende da oferta de nutrientes e de sinais extracelulares
• GF - GF receptors• Também ativam Ras
e Myc• PDGF é mitógeno e
GF• Ex. neurônio
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Nerve growthfactor
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Fatores de sobrevivência
• Controlam o número de células em uma população
• Inibem apoptose ↓Bad ↑ Bcl-2• Competição entre vizinhos• Ancoramento
– Integrinas – receptores de ancoramento: contatos focais FAK
– anoikis
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Receptores de matriz extracelular
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Sinais extracelulares que inibem o crescimento celular
• TGF-beta: ↑SMAds• BMP (bone morphogenetic protein)
aumenta o produto de genes apoptóticos• Miostatina – inibe a proliferação de
mioblastos - gado Belgian Blue
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Belgian Blue
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Rebobinando a divisão celular
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ApoptoseMorte celular programadaMorte celular programada
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Apoptose
• Desenvolvimento (cauda do girino)• Vida adulta: vasculatura do útero no ciclo
menstrual• Fall (queda das folhas no outono)• Controle do numero de células
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Apoptose x necrose
• Célula encolhe• Colapso do
citoesqueleto• Envelope nuclear
desaparece• DNA é fragmentado• Fragmentos celulares
são fagocitados e reciclados
• Causada por injúria• Afeta a vizinhança• Provoca uma
resposta inflamatória
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Apoptose x necrose
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Caspases
• Cascata de caspases – proteases dependentes de Cys que atacam resíduos de Asp em certos substratos
• Substratos: lamininas do envoltório nuclear, ativam DNAses
• Reação tudo ou nada• Dois mecanismos: via intrínseca e
extrínseca (Fas)
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