ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Download ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Post on 03-Feb-2016

20 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

<ul><li><p>Ghiduri EFNS pentru diagnosticul molecular al ataxiilor ereditare si paraplegiilor spastice ereditare</p><p>T. Gasser si colabEJN 2010</p></li><li><p>Scopul studiului: de a face accesibila utilizarea determinarilor genetice pentru diagnosticul bolilor neurogenetice, in practica neurologica</p><p>Studiu retrospectiv</p><p>Autorii au studiat articolele existente pe aceste teme si au extras ideile de baza pentru realizarea ghidurilor</p><p>Recomandarile sunt bazate pe calitatea studiilor:- nivel B: studii mari, cazuri frecvente;- nivel C: studii cu nr mai mic de cazuri, corelatii fenotip-genotip;- sfat bun pentru practica: raportari de cazuri izolate.</p></li><li><p>ATAXIA EREDITARAGrup heterogen de boli neurologice, progresive, caracterizate prin:- tulburari de echilibru;- tulburari de coordonare;- dizartrie;- afectarea oculomotricitatii</p><p>Poate asocia alte semne/simptome neurologice/sistemice</p><p>Prevalenta variabila in functie de forma si zona geografica</p></li><li><p>Clasificarea ataxiilor ereditare din punct de vedere genetic</p><p>forma cu transmitere AD ( SCA, EA )</p><p>forma cu tansmitere AR ( FRDA, AT, AOA, AVED, etc )</p><p>forma cu transmitere X-linkata ( FXTAS, etc )</p></li><li><p>Formele AD ( 1 )1. Ataxia spinocerebeloasa SCA- ataxie pura (SCA6) +/- alte semne neuro/sistemice (SCA1,2,3,7,etc)- include si atrofia dentato-rubro-pallidoluysiana- 27 loci genetici identificati- 3 clase: I SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 - prin repetarea secv CAG in reg de codare cea mai frecventa mutatie in ataxiile AD- Nr mare repetari = severitate crescutaII SCA 8, 10, 12 secv repetata e in afara reg de codareIII SCA 5, 11, 13, 14, 15/16, 27 deletii, mutatii punctiforme pe genele respectiveRecomandari testare genetica: - AHC + APP pozitive pt SCA testare clasa I daca e negativa testarea va fi ghidata de simptomatologie- testare o anumita forma SCA daca simptomatologia e specifica</p></li><li><p>Formele AD ( 2 )2. Ataxia episodica EA- atacuri recurente de ataxie si vertij- forme frecvente: EA1 min, dat miscarilor rapide EA2 ore, dat exercitii fizice/emotii/alcool/cofeina- 4 gene identificate: can de K KCNA1 pt EA1 can de Ca CACNA1A pt EA2 can de Ca CACNB4 pt EA5 can transportor de glutamat SLC1A3 pt EA6- genele EA2/SCA6/MHF = alelice ataxie + migrena hemiplegica la acelasi pac SAU in aceeasi fam unii membrii EA2 /altii SCA6- frecventa atacurilor e scazuta de acetazolamidaRecomandari testare genetica EA: - AHC/APP pozitive pt atacuri de ataxie si vertij testare pt EA1/EA2</p></li><li><p>Formele AR ( 1 )Grup heterogen de boli neurodegenerative rare</p><p>Cauzate de o pierdere a functiei proteinei celulare specifice, implicata in homeostazia metabolica, ciclul celular si repararea AND</p><p>Formele cele mai frecvente in Europa sunt:- ataxia Friedreich ( FRDA )- ataxia teleangiectazia ( AT )- ataxia cu apraxie oculomotorie ( AOA )</p></li><li><p>Formele AR ( 2 )</p><p>Ataxia Friedreich ( FRDA )</p><p>Cea mai frecventa ataxie ereditara in populatia caucazianaAtaxia este mai degraba de tip aferent, decat cerebelosMajoritatea pacientilor au CMPAsociaza si alte afectiuni: neuropatia senzitiva periferica, surditate neuro-senzoriala, atrofie optica, diabet, etc.Este determinata de repetarea secventei GAA-trinucleotide in primul intron al genei FRDA pe cr 9q13-21 ( 90% din cazuri pe ambele alele )Extinderii secv - ip cu varsta debut+instalarea impotentei functionale - dp cu incidenta CMP</p></li><li><p>Formele AR ( 3 )</p><p>Ataxia teleangiectazia ( AT )</p><p>Caracterizata prin: ataxie cerebeloasa, apraxie oculara, teleangiectazii, defecte imune, predispozitie