11

Astmatik Öksürük Astmatik Öksürük (Öksürük (Öksürük variantvariant astım) ve astım) ve

Nonastmatik Eozinofilik BronşitNonastmatik Eozinofilik Bronşit

Doç.Dr. Necla SongürDoç.Dr. Necla Songür

Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim DalıFakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

22

Eozinofilik BronşitEozinofilik Bronşit

Spontan veya uyarılmış balgam eozinofil Spontan veya uyarılmış balgam eozinofil oranı> %2.5. oranı> %2.5.

Gibson et al, Thorax 2002

33

Eozinofilik BronşitEozinofilik BronşitKlinikKlinik

AstımAstım

ÖksürükÖksürük variant variant astım (astım (cough variant asthmacough variant asthma))

Nonastmatik eozinofilik bronşit (NAEB)Nonastmatik eozinofilik bronşit (NAEB)

Atopik öksürük (Atopik öksürük (Atopic cough)Atopic cough)

Allerjik rinitAllerjik rinit

Gastroözofagial reflü hastalığı (GÖRH)Gastroözofagial reflü hastalığı (GÖRH)

KOAHKOAH

44Gibson et al, Thorax 2002

Eozinofilik BronşitPrevalans

AstımÖVAERSÖksürükRinit Normal

20

40

60

80

100

%

55

EozinofilikEozinofilik BronşitBronşit PatogenezPatogenez

AstımAstım

Kronik öksürük Kronik öksürük ILIL55

KOAHKOAH

Allerjik rinit?Allerjik rinit?

GÖR ?GÖR ? Gibson et al, J Allergy Clin Immunol 1998Brightling CE et al, Am J Respir Crit Care Med 2000

Saette et al, Clin Exp Allergy 1996

66

Eozinofilik BronşitEozinofilik Bronşit Kronik ÖksürükKronik Öksürük

Öksürük Öksürük variantvariant astım astım

Nonastmatik eozinofilik bronşitNonastmatik eozinofilik bronşit Atopik öksürük Atopik öksürük

Gibson PG et al, Clin Exp Allergy 1995Fujimura M et al, Clin Exp Allergy 2000

77

Kronik öksürük ve Eozinofilik BronşitKronik öksürük ve Eozinofilik Bronşit

CE

G

A B

88

Eozinofilik bronşit ve kronik öksürük

Hava yolu obstrüksiyonu

Remodelling

ASTIM?KOAH?

99

Öksürük Öksürük VariantVariant Astım Astım TanıTanı

Öksürük > 8 hafta Öksürük > 8 hafta Nefes darlığı ve Nefes darlığı ve wheezingwheezing öyküsü yok öyküsü yokPost nazal akıntı yokPost nazal akıntı yokFizik muayene normalFizik muayene normalAkciğer grafisi normal Akciğer grafisi normal

Corrao et al, N Eng J Med 1979

1010

Öksürük VÖksürük Variantariant Astım Astım TanıTanı

FEVFEV11> %80 (pred), FVC> %80(pred)> %80 (pred), FVC> %80(pred)

FEVFEV1 1 / FVC / FVC ≥ ≥ %70(pred)%70(pred)

PCPC2020-FEV-FEV11< 10 mg/ml< 10 mg/ml

Bronkodilatör tedaviye cevap Bronkodilatör tedaviye cevap

Corrao et al, N Eng J Med 1979

1111

Öksürük Öksürük Variant Variant AstımAstım

astımın bir alt grubu mu?astımın bir alt grubu mu?

1212

Hasta profiliHasta profili BABA ÖVAÖVA AÖAÖ KontrolKontrol

NN 3131 1717 2020 2525

Erkek: kadınErkek: kadın 13:1813:18 10:710:7 13.1713.17 11:1411:14

YaşYaş 70-1670-16 71-2271-22 72-3672-36 48-2148-21

FVC (%pred)FVC (%pred) 102±12102±12 104±17104±17 92±1692±16 112±13112±13

FEV1(%pred)FEV1(%pred) 74±2374±23 94±1694±16 85±1485±14 91±1191±11

FEV1/FVC %FEV1/FVC % 70±1070±10 79±979±9 85±1185±11 88±1488±14

PC20-FEVPC20-FEV11

0.79(1.69)**0.79(1.69)** 3.60(1.42)3.60(1.42) 24.7(1.79)24.7(1.79) 30.6(1.33)30.6(1.33)

