Staphylococcus aureus:

de la pénicillinase à vanA

S. aureus

Pénicilline1943

1944S. aureus

péni-R

Evolution de la résistance aux AB: S. aureus

Méticilline1958

1961

Vancomycine19581997

S. aureusméti-R(SARM)

S. aureusVISA

(sens. diminuée auxglycopeptides)

S. aureusrésistant

auxglycopeptides

2002

Résistance à la pénicilline chez S. aureus

Pénicillinase plasmidiqueHydrolyse du noyau -lactameGène blaZ

>90% des isolatsEfficacité des inh. de -lactamases

ONERBA, Med Mal Infect 2005

Résistance à la méticilline chez S. aureus

1. Modification de la cible par acquisition d’une nouvelle PLP: 95%Acquisition du gène mecA codant pour la PLP2a sur le chromosomePLP2a affinité diminuée pour les -lactamines

mecA situé sur un ilôt génétique mobile: SCCmec- staphylococcal cassette chromosome mec - gènes de résistance (mecA + gènes régulateurs mecR et mecI)- séquences d’insertion/excision sur le chromosome (ccrA/B)- SCCmec I à VI selon ccr

Nosocomial:Plusieurs clones épidémiques (5 clones prédominants USA, Am du Sud et Europe)Transmission horizontaleRésistance à toutes les -lactamines + souvent d’autres antibiotiques

SARM: sensibilité aux autres familles d’antibiotiques

Peptidoglycane

Protéine liant les Pénicillines (PLP)Protéine liant les Pénicillines (PLP)

Membrane Membrane cytoplasmiquecytoplasmique

Espace Espace périplasmiquepériplasmique

PénicillinasePénicillinase

PLP2aPLP2a

-lactamine-lactamine

Résistance à la méticilline chez S. aureus

2. Modification de la cible par modification des PLP existantesPLP normales mais affinité diminuée vis-à-vis des -lactaminesMODSA: MODified S. aureus

3. Synthèse d’une méticillinaseHydrolyse la méticilline

4. Hyperproduction de -lactamaseSouches BORSA (BORderline S. aureus)Restauration sensibilité si inhibiteur de -lactamase

Résistance à la méticilline chez S. aureus

S. aureus méti-R communautaire: CA-MRSA

• Prisonniers, athlètes, militaires, homosexuels, enfants… autres!

• Infections de la peau et des tissus mous (furonculoses), pneumonies nécrosantes

• mecA le plus souvent situé sur la cassette SCCmecIV

• Quelques clones épidémiques seulement (5 clones prédominants aux USA)

• Souches très virulentes, avantage sélectif pour croissance et survie Souvent sécrétrices de la leucocidine de Panton-Valentine

• Peu de résistances associées

CA-MRSA en France

• Presque toujours PVL+

• 1 clone prédominant, distinct des autres continents

• 1er clone rapporté en 1999 (L’Hériteau, JAMA 1999)

• R kanamycine, fucidine, tétracycline S tobramycine, FQ

• Panaris, furoncles, abcès, pneumonies nécrosantes

• Importance du draînage chirurgical

• Encore marginal en France:0,8% des S. aureus et 2% des SARM isolés de Bicêtre

(Naas, J Hosp Infect. 2005)

Résistance aux glycopeptides chez S. aureus

Mode d’action des glycopeptides:

- Bactéries en cours de division

- Inhibition de synthèse des dernières étapes de synthèse du peptidoglycane

Mode d’action des glycopeptides

Forment un complexe avec le D-Ala-D-Ala terminal de la chaîne pentapeptidique

inhibition detransglycosylation et

transpeptidation

Résistance de type VISA chez S. aureus

1996, Vancomycin Intermediate S. aureus (Hiramatsu, J Antimicrob Chemother, 1997)

Japon, France, Etats-Unis puis partoutTraitement antérieur par vancomycine, matériel étranger, dialyse…

SARM avec sensibilité intermédiaire à la vancomycineHomogènes ou hétérogènes (S. mais sous-populations I)

Mécanisme: ???- Altération de l’expression ou de larégulation de certains gènes?

- Epaississement de paroi:Diminution du coefficient dediffusion de la vancomycine? Vancomycine « trappée » dans les couches extérieures?

