Aterosclerosis

Dra. Verónica IrribarraDepto. Nutrición

Diabetes y Metabolismo

2013

Aterosclerosis (ATE)

• “athero” = pasta o engrudo• “sclerosis” = endurecimiento• relación entre colesterol y ATE: • 1913 Anitschkow y Chalatow: conejos

alimentados con huevos ≈ lesiones similares a ateromas humanos (colesterol)

• ’30 metabolismo del colesterol• ’50 Ultracentrífuga› fracciones de

lipoproteínas• ’70 Ancel Keys: Estudio de siete países

35

Seven Countries Study: Relación entre colesterol y mortalidad

Seven Countries Study: Relación entre colesterol y mortalidad

Adapted from Verschuren WM et al. J Am Med Assoc 1995;274(2):131–136Adapted from Verschuren WM et al. J Am Med Assoc 1995;274(2):131–136

Colesterol total (mmol/L)Colesterol total (mmol/L)

3030

2525

2020

1515

1010

55

00

Tasa d

e m

ort

alid

ad

cq

ard

iovascu

lar/

10

00

Tasa d

e m

ort

alid

ad

cq

ard

iovascu

lar/

10

00

2.602.60 3.253.25 3.903.90 4.504.50 5.155.15 5.805.80 6.456.45 7.107.10 7.757.75 8.408.40 9.059.05

Norte de EuropaNorte de Europa

Estados UnidosEstados Unidos

Sur de Europa, IrlandaSur de Europa, Irlanda

Sur de Europa, MediterraneoSur de Europa, Mediterraneo

JaponJapon

SerbiaSerbia

Estudio de Framingham: Relación entre Colesterol y riesgo cardiovascular

00

Adapted from Castelli WP. Am J Med 1984;76:4–12Adapted from Castelli WP. Am J Med 1984;76:4–12

2525

5050

7575

100100

125125

150150

<204<204 205–234205–234 235–264235–264 265–294265–294 >295>295

En

ferm

ed

ad

card

iovascu

lar

incid

en

cia

por

1000

En

ferm

ed

ad

card

iovascu

lar

incid

en

cia

por

1000

Colesterol (mg/100 mL)Colesterol (mg/100 mL)

Colesterol: un factor de riesgo modificable

• En USA, 37% (102 millones) tienen colesterol total elevado (>200 mg/dL)1

• Meta-análisis, 10% reducción en colesterol total permite:– 15% reducción en mortalidad por

enfermedad coronaria (p<0.001)– 11% reducción en mortalidad total

(p<0.001)3

• LDL-colesterol objetivo primario en prevención de enfermedad coronaria.

Adapted from: 1. American Heart Association. Heart and Stroke Statistical Update; 2002; 2. EUROASPIRE II Adapted from: 1. American Heart Association. Heart and Stroke Statistical Update; 2002; 2. EUROASPIRE II Study Group. Study Group. Eur Heart JEur Heart J 2001; 2001;2222:554–572; 3. Gould AL :554–572; 3. Gould AL et al. Circulationet al. Circulation 1998; 1998;9797:946–952:946–952

Enfermedad Cardiovascular: Factores de riesgo

Enfermedad Cardiovascular: Factores de riesgo

• Modificables:– Tabaquismo– Dislipidemia

• LDL-colesterol elevado• HDL-colesterol bajo• Trigliceridos elevados

– Hipertensión Arterial– Diabetes mellitus– Obesidad– Dieta– Factores trombogénicos – Sedentarismo– Consumo excesivo de alcohol

• Modificables:– Tabaquismo– Dislipidemia

• LDL-colesterol elevado• HDL-colesterol bajo• Trigliceridos elevados

– Hipertensión Arterial– Diabetes mellitus– Obesidad– Dieta– Factores trombogénicos – Sedentarismo– Consumo excesivo de alcohol

• No-modificables:– Historia personal de EC– Historia familiar de EC– Edad – Género

• No-modificables:– Historia personal de EC– Historia familiar de EC– Edad – Género