BronşialBronşialreversibilitereversibilite

25±17**25±17** 8.2±4.7*8.2±4.7* 3.0±2.33.0±2.3 --

Öksürük eşiğiÖksürük eşiği

18.2(1.45)**18.2(1.45)** 9.14(1.54)9.14(1.54) 1.72(0.54)1.72(0.54) --

Songür et al, J Asthma 1997

Kronik nonprodüktif öksürük yakınması olan hastalarda balgam indüksiyonu ve balgam eozinofil oranı

1313

GrupGrup nn varvar %%

yokyok %%

no.no.%%

no.no.%%

no.no.%%

BronşialBronşialastımastım

2525 25 25 (% 100)(% 100)

0 0 (% 0)(% 0)

15 15 (% 60.9)(% 60.9)

10 10 (% 40)(% 40)

00

Öksürük Öksürük variantvariant astımastım

1212 8 8 (%66)(%66)

4 4 (%33.3)(%33.3)

3 3 (%37.5)(%37.5)

5 5 (%62.5)(%62.5)

00

Atopik Atopik öksürüköksürük

1717 1515(% 88)(% 88)

22(% 11.8)(% 11.8)

1212( % 80)( % 80)

33(% 20)(% 20)

00

KontrolKontrol 2323 22(% 8.6)(% 8.6)

2121(% 91.3)(% 91.3)

00(% 0)(% 0)

22(% 100)(% 100)

00

Kronik nonprodüktif öksürükde uyarılmış balgamda eozinofil oranları

Eozinofil oranı % 1-25 % 26-75 %76-100

Songür et al, J Asthma 1997

1414

Öksürük Öksürük variantvariant astım ve klasik astımda astım ve klasik astımda BAL ve bronşial biopsilerde eozinofil oranıBAL ve bronşial biopsilerde eozinofil oranı

Niimi et al, Eur Res J 1998

1515Niimi et al, Lancet 2001

Eozinofilik inflamasyonöksürük variant astımda hava yollarında remodelling’e neden olur.

Kontrol ÖVA Astım

S

ub

epit

elya

l ta

bak

a ka

lın

lığ

ı (u

m)

1616

De Diego et al, Allergy 2005

IL5 IL8 TNFά

ÖVA ve klasik astımda hava

yolu inflamasyon göstergeleri

benzerdir

1717

Öksürük Öksürük variantvariant astım, astım, astımın bir alt grubudurastımın bir alt grubudur

Öksürük Öksürük variantvariant astımda ve klasik astımda astımda ve klasik astımda eozinofilik hava yolu inflamasyonu benzerdir.eozinofilik hava yolu inflamasyonu benzerdir.

Eozinofilik hava yolu inflamasyonunun derecesi Eozinofilik hava yolu inflamasyonunun derecesi klasik astım ve öksürük variant astım arasındaki klasik astım ve öksürük variant astım arasındaki semptom farklılığını açıklamaz.semptom farklılığını açıklamaz.

1818

ÖksürükÖksürük

Hava yollarında öksürük refleks duyarlılığının Hava yollarında öksürük refleks duyarlılığının artması ( Cartması ( C55≤ 3.9≤ 3.9uuM )M )

BronkokonstrüksiyonBronkokonstrüksiyon

Songür et al, Respirology, 2000Songür et al, Respirology, 2000 Fujimura et al, Thorax 1992Fujimura et al, Thorax 1992

Fujimura et al, Eur Res J 1992Fujimura et al, Eur Res J 1992

1919

Öksürük variant astımlı hastalarda öksürük reseptör duyarlılığı normal sınırlardadır ve inhale kortikosteroid tedaviyle değişmemektedir

Fujimura et al, Cough 2005 Songür et al, J Asthma 1997

IKS kullanan hastalar (n=12)IKS kullanmayan hastalar(n=8)

Öncesi SonrasıÖncesi Sonrası

Öks

ürük

eşi

k de

ğeri

Öks

ürük

eşi

k de

ğeri

2020

Öksürük Öksürük VariantVariant Astım AstımÖksürük Refleks DuyarlılığıÖksürük Refleks Duyarlılığı

normal sınırlardadır (Cnormal sınırlardadır (C55>3.9>3.9µµMM))

hastalığın primer özelliği değildirhastalığın primer özelliği değildir

Fujimura et al, Eur Res J 1992 Fujimura et al, J Asthma 1994

Songür et al, J Asthma 1997 Fujimura et al, Cough 2005

2121

Öksürük Öksürük Variant Variant AstımAstım

Gece yarısı ve sabah erken saatlerde Gece yarısı ve sabah erken saatlerde öksürüköksürük PEF değişkenliği PEF değişkenliği →→““morning dipmorning dip”” Tedavi sonrası FEVTedavi sonrası FEV11 değerlerinde artış değerlerinde artış Bronkodilatör tedaviye cevapBronkodilatör tedaviye cevap

