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Ativação de linfócitos B mecanismos efetores da resposta Humoral
Estrutura e função de imunoglobulinas
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Estrutura de uma molécula de anticorpoImunoglobulinas.
São glicoproteínas heterodiméricas e bifuncionais
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A molécula de imunoglobulina é composta por dois tipos de cadeias proteicas: cadeias leves e cadeias pesadas.
Cada cadeia (pesada ou leve) possui:
Região variável - muitovariável entre diferentesanticorpos (incontáveis!)
Região constante - altamenteconservada entre os diferentesanticorpos (de poucos tipos!)
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A molécula de imunoglobulina em forma de Y pode ser clivada por digestão parcial com proteases.
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Os braços do anticorpo são unidos por uma dobradiça flexível.
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Antígenos podem ligar-se em sulcos, em cavidades ou em superfícies amplas dos sítios de ligação dos anticorpos.
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As porções Fc e Fab, de um anticorpo, possuemdiferentes funções
Fab: ligar-se ao Ag
Fc: ligar-se a outroscomponentes do sistema imunológico, disparando umaresposta contra o antígeno
Fab
Fc
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A ativação do complemento pela Via Clássica se inicia pela ligaçãoentre o complexo C1 (ptns do sistema complemento) e complexos
antígeno-anticorpo na superfície de células-alvo.
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Antibody + complement- mediated damage to E. coli
Healthy E. coli
Electron micrographs of the effect of antibodies and complement upon bacteria
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Anticorpos são classificados quanto ao tipo de regiãoconstante que a cadeia pesada apresenta.
ISOTIPOS
cadeia
(alfa)
IgA
cadeia
(delta)
IgD
cadeia
(épsilon)
IgE
cadeia
(gama)
IgG
cadeia
(mi)
IgM
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IgM
• cerca de 10% das imunoglobulinas séricas;
• forma monômeros e pentâmeros (5 monômeros interligados por pontes S-S
com auxílio de uma ptna denominada peça J);
• Ig mais eficiente na ativação do complemento;
• funciona como receptor de superfície dos linfócitos B (monômero).
• primeiro isotipo a ser produzido na resposta adaptativa (= fase aguda).
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Mudanças conformacionais de IgM induzidas pelo Ag
Conformação plana na forma solúvel
NÃO ATIVA COMPLEMENTO
Conformação em grampo/caranguejo
induzida pela ligação ao Ag
ATIVA COMPLEMENTO EFICAZMENTE
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IgG
• principal imunoglobulina sérica (70-75%);
• monômeros;
• divide-se nas seguintes subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4
• faz fixação do complemento;
• faz opsonização;
• único isotipo que atravessa a barreira placentária;
• neutraliza vírus e bactérias
Anticorpo de maior relevância nos processosinflamatórios!
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IgA
• cerca de 15-20% das imunoglobulinas séricas;
• monomêros;
• principal Ig presente nas secreções (saliva, lágrima, leite, etc) e nas superfícies
das mucosas (dímero);
• neutraliza vírus e bactérias nas mucosas
• Ig produzida em maior quantidade
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IgD
• monômeros;
• cerca de 0,2% das imunoglobulinas séricas;
• tal como IgM, presente na superfície de linfócitos B.
IgE
• monômeros;
• cerca de 0,004% das imunoglobulinas séricas;
• encontra-se ligada à superfície de mastócitos e basófilos;
• participa dos fenômenos alérgicos (hipersensibilidade tipo I);
• papel protetor contra infecções por helmintos (esquistossomos, por exemplo).
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Resumo das principais propriedades e funções dos anticorpos
propriedade/função IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA1 IgA2 IgD IgE
Monômero (M), dímero(D) ou pentâmero (P) M M M M P M / D M / D M M
função de receptor na
superfície de linfócitos B - - - - + - - (+) -
fixação do complemento ++ + +++ - +++ - - - -
transferência placentária + + + + - - - - -
presente nas secreções - - - - - + ++ - -
função de receptor nasuperfície de mastócitos e
basófilos- - - - - - - - +
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Implicações Clínicas Processos que alteram o nível de Ig no soro:
Infecciosos, autoimunes, malignos, alérgicos e de imunodeficiência
Implicações Práticas
• Imunodiagnóstico de doenças autoimunes, infecciosas e alérgicas;• Imunização passiva;• Quantificação de drogas, hormônios e Ags associados a tumores;• Anticorpos terapêuticos (linfoma e artrite reumatóide).