Adapted from: Pyörälä K Adapted from: Pyörälä K et al. Eur Heart Jet al. Eur Heart J 1994; 1994;1515:1300–1331:1300–1331

Niveles de riesgo asociados a HTA, hipercolesterolemia y tabaquismo

Niveles de riesgo asociados a HTA, hipercolesterolemia y tabaquismo

x1.6x1.6 x4x4

x3x3

x6x6

x16x16

x4.5x4.5 x9x9

HipertensiónHipertensión(Presión sistólica 195 mmHg)(Presión sistólica 195 mmHg)

HipertensiónHipertensión(Presión sistólica 195 mmHg)(Presión sistólica 195 mmHg)

ColesterolColesterol (330 mg/dL)(330 mg/dL)ColesterolColesterol (330 mg/dL)(330 mg/dL)

TabaquismoTabaquismoTabaquismoTabaquismo

Adapted from Poulter N et al., 1993Adapted from Poulter N et al., 1993

Pared arterial normalTúnica adventiciaTúnica adventicia

Túnica mediaTúnica media

Túnica íntimaTúnica íntima

EndotelioEndotelio

Tejido conectivo subendotelialTejido conectivo subendotelial

Célula muscular lisaCélula muscular lisa

Membrana elástica internaMembrana elástica interna

Fibras elásticas/colágenasFibras elásticas/colágenas

Membrana elástica internaMembrana elástica interna

Adapted from Weissberg PL. Eur Heart J Supplements 1999:1:T13–18Adapted from Weissberg PL. Eur Heart J Supplements 1999:1:T13–18

Patogénesis de la placa aterosclerótica

Respuesta protectora lleva a la producción de moléculas de adhesión celular

Respuesta protectora lleva a la producción de moléculas de adhesión celular

Monocitos y linfocitos T adhieren a La superficie ‘pegajosa’ de las células endoteliales

Monocitos y linfocitos T adhieren a La superficie ‘pegajosa’ de las células endoteliales

Migración hacia espacio subendotelialMigración hacia espacio subendotelial

Células espumosas ricas en lípidosCélulas espumosas ricas en lípidos

Daño endotelialDaño endotelial

Macrófagos atrapan LDL-colesterol oxidadoMacrófagos atrapan LDL-colesterol oxidado

Estría lipídica y placa ateroscleróticaEstría lipídica y placa aterosclerótica

Moléculas de adhesión celular

Moléculas de adhesión celular

Inducción de proliferación celular y estado protrombótico

Inducción de proliferación celular y estado protrombótico

endotelio activadoendotelio activadoendotelio activadoendotelio activado

Atracción de monocitos y linfocitos T que adhieren

a células endoteliales

Atracción de monocitos y linfocitos T que adhieren

a células endoteliales

citokinas ( IL-1, TNF-)citokinas ( IL-1, TNF-)

quimokinas (MCP-1, IL-8)quimokinas (MCP-1, IL-8)

Fact. de crecimiento (PDGF, FGF)Fact. de crecimiento (PDGF, FGF)

Adapted from Koenig W. Eur Heart J 1999;1(Suppl T);T19–26Adapted from Koenig W. Eur Heart J 1999;1(Suppl T);T19–26

El endotelio ‘activado’

Adapted from Adapted from Ross RRoss R. N Engl J Med. N Engl J Med 1999; 1999;362362:115–126:115–126Adapted from Adapted from Ross RRoss R. N Engl J Med. N Engl J Med 1999; 1999;362362:115–126:115–126

Disfunción endotelial en aterosclerosis

Regulación (+) de moléculas de adhesión

endotelial

Regulación (+) de moléculas de adhesión

endotelial

Aumento de permeabilidad

endotelial

Aumento de permeabilidad

endotelial

Migración de leucocitosdentro de

pared arterial

Migración de leucocitosdentro de

pared arterial

Adhesión de leucocitos

Adhesión de leucocitos

Etapas en el desarrollo de la placa ATE

Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999;362:115–126Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999;362:115–126