Shirata et al, Respirology 2005Shirata et al, Respirology 2005Sano et al, Lung 2004Sano et al, Lung 2004

Fujimura M et al, Clin Exp Allergy 2003Fujimura M et al, Clin Exp Allergy 2003 Kim et al, Clin Exp Allergy 2003Kim et al, Clin Exp Allergy 2003

2222

Öksürük Öksürük VariantVariant Astım Astım

Öksürüğün nedeni; bronş düz kaslarında Öksürüğün nedeni; bronş düz kaslarında oluşan küçük kontraksiyonlardıroluşan küçük kontraksiyonlardır

2323

Öksürük Öksürük Variant Variant AstımAstım

Astım öncesi evreAstım öncesi evre

Hafif persisten astımın erken evresiHafif persisten astımın erken evresi

2424

Çalışma/Yıl ÖVA (n) Takip süresi (yıl) Klasik Astım Çalışma/Yıl ÖVA (n) Takip süresi (yıl) Klasik Astım n(%)n(%)

Corrao et al, 1979Corrao et al, 1979 6 1 2 (33) 6 1 2 (33) Braman et al, 1985Braman et al, 1985 16 3-5 6 (37)16 3-5 6 (37)

Kim et al, 2003Kim et al, 2003 51 4 24 (47)51 4 24 (47)

Fujimura et al,2003Fujimura et al,2003 55 4 8 (14) 55 4 8 (14)

Fujimura et al, 2005Fujimura et al, 2005 20 3 3 (15) 20 3 3 (15)

Fujimura et al, 2005Fujimura et al, 2005 27 4 7 (29) 27 4 7 (29)

Öksürük variant astımlı hastaların %30’unda klasik astım gelişmektedir

25250

10

20

30

40

50

60

70

80

A

stım

gel

işm

e o

ran

ı (%

) Öksürük Variant AstımKlasik Astım Gelişimini Kolaylaştıran Faktörler

Balgamda eozinofil

oranının artmasıklasik astım

gelişiminin bir habercisidir

Kim CK et al, Clin Exp Allergy 2003

0-2.4 2.5-4.7 4.8-8.2 8.3-17.3

Balgam eozinofil

51ÖVA → 24 KA

2626

Öksürük Öksürük VariantVariant Astım AstımKlasik Astım Gelişimini Kolaylaştıran Klasik Astım Gelişimini Kolaylaştıran

FaktörlerFaktörler

Tek değişkenli analizTek değişkenli analiz

Bronşial aşırı Bronşial aşırı duyarlılık, duyarlılık,

periferal kan eozinofil periferal kan eozinofil sayımı, sayımı,

inhale kortikosteroid inhale kortikosteroid tedavinin tedavinin kullanılmaması kullanılmaması

Çok değişkenli analizÇok değişkenli analiz Bronşial aşırı Bronşial aşırı duyarlılıkduyarlılık

Fujimura et al, J Asthma 2005

2727

Öksürük Öksürük VariantVariant Astım Astım TedaviTedavi

İnhale bronkodilatör (İnhale bronkodilatör (ββ agonist) agonist) İnhale kortikosteroid (ort: 400mcg, 200-800 mcg)İnhale kortikosteroid (ort: 400mcg, 200-800 mcg) Lökotrien reseptör antogonistleri (LTRAs)Lökotrien reseptör antogonistleri (LTRAs)

Oral kortikosteroidler (30 veya 40mg prednizolon/gün/1 Oral kortikosteroidler (30 veya 40mg prednizolon/gün/1 hafta)hafta)

Suplatast tosilateSuplatast tosilate Dicpinigaitis PV, Thorax 2004

Dicpinigaitis PV, Chest 2006

?