Résistance de type VISA chez S. aureus

Impact de la résistance de type VISA chez S. aureus

Echecs de la vancomycine en monothérapie rapportés

Conduite à tenir:

Retrait des matériels étrangers, draînage des collections…

Eviter l’utilisation des glycopeptides

Prévention: dosage glycopeptides pour éviter doses suboptimales

Modalités pratiques d’utilisation

Vancomycine:Dose de charge de 15 mg/kg en 1 heurePuis 30 mg/kg/j en continu

Ou 15 mgx2/j en perfusions lentes (en 1 à 2h)

Dosages: -Si continu: vancomycinémie: 20-30 µg/ml-Si discontinu: pic 30-40 µg/ml (1h après la fin de la perfusion),

résiduelle 10-20 µg/ml

Teicoplanine:-6 mg/kgx2/j pendant 48h voire plus -Puis 6 mg/kg/j

Dosages: pic: 30-40 µg/ml (1h après la fin de la perfusion)résiduelle: 10-20 µg/ml

Résistance de haut niveau aux glycopeptides chez

S. aureus2002

5 isolats aux Etats-Unis

SARM avec résistance élevée ou modérée à vancomycine et teicoplanine

Mécanisme:

- Acquisition des gènesde résistance vanA(Enterococcus faecalis)

- Modification de la cibledes glycopeptides :précurseurs du peptidoglycane,de faible affinité

Nouveaux antibiotiques actifs vis-à-vis du SARM

Linézolide

Quinupristine / Dalfopristine

Daptomycine

Tigécycline

Linézolide (Zyvoxid*)Nouvelle famille: oxazolidinones

Inhibition de la synthèse protéique, très en amont des autres AB Pas de résistance croisée

Linézolide (Zyvoxid*): spectre, pharmacologie

Surtout bactéries à Gram positif (y compris Listeria, anaérobies)Alternative à la vancomycine existant par voie IV et oraleBiodisponibilité 100%

Bactéricide vis-à-vis du pneumocoque et du streptocoqueBactériostatique vis-à-vis des staphylocoques et des entérocoques

Fréquence faible (10-9) de résistances (mutation ARN ribosomal)Quelques isolats cliniques résistants, surtout entérocoque

Antibiotique temps-dépendant

Pas d’interaction avec le CytP450, CI avec IRS

Pas d’adaptation si I. rénale ou hépatique légère

Diffusion semble bonne, y compris dans le LCR (70%)

- Troubles digestifs

- Céphalées

- Rash cutanés

- Neuropathies périphériques, névrites optiques

- Toxicité hématologique: thrombopénie +++ (surtout > 15j) Anémie, pancytopénie Réversibles à l’arrêt du traitement

Linézolide (Zyvoxid*): effets secondaires

600 mgx2/j IV ou PO

Surveillance NFS / semaine

Traitement maximum 28 jours (AMM)

A débuter en milieu hospitalier après avis d’un spécialiste

Association? rifampicine? imipénème?

Linézolide (Zyvoxid*): modalités de prescription

Dans le cadre de l’AMM :- Pneumopathies nosocomiales documentées ou suspectées àbactéries à Gram+ sensibles,

- Infections compliquées de la peau et des tissus mous documentées oususpectées à bactéries à Gram positif sensibles.

Hors AMM :

Relais oral d’infections chroniques à SARM (notamment endocardites,infections osseuses ou du système nerveux central).Mais surveillance +++ NFS et traitement 28 jours

Coût:

Remboursement 65% (sauf prise en charge à 100%), 126 euros /j

Linézolide (Zyvoxid*): indications

50 S

30 SARNm

Protéine

quinupristinestreptogramine B

dalfopristinestreptogramine A

Ribosome

Quinupristine / dalfopristine (Synercid*)2 composants agissent par fixation sur la sous-unité ribosomale 50S

Liaison à 2 sitesdifférents

Résistance par méthylation ribosomale (résistance MLSB) chez les staphylocoques:

impact in vitro

Phénotype Ery linco- Q DQ-D

clinda

Inductible R S S S S

Constitutif R R R S S

Synergie de bactériostase maintenue in vitroMais diminution de bactéricidie si MLSB constitutif

Pour prédire l’activité in vivo de la Q-D sur le staphylocoque: analyser l’antibiogramme