Formación de la placa aterosclerótica complicada

Formación de la cápsula fibrosa

Formación de la cápsula fibrosa

Acumulación de macrófagosAcumulación

de macrófagos

Formación del centro necróticoFormación del

centro necrótico

Vulnerabilidad de la placa: rol de los

macrófagos

Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999;362:115–126Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999;362:115–126

La placa “inestable”

Ruptura de lacápsula fibrosaRuptura de la

cápsula fibrosa

Adelgazamiento de la cápsula fibrosa

Adelgazamiento de la cápsula fibrosa Hemorragia desde

microvasosde la placa

Hemorragia desde microvasosde la placa

Adapted from Libby P. Circulation 1995;91:2844–2850Adapted from Libby P. Circulation 1995;91:2844–2850

La placa vulnerable

Ruptura de la placa: (placa resquebrajada, fisurada, rota – inicio de la trombosis)

Manifestaciones clínicas de aterosclerosis

• Enfermedad coronaria– Angina pectoris, infarto al miocardio,

muerte súbita de origen cardíaco• Enfermedad cerebrovascular

– Isquemia transitoria, accidente vascular encefálico

• Enfermedad vascular periférica– Claudicación intermitente, gangrena

Funciones Biologicas del Colesterol

Componente de membrana, controla su

fluidez

Precursor de ácidos sales biliares

Precursor de hormonas esteroidales

Precursor de la vitamina D

Intercambio del Colesterol

Colesterol librebiliar

Conversión a Ácidos / Sales biliares

Secrecion de HDL y VLDL

DietaSíntesis Hepática Sintesis Extrahepática

Pool hepático de Colesterol

ConversiónHormonasesteroidales

Fuentes alimentarias de Colesterol

El Colesterol prácticamente sólo está presente en los alimentos de origenanimal

Sus principales fuentes son: yema del huevo, vísceras, mariscos crustáceos mantequilla, margarinas y mantecas de origen marino o marino-vegetal

Metabolismo de lipoproteínas

• Moléculas compuestas, constituidas por dos fracciones lipídicas:– Hidrofílica: fosfolípidos y colesterol libre– Hidrofóbica: Colesterol éster y triglicéridos

• Función es el transporte de lípidos en el espacio vascular.

Estructura de lipoproteínasEstructura de lipoproteínasColesterol libreColesterol libre

FosfolípidosFosfolípidos TriglicéridosTriglicéridos

Esteres de colesterolEsteres de colesterolApolipoproteinaApolipoproteina

Clasificación de Lipoproteinas

Basada en densidad:• Quilomicrones• Very low-density lipoprotein (VLDL)

– Intermediate-density lipoprotein (IDL)= remanentes de Qm y VLDL

• Low-density lipoprotein (LDL)– A: grandes– B: pequeñas y densas

• High-density lipoprotein (HDL)– HDLn, HDL2 HDL3

Apolipoproteinas

• Principal contenido protéico de lipoproteinas• Funciones incluyen:

– Facilitación de transporte lipídico– Regulación del metabolismo de lipoproteínas

• lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT)• lipoprotein lipase (LPL)• hepatic triglyceride lipase (HTGL)

– Vectorización de lipoproteínas y unión a receptores específicos

HDL-Colesterol

• HDL-colesterol tiene efecto protector para riesgo de ATE y enfermedad cardiovascular

• A menor nivel de HDL-colesterol, es mayor el riesgo para aterosclerosis y enfermedad CV– Bajo nivel (<40 mg/dL) aumenta riesgo

• HDL-colesterol tiende a ser bajo cuando los triglicéridos son altos

• HDL-colesterol disminuye por tabaquismo, obesidad e inactividad física.