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A resposta imune humoral é mediada por moléculas de anticorpos secretadas por células plasmáticas.
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Duas vias para ativação de linfócitos B virgens
Natureza do antígenos
B
B
B
BB B
B
BB
BB
B
B
B
BB B
B
BB
BB
BTh
Antígenos Timo-Independentes
Antígenos Timo-Dependentes
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Antígenos T Independentes 1
Componentes da parede célular de bactérias: LPS de bactérias gramnegativas como Brucella abortis
Ativação Policlonal de Linfócito B (mitógeno)
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Antígenos T Independentes 2
Componentes da parede celular de bactérias.
Polissacarídeos ou proteínas com estruturas repetitivas: flagelina de Salmonella ou cápsula de Pneumococcus
B
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Maioria dos antígenos são T dependentes.
Ag protéicos livres/nativo
Antígenos T Dependentes
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Ativação de linfócito B virgem depedente de Linfócito T
B
Sinal 1Ligação do Ag ao BCR
ThTh
CD40Ligante de CD40
CD4
TCR
Sinal 2Ajuda do linfócito T: interação celular ecitocinas
Sinal 1 & 2 induzem linfócito B virgem a sobreviver, proliferar e diferenciar.
MHC II
IL-2IL-4IL-5
Receptoresde citocinas
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Um segundo sinal é necessário para a ativação da célula B por antígenos timo-dependentes ou timo-independentes.
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Células T auxiliares armadas estimulam a proliferação e, então, a diferenciação das células B ligadoras de antígeno.
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Células B e células T auxiliares devem reconhecer epítoposdo mesmo complexo molecular para que possam interagir.
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Quando uma célula T auxiliar encontra uma célula B de ligação ao antígeno, ela se torna polarizada e secreta IL-4 e outras citocinas, bem como o ligante CD40, membro da família do TNF associado às células, no local de contato entre as células.
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Células B ligadoras de antígenos encontram células T na borda entre a zona das células T e B no tecido linfoide secundário.
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As células B ativadas formam os centros germinativos nos folículos linfoides.
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ou virgem
Interação com linfócito T
Linfócito B efetor
Fases da resposta imune humoral
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• A resposta humoral por anticorpos pode ser dividida em fases.
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dias após exposição ao antígeno dias após exposição ao antígeno
qu
anti
dad
e (t
ítu
lo)
de
an
tico
rpo
s
respostaprimária
respostasecundária
1a exposição aoantígeno
2a exposição aoantígeno
plasmócitosecretor
plasmócitosecretor
Linfócito B virgem Linfócito B de memória
plasmócito de longa vida (medulaóssea)
Linfócito B de memória
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TROCA DE ISOTIPO DEPENDE DAS CITOCINAS PRODUZIDAS POR LINFÓCITOS Th
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Cada classe de imunoglobulina humana tem funções especializadas e distribuição única.
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As classes de imunoglobulinas são seletivamente distribuídas no corpo.
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Várias doenças comuns são causadas por toxinas bacterianas.
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Funções Efetoras de Anticorpos
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Neutralização de toxinas por anticorpos IgG protege as células de sua ação danosa.
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Infecção viral das células pode serbloqueada por anticorpos neutralizantes.
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Anticorpos podem prevenir a ligação de bactérias à superfície da célula.
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Opsonização
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Os receptores Fc e complemento nos fagócitos desencadeiam a captura e a degradação das bactérias
revestidas por anticorpos.
Opsonização
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Distintos receptores para a região Fc das diferentes classes de imunoglobulina são expressos em diferentes células acessórias.
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Ativação do Complemento
A via clássica de ativação do complemento é iniciada pela ligação de C1q ao anticorpo na superfície microbiana
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ADCCToxicidade celular mediada por anticorpos
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Células-alvo cobertas por anticorpos podem ser mortas por células NK na citotoxicidade mediada por
células dependente de anticorpo (ADCC).
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ADCC por eosinófilos
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
S. mansoni envolvida por eosinófilos