ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Download ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Post on 03-Feb-2016

34 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • Ghiduri EFNS pentru diagnosticul molecular al ataxiilor ereditare si paraplegiilor spastice ereditare

    T. Gasser si colabEJN 2010

  • Scopul studiului: de a face accesibila utilizarea determinarilor genetice pentru diagnosticul bolilor neurogenetice, in practica neurologica

    Studiu retrospectiv

    Autorii au studiat articolele existente pe aceste teme si au extras ideile de baza pentru realizarea ghidurilor

    Recomandarile sunt bazate pe calitatea studiilor:- nivel B: studii mari, cazuri frecvente;- nivel C: studii cu nr mai mic de cazuri, corelatii fenotip-genotip;- sfat bun pentru practica: raportari de cazuri izolate.

  • ATAXIA EREDITARAGrup heterogen de boli neurologice, progresive, caracterizate prin:- tulburari de echilibru;- tulburari de coordonare;- dizartrie;- afectarea oculomotricitatii

    Poate asocia alte semne/simptome neurologice/sistemice

    Prevalenta variabila in functie de forma si zona geografica

  • Clasificarea ataxiilor ereditare din punct de vedere genetic

    forma cu transmitere AD ( SCA, EA )

    forma cu tansmitere AR ( FRDA, AT, AOA, AVED, etc )

    forma cu transmitere X-linkata ( FXTAS, etc )

  • Formele AD ( 1 )1. Ataxia spinocerebeloasa SCA- ataxie pura (SCA6) +/- alte semne neuro/sistemice (SCA1,2,3,7,etc)- include si atrofia dentato-rubro-pallidoluysiana- 27 loci genetici identificati- 3 clase: I SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 - prin repetarea secv CAG in reg de codare cea mai frecventa mutatie in ataxiile AD- Nr mare repetari = severitate crescutaII SCA 8, 10, 12 secv repetata e in afara reg de codareIII SCA 5, 11, 13, 14, 15/16, 27 deletii, mutatii punctiforme pe genele respectiveRecomandari testare genetica: - AHC + APP pozitive pt SCA testare clasa I daca e negativa testarea va fi ghidata de simptomatologie- testare o anumita forma SCA daca simptomatologia e specifica

  • Formele AD ( 2 )2. Ataxia episodica EA- atacuri recurente de ataxie si vertij- forme frecvente: EA1 min, dat miscarilor rapide EA2 ore, dat exercitii fizice/emotii/alcool/cofeina- 4 gene identificate: can de K KCNA1 pt EA1 can de Ca CACNA1A pt EA2 can de Ca CACNB4 pt EA5 can transportor de glutamat SLC1A3 pt EA6- genele EA2/SCA6/MHF = alelice ataxie + migrena hemiplegica la acelasi pac SAU in aceeasi fam unii membrii EA2 /altii SCA6- frecventa atacurilor e scazuta de acetazolamidaRecomandari testare genetica EA: - AHC/APP pozitive pt atacuri de ataxie si vertij testare pt EA1/EA2

  • Formele AR ( 1 )Grup heterogen de boli neurodegenerative rare

    Cauzate de o pierdere a functiei proteinei celulare specifice, implicata in homeostazia metabolica, ciclul celular si repararea AND

    Formele cele mai frecvente in Europa sunt:- ataxia Friedreich ( FRDA )- ataxia teleangiectazia ( AT )- ataxia cu apraxie oculomotorie ( AOA )

  • Formele AR ( 2 )

    Ataxia Friedreich ( FRDA )

    Cea mai frecventa ataxie ereditara in populatia caucazianaAtaxia este mai degraba de tip aferent, decat cerebelosMajoritatea pacientilor au CMPAsociaza si alte afectiuni: neuropatia senzitiva periferica, surditate neuro-senzoriala, atrofie optica, diabet, etc.Este determinata de repetarea secventei GAA-trinucleotide in primul intron al genei FRDA pe cr 9q13-21 ( 90% din cazuri pe ambele alele )Extinderii secv - ip cu varsta debut+instalarea impotentei functionale - dp cu incidenta CMP