la malignitateCoreoatetoza/distonia apare in 90% din cazuriAFP crescuta este tipicaEste cauzata de mutatii in gena ATM pe cr 11q22-23Riscul malignitatii este 40%, in special leucemii si limfoameSe recomanda evitarea iradierii</p></li><li><p>Formele AR ( 4 )</p><p>Ataxia cu apraxia oculomotorie ( AOA )</p><p>Caracterizata prin ataxie, apraxie oculomotorie si coreoatetozaSunt descrise 2 forme:AOA1: - debut precoce - pot prezenta: hipoalbuminemie, hipercolesterolemie, AFP valori normale - cauzata de mutatia genei aprataxin ( APTX ) pe cr 9p13AOA2: - debut in adolescenta - albumina valori normale, AFP crescuta - cauzata de mutatia genei sentaxin ( SETX ) pe cr 9q34</p></li><li><p>Formele AR ( 5 )Ataxia cu deficit de vit E ( AVED )</p><p>Fenotip similar FRDAApare deficit de vit E suplimentarea cu vit E scade progresia boliiIntalnita la populatia din zona mediteraneana+/- scaderea AV si retinita pigmentaraDatorata mutatiei in gena de transfer a alfa tocoferolului pe cr 8q13</p><p>Ataxia cu a beta-lipoproteinemie</p><p>Fenotip similar cu FRDASe asociaza cu: malabsorbtia lipidelor, hipercolesterolemie, acantocitozaDeficitul este pe gena pt subunit mare a prot de transfer a TG microsomale pe cr 4q22-24 ( are fct in ansamblul alipoprot B )</p></li><li><p>Forme AR ( 6 )</p><p>Recomandari testare genetica:- ataxia cu debut recent + neuropatie senzitiva periferica + absenta atrofiei cerebeloase marcate pe IRM testare FRDA;- modificari biochimice testare: ATM, AOA, AVED</p></li><li><p>Forme X-linkateSindromul Fragile X</p><p>Repetarea CGG-trinucleotide pe gena FMR1Premutatie ( 55-200 repetitii ): barbati care in decada 6 de viata dezvolta tremor intentional, ataxie, parkinsonism, declin cognitiv, neuropatie perifericaMutatie ( &gt;200 repetitii ): Sdr Fragile X asociaza retardul mentalIRM cerebral evidentiaza hipersemnal T2 bilateral, simetric in PCM si substanta alba adiacenta ( aspect tipic )</p><p>Recomandari testare genetica:- suspiciune clinica testare FXTAS</p></li><li><p>Anamneza + istoricul familial si personal pozitiv + ex clinic si neurologic + ex paraclinic ridica suspiciunea de ataxie ereditara.Paraclinic: HLG+FLglicemie a jeun albumine profil lipidic AFP beta-lipoproteine dozare vitamina E IRM cerebral ecografie cardiaca ex oftalmologic ex ORL consult recuperare functionala +/-VCN</p><p>Datele clinice si paraclinice ne orienteaza catre forma de ataxie ereditara, testarea genetica facandu-se conform algoritmului de mai jos. </p></li><li><p>PARAPAREZA SPASTICA EREDITARA Grup heterogen de boli neurodegenerative, caracterizate prin:- sdr piramidal lent progresiv- +/-semne/simptome neurologice40 forme descrise pana in prezent17 gene identificateNr forme AD = nr forme AS; 3 forme x-linkateDaca istoricul familial este negativ, se va face dg diferential cu: - adrenomieloneuropatie- b mitocondriale- scleroza multipla- deficitul de vit B12- mielopatie</p></li><li><p>Clasificarea paraplegiilor spastice din punct de vedere genetic</p><p>forma cu transmitere AD ( SPG4, SPG3, SPG31, SPG10, etc )</p><p>forma cu tansmitere AR ( SPG11, SPG15, SPG7, ARSACS, etc )</p><p>forma cu transmitere X-linkata ( SPG1, SPG2, etc )</p></li><li><p>Formele AD 1HSP pure clinic pacientul are paraplegie spastica progresiva, insotita de nevoia imperioasa de a urina si crampe muscularela nivelul MI</p><p>SPG4 cea mai frecventa forma AD -50%rar apar forme complicate, care asociaza: neuropatie, ataxie, dementadebut: 1-76 ani [ medie 20-40 ani ] debut tarziu=progresie rapidacauzata de mutatii punctiforme/deletii/insertii pe gena SPASTin 20% din cazuri deletiile sunt pe 1 sau mai multi exon ai genei SPASTdesi mutatiile de novo sunt rare, dar exista mutatii pe gena SPAST la pacienti fara istoric familial de tulburari de mers, datorate prezentei a 20% purtatori asimptomatici si a heterogenitatii debutului si