Ery S Q-D bactéricide

Ery R regarder linco ou clinda

SMLSB inductible

Q-D bactéricide

RMLSB constitutif

Diminution de l’activité bactéricide Q-D

Raisonnement identique pour la pristinamycine

Effets secondaires du Synercid*

- Toxicité veineuse imposant la voie centrale

- Troubles digestifs (nausées, vomissements)

- Myalgies, arthralgies

- Rash, prurit

- Interactions médicamenteuses (CytP450, dérivés ergot de

seigle…)

Indications du Synercid*

Infections documentées à bactéries Gram+ sensibles en l’absence d’alternative, notamment:

- pneumopathies nosocomiales,- infections compliquées de la peau et des tissus mous- infections à Enterococcus faecium VmR

Lipopeptide cyclique

Insertion calcium-dépendante dans lamb cytoplasmique des Gram+(ne franchit pas la mb ext des Gram-)

Dépolarisation mbnaire, efflux de K+

Arrêt de synthèse de l’ADN, ARN, protéines

Pas de lyse bactérienne, moins de phénomènes inflammatoires

Actif même sur les bactéries en phase stationnaire de croissance

Daptomycine

Actif (bactéricide) sur les bactéries à Gram+:

- S. aureus (y compris SARM),

- Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, S. dysgalactiae subsp. equisimilis,

- E. faecalis VmS

Mais:Emergence de mutants résistants rapportée en clinique sous Ttt

Daptomycine: spectre

Non absorbée, forme IV uniquement

Demi-vie d’élimination 8-9h, 1 seule administration par jour

Liaison aux protéines 92%

Elimination surtout rénale, 2/3 sous forme inchangée

Adaptation posologies si I. rénale

Daptomycine: pharmacocinétique

Bactéricide

Concentration-dépendant

Effet post-antibiotique prolongé (1 adm./j)

Daptomycine: pharmacodynamique

- Myalgies, CPK (fortes doses)- Troubles digestifs, réactions au site d’injection, céphalées- Anémie

Surveillance CPK / semaineArrêt si CPK > 1000 U/l ou x10

Daptomycine: effets secondaires

Indications reconnues USA:

- Infections peau et tissus mous compliquées à Gram+ sensibles (4 mg/kg/j)

- Bactériémies et endocardites du cœur droit à S. aureus (6 mg/kg/j) (Fowler et al., NEJM, Aôut 2006)

- Pas pneumopathie bactérienne (mauvaise diffusion)

Indications Europe:

-Infections compliquées de la peau et des tissus mous à Gram+ sensibles

Daptomycine

NEJM, Aôut 2006, Fowler et al.

Etude ouverte randomiséeBactériémies +/- endocardites à S. aureus

124 patients daptomycine122 patients pénicilline antistaph ou vancomycine, + gentamicineEvaluation à J42 (après arrêt Ttt)

Durée médiane Ttt 14j daptomycine, 15j comparateurPas d’infériorité de la daptomycine (efficacité, effets 2aires)Emergence de R. à la daptomycine chez 6 patients en échec

Biais:- Population très hétérogène (EI, SASM, SARM,…..)- Etude ouverte- Peu de patients évaluables à la fin de l’étude- Pas de dosages

Daptomycine / bactériémies et EI droites à S. aureus

Daptomycine / bactériémies et EI droites à S. aureus

Tigécycline

Tigacyl*, glycylcyclineVoie IV uniquement, 2 administrations par jourContourne les principaux mécanismes de R. aux tétracyclines:Mutation ribosomale et efflux

Spectre très large, intérêt dans les infections polymicrobiennesActif sur le SARMR. naturelle de Pseudomonas aeruginosa (efflux)

Limites:BactériostatiqueConcentrations sériques peu élevées

Peu d’effets secondaires:- Troubles digestifs (nausées vomissements fréquents)- Hépatites- Peu d’interactions médicamenteuses- Pas d’ajustement de posologie chez l’insuffisant hépatique ou rénal

TigécyclineIndications USA (efficacité phase III en monothérapie):

- Infections compliquées de la peau et des tissus mous

- Infections intra-abdominales compliquées

Mais:

- Evaluation insuffisante vis-à-vis des infections graves ou à germes multirésistants

- Manque de données chez le patient diabétique

Avis de la commission de transparence (04/10/2006):

A utiliser seulement comme traitement de recours dans des

situations exceptionnelles