  • Formele AR ( 3 )

    Ataxia teleangiectazia ( AT )

    Caracterizata prin: ataxie cerebeloasa, apraxie oculara, teleangiectazii, defecte imune, predispozitie la malignitateCoreoatetoza/distonia apare in 90% din cazuriAFP crescuta este tipicaEste cauzata de mutatii in gena ATM pe cr 11q22-23Riscul malignitatii este 40%, in special leucemii si limfoameSe recomanda evitarea iradierii

  • Formele AR ( 4 )

    Ataxia cu apraxia oculomotorie ( AOA )

    Caracterizata prin ataxie, apraxie oculomotorie si coreoatetozaSunt descrise 2 forme:AOA1: - debut precoce - pot prezenta: hipoalbuminemie, hipercolesterolemie, AFP valori normale - cauzata de mutatia genei aprataxin ( APTX ) pe cr 9p13AOA2: - debut in adolescenta - albumina valori normale, AFP crescuta - cauzata de mutatia genei sentaxin ( SETX ) pe cr 9q34

  • Formele AR ( 5 )Ataxia cu deficit de vit E ( AVED )

    Fenotip similar FRDAApare deficit de vit E suplimentarea cu vit E scade progresia boliiIntalnita la populatia din zona mediteraneana+/- scaderea AV si retinita pigmentaraDatorata mutatiei in gena de transfer a alfa tocoferolului pe cr 8q13

    Ataxia cu a beta-lipoproteinemie

    Fenotip similar cu FRDASe asociaza cu: malabsorbtia lipidelor, hipercolesterolemie, acantocitozaDeficitul este pe gena pt subunit mare a prot de transfer a TG microsomale pe cr 4q22-24 ( are fct in ansamblul alipoprot B )

  • Forme AR ( 6 )

    Recomandari testare genetica:- ataxia cu debut recent + neuropatie senzitiva periferica + absenta atrofiei cerebeloase marcate pe IRM testare FRDA;- modificari biochimice testare: ATM, AOA, AVED

  • Forme X-linkateSindromul Fragile X

    Repetarea CGG-trinucleotide pe gena FMR1Premutatie ( 55-200 repetitii ): barbati care in decada 6 de viata dezvolta tremor intentional, ataxie, parkinsonism, declin cognitiv, neuropatie perifericaMutatie ( >200 repetitii ): Sdr Fragile X asociaza retardul mentalIRM cerebral evidentiaza hipersemnal T2 bilateral, simetric in PCM si substanta alba adiacenta ( aspect tipic )

    Recomandari testare genetica:- suspiciune clinica testare FXTAS

  • Anamneza + istoricul familial si personal pozitiv + ex clinic si neurologic + ex paraclinic ridica suspiciunea de ataxie ereditara.Paraclinic: HLG+FLglicemie a jeun albumine profil lipidic AFP beta-lipoproteine dozare vitamina E IRM cerebral ecografie cardiaca ex oftalmologic ex ORL consult recuperare functionala +/-VCN

    Datele clinice si paraclinice ne orienteaza catre forma de ataxie ereditara, testarea genetica facandu-se conform algoritmului de mai jos.