severitatii bolii</p></li><li><p>Formele AD 2SPG3urmatoarea forma ca frecventa dupa SPG4 40% din formele AD cu debut in copilarierar forma complicata asociata cu neuropatieevolutie medie, rar severamutatie pe gena SPG3A, codeaza proteina atlastinSPG318% din formele ADmutatie pe gena REEP1SPG10foarte rara, paraplegia spastica e insotita de neuropatie axonalamutatie pe gena KIF5A, codeaza lantul greu al kinesinei</p></li><li><p>Recomandari testare genetica:HSP pura+istoric familial pozitiv testam SPG4 daca gena SPAST e negativa se efectueaza MLPA pentru deletii daca este negativa testam SPG3=gena atlastinDaca SPG4/3 negative sau paraplegia spastica se asociaza cu neuropatia testam SPG31 si SPG10 genele REEP1 si KIF5A</p></li><li><p>Formele AR 1HSP complicate paraplegia spastica progresiva insotita de alte semne/simptome neurologiceSunt 15 forme descrise, pt majoritatea genele nu au fost inca identificateSPG11cea mai frecventa forma AR in Europa 21% debut precoce, dizabilitate moderata/severa asociaza tipic: corp calos subtire, afectare cognitiva, dizartrie, atrofie a mm mainiimutatie pe gena KIAA1840, codeaza proteina spatacsinSPG15 Sdr Kjellinurmatoarea forma AR ca frecventaasociaza: corp calos subtire, afectare cognitiva, neuropatie si amiotrofie distala, afectare cerebeloasa usoara, degenerare pigmentara retiniana, +/-hipersemnal SAmutatie pe gena ZFYVE26, codeaza proteina spastizin</p></li><li><p>Formele AR 2SPG7</p><p>HSP pura+/-atrofie cerebrala/cerebeloasa, atrofie optica, simpt bulbaredebut: 8-42 ani7% din cazurile sporadice la olandezi, cu debut la adultmutatie pe gena de codare a parapleginei, proteina omoloaga cu ATPaza mitocondriala rol proteolitic+aparare membrana mitocondrialabiopsia musculara evidentiaza defect OXPHOS mitocondrial mecanism mitocondrial al neurodegenerescentei din aceste boli</p></li><li><p>Formele AR 3Ataxia spastica Charlevoix-Saguenay ARSACS</p><p>forma de ataxie frecventa in Quebec, dar si in Africa, Japonia, Olanda, etccaracterizata prin: spasticitate, atrofie cerebeloasa, neuropatie si retinopatiemutatie pe gena SACS, codeaza proteina sacsin</p><p>Recomandari testare genetica:Forme complicate+corp calos subtire testam SPG11/15Forme cu afectare cerebeloasa testam SPG7</p></li><li><p>Formele X-linkate 1Forme rareSPG1debut in copilariegena SPG1 e alelica cu genele MASA retard mental, afazie, mers tarsait, degete adduse si Hidrocefaliei X-linkatemutatia pe gena L1-CAM, codeaza o celula neurala de adeziuneSPG2asociaza o varietate larga de fenotipuri: forme medii - debut la adult forme severe - Pelizaeus-Merzbacher: debut in copilarie, afectarea oculomotricitatii, spasticitate, ataxie, coreoatetoza, atrofie optica si retard psiho-motor</p></li><li><p>Formele X-linkate 2caracteristici: aspectul neurologic tipic+/-istoric familial de boala neurologica + afectarea mielinizarii pe IRM cerebralmutatie pe gena PLP=proteolipid protein, care afecteaza mielinizareaRecomandari testare genetica:Forme complicate cu afectare imagistica tipica testam SPG1/2</p><p>In cazurile sporadice de novo, dupa excluderea altor cauze de spasticitate, se testeaza SPG4+MLPA, ulterior SPG7</p><p>Datele clinice si paraclinice ne orienteaza catre forma de paraplegie spastica ereditara, testarea genetica facandu-se conform algoritmului de mai jos</p></li><li><p>CONCLUZIIAtaxia ereditara si paraplegia spastica ereditara sunt boli progresive .</p><p>AHC + APP + ex neurologic + imagistica + analizele de laborator ne ghideaza pentru screeningul molecular.</p><p>Se testeaza initial formele comune/frecvente ale fiecarei clase, iar daca acestea sunt negative se vor testa formele care au simptomatologie comuna cu cea a pacientului.</p><p>Daca simptomatologia este specifica pentru o anumita forma de ataxie/paraplegie spastica vom testa acea forma.</p></li></ul>

Recommended

View more >