70% de hombres con enfermedad coronaria tenían HDL ≤ 44mg/dL Framingham 35-54

LDL-Colesterol

• Fuertemente asociado con aterosclerosisy eventos coronarios

• 10% elevación produce un 20% de aumentoen riesgo cardiovascular

• Riesgo asociado con LDL-C aumentado por otros factores de riesgo:– HDL-colesterol bajo– tabaquismo– hipertensión– diabetes

Triglicéridos• Asociados con alto riesgo de eventos cardíacos que

puede estar relacionado a:• Bajos niveles de HDL• Formas de LDL-colesterol altamente

aterogénicas• hiperinsulinemia/ resistencia a insulina• Estado procoagulante• HTA• Obesidad abdominal

• Dislipidemias asociadas• Trigliceridos normales<150 mg/dL• Trigliceridos muy elevados (>1000 mg/dL) aumentan

riesgo depancreatitis

PROCAM Incidencia de infarto v/s LDL-colesterol y trigliceridos

PROCAM: Incidencia de infarto LDL y TG v/s HDL-C

Transporte de lípidos

Características de lipoproteinas

IntestineIntestine

Skeletal muscleSkeletal muscle

Adipose tissue

Adipose tissue

quilomicron

quilomicron remanente

Remnant receptorRemanente receptor

LiverLiver

Dieta triglicéridos y colesterol

LP lipaseLP lipasa

a ateroma

FFAFFA

Vía exógena del metabolismo lipídico

IDLIDLIDL

Large VLDL

Large VLDL

SmallVLDLSmallVLDL

LDLreceptorLDLreceptor

LiverLiver

LPL Lipoprotein lipaseLPL Lipoprotein lipase

HL Hepatic lipaseHL Hepatic lipase

LDLLDL

LPLLPL

LPLLPL

LPLLPL

HLHL

HLHL

HLHL

Vía endógena del metabolismo lipídico

Peripheraltissuestissues

Membrana CelularMembrana Celular

VLDL, IDL, LDLVLDL, IDL, LDL

LDLLDL receptorreceptor

LCATLCAT CETPCETPFCFC

CECECECE

TGTGHDLHDL HDL3HDL3

TGTGCECE

Colesterol libreColesterol libreTriglicéridosTriglicéridosEsteres de ColesterolEsteres de Colesterol

CETPCETP Colesteryl ester transfer proteinColesteryl ester transfer proteinLCATLCAT Lecitin colesterol acyl transferasaLecitin colesterol acyl transferasa

SRB1SRB1

FCFC

ABCA1ABCA1

HígadoHígado

Transporte Reverso de Colesterol

Clasificación de Dislipidemias:Fredrickson (OMS)

Clasificación de Dislipidemias:Fredrickson (OMS)

LDL – low-density lipoprotein; IDL – intermediate-density lipoprotein; VLDL – very low-density lipoprotein. (High-density lipoprotein (HDL) colesterol, sus niveles no se consideran en la clasificación de Fredrickson.)

LDL – low-density lipoprotein; IDL – intermediate-density lipoprotein; VLDL – very low-density lipoprotein. (High-density lipoprotein (HDL) colesterol, sus niveles no se consideran en la clasificación de Fredrickson.)

Fenotipo

I

IIa

IIb

III

IV

V

Fenotipo

I

IIa

IIb

III

IV

V

Lipoproteinaelevada

Quilomicrones

LDL

LDL y VLDL

IDL

VLDL

VLDL y quilomicrones

Lipoproteinaelevada

Quilomicrones

LDL

LDL y VLDL

IDL

VLDL

VLDL y quilomicrones

Aterogenicidad

No observada

+++

+++

+++

+

+

Aterogenicidad

No observada

+++

+++

+++

+

+

Prevalencia

Rara

Común

Común

Intermedia

Común

Rara

Prevalencia

Rara

Común

Común

Intermedia

Común

Rara

colesterolsérico

colesterolsérico

Normal aNormal a

Normal aNormal a

Normal aNormal a

TGsTGs

NormalNormal

Adapted from Yeshurun D, Gotto AM. Southern Med J 1995;88(4):379–391Adapted from Yeshurun D, Gotto AM. Southern Med J 1995;88(4):379–391

Cómo reducir riesgo de ruptura placa

Características de una placa inestable