  • PARAPAREZA SPASTICA EREDITARA Grup heterogen de boli neurodegenerative, caracterizate prin:- sdr piramidal lent progresiv- +/-semne/simptome neurologice40 forme descrise pana in prezent17 gene identificateNr forme AD = nr forme AS; 3 forme x-linkateDaca istoricul familial este negativ, se va face dg diferential cu: - adrenomieloneuropatie- b mitocondriale- scleroza multipla- deficitul de vit B12- mielopatie

  • Clasificarea paraplegiilor spastice din punct de vedere genetic

    forma cu transmitere AD ( SPG4, SPG3, SPG31, SPG10, etc )

    forma cu tansmitere AR ( SPG11, SPG15, SPG7, ARSACS, etc )

    forma cu transmitere X-linkata ( SPG1, SPG2, etc )

  • Formele AD 1HSP pure clinic pacientul are paraplegie spastica progresiva, insotita de nevoia imperioasa de a urina si crampe muscularela nivelul MI

    SPG4 cea mai frecventa forma AD -50%rar apar forme complicate, care asociaza: neuropatie, ataxie, dementadebut: 1-76 ani [ medie 20-40 ani ] debut tarziu=progresie rapidacauzata de mutatii punctiforme/deletii/insertii pe gena SPASTin 20% din cazuri deletiile sunt pe 1 sau mai multi exon ai genei SPASTdesi mutatiile de novo sunt rare, dar exista mutatii pe gena SPAST la pacienti fara istoric familial de tulburari de mers, datorate prezentei a 20% purtatori asimptomatici si a heterogenitatii debutului si severitatii bolii

  • Formele AD 2SPG3urmatoarea forma ca frecventa dupa SPG4 40% din formele AD cu debut in copilarierar forma complicata asociata cu neuropatieevolutie medie, rar severamutatie pe gena SPG3A, codeaza proteina atlastinSPG318% din formele ADmutatie pe gena REEP1SPG10foarte rara, paraplegia spastica e insotita de neuropatie axonalamutatie pe gena KIF5A, codeaza lantul greu al kinesinei

  • Recomandari testare genetica:HSP pura+istoric familial pozitiv testam SPG4 daca gena SPAST e negativa se efectueaza MLPA pentru deletii daca este negativa testam SPG3=gena atlastinDaca SPG4/3 negative sau paraplegia spastica se asociaza cu neuropatia testam SPG31 si SPG10 genele REEP1 si KIF5A

  • Formele AR 1HSP complicate paraplegia spastica progresiva insotita de alte semne/simptome neurologiceSunt 15 forme descrise, pt majoritatea genele nu au fost inca identificateSPG11cea mai frecventa forma AR in Europa 21% debut precoce, dizabilitate moderata/severa asociaza tipic: corp calos subtire, afectare cognitiva, dizartrie, atrofie a mm mainiimutatie pe gena KIAA1840, codeaza proteina spatacsinSPG15 Sdr Kjellinurmatoarea forma AR ca frecventaasociaza: corp calos subtire, afectare cognitiva, neuropatie si amiotrofie distala, afectare cerebeloasa usoara, degenerare pigmentara retiniana, +/-hipersemnal SAmutatie pe gena ZFYVE26, codeaza proteina spastizin

  • Formele AR 2SPG7

    HSP pura+/-atrofie cerebrala/cerebeloasa, atrofie optica, simpt bulbaredebut: 8-42 ani7% din cazurile sporadice la olandezi, cu debut la adultmutatie pe gena de codare a parapleginei, proteina omoloaga cu ATPaza mitocondriala rol proteolitic+aparare membrana mitocondrialabiopsia musculara evidentiaza defect OXPHOS mitocondrial mecanism mitocondrial al neurodegenerescentei din aceste boli

  • Formele AR 3Ataxia spastica Charlevoix-Saguenay ARSACS

    forma de ataxie frecventa in Quebec, dar si in Africa, Japonia, Olanda, etccaracterizata prin: spasticitate, atrofie cerebeloasa, neuropatie si retinopatiemutatie pe gena SACS, codeaza proteina sacsin

    Recomandari testare genetica:Forme complicate+corp calos subtire testam SPG11/15Forme cu afectare cerebeloasa testam SPG7

  • Formele X-linkate 1Forme rareSPG1debut in copilariegena SPG1 e alelica cu genele MASA retard mental, afa

Recommended

View more >