2828

Nonasthmatik Eozinofilik BronşitNonasthmatik Eozinofilik Bronşit TanıTanı

Öksürük > 8hafta Öksürük > 8hafta

Nefes darlığı ve wheezing öyküsü yokNefes darlığı ve wheezing öyküsü yok

Post nazal akıntı yok Post nazal akıntı yok

Fizik muayene normalFizik muayene normal

Akciğer grafisi normal Akciğer grafisi normal

Gibson PG et al, Lancet 1989

2929

Nonasthmatik Eozinofilik BronşitNonasthmatik Eozinofilik Bronşit

TanıTanı

FEVFEV11> %80 (pred), FVC> %80(pred)> %80 (pred), FVC> %80(pred)

FEVFEV11/FVC /FVC ≥≥%70(pred)%70(pred)

PCPC2020-FEV-FEV11> 16 mg/ml> 16 mg/ml

Balgam eozinofil > % 3 (%11-%85)Balgam eozinofil > % 3 (%11-%85)

İnhale ve/veya oral kortikosteroid tedavisine İnhale ve/veya oral kortikosteroid tedavisine cevap cevap

Gibson PG et al, Lancet 1989

3030

Eozinofilik Eozinofilik bronşit (n=16)bronşit (n=16)

Astım Astım

(n=15)(n=15)

Normal Normal

(n=14) (n=14)

Ortalama yaşOrtalama yaş 48 (3)48 (3) 46 (4)46 (4) 37 (5) 37 (5)

Erkek Erkek 10 10 8 8 8 8

AtopiAtopi 90 (17)90 (17) 106 (29)106 (29) 36 (10) 36 (10)

PCPC2020FEVFEV

11 94 (18–128)94 (18–128) 0.8 (0.16–4.60.8 (0.16–4.6) ) 128 (16–128) 128 (16–128)

Ortalama (SE) Ortalama (SE) FEV1 (% pred) FEV1 (% pred)

100 (2.6)) 100 (2.6)) 99 (3.2)99 (3.2) 100 (3.7) 100 (3.7)

Ortalama (SE) Ortalama (SE) FEV1/FVC (%) FEV1/FVC (%)

80 (1.4)80 (1.4) 72 (1.9)72 (1.9) 79 (1.8) 79 (1.8)

Nitrik oksitNitrik oksit 12 (5–30)*12 (5–30)* 8.5 (2-32)*8.5 (2-32)* 2 (1–9)2 (1–9)

Brightling CE et al, Thorax 2003

Nonasthmatik Eozinofilik BronşitKlinik özellikler

3131

NAEB Astım NormalNAEB Astım Normal

İndüklenmiş balgamİndüklenmiş balgam

EozinofilEozinofil 9.75 9.75 ((3.3–683.3–68)** )** 3.43.4 ( (0–33.50–33.5)** )** 0.350.35 ( (0–2.750–2.75) )

Bronş fırçaBronş fırça

EozinofilEozinofil 2.42.4 ( (0.5–250.5–25)** )** 1.41.4 ( (0–40.50–40.5)** )** 00 ( (0–10–1) )

BAL BAL

EozinofilEozinofil 1.61.6 ( (0–130–13)* )* 1.51.5 ( (0–40–4)* )* 0.50.5 ( (0–20–2) )

Nonasthmatik eozinofilik bronşitli hastalarda balgam, bronş fırça ve BAL’da eozinofil oranları

Brightling CE et al, Thorax 2003*p<0.05,**p<0.01,

3232

NAEB Astım NormalNAEB Astım Normal

SubepitelSubepitel

MBPMBP 32 32 (12–430)**(12–430)** 20 20 (4–114)**(4–114)** 8 8 (0–24)(0–24)

EpitelEpitel

MBPMBP 11.6 11.6 (0–288)**(0–288)** 16.7 16.7 (0–33.3)**(0–33.3)** 0 0 (0–5.2)(0–5.2)

Bazal membranBazal membrankalınlığıkalınlığı

9 9 (0.7) µm(0.7) µm 10.7 10.7 (1.1) µm(1.1) µm 7.2 7.2 (0.4) µm(0.4) µm

Epitel bütünlükEpitel bütünlük %70%70 % 79 % 79 % 86 % 86

**p<0.01

Nonastmatik Eozinofilik Bronşit Patogenez

Brightling CE et al, Thorax 2003

3333

SonuçSonuç

NAEB’NAEB’li hastalar ile astımlı hastalar li hastalar ile astımlı hastalar benzer hava yolu inflamasyonuna sahiptirbenzer hava yolu inflamasyonuna sahiptir

ve inflamasyon başlıca alt solunum ve inflamasyon başlıca alt solunum yollarına lokalizedir.yollarına lokalizedir.

3434

NAEB niçin astım değil ?NAEB niçin astım değil ?

3535

BalgamBalgam NAEBNAEB AstımAstım PP

ECP,ng/mlECP,ng/ml 604 (2.2604 (2.2 735 (2.8)735 (2.8) NSNS

LTCLTC44DD44EE4,4,ng/mlng/ml 9.27 (0.08)9.27 (0.08) 11.1 (0.08)11.1 (0.08) NSNS

HA, ng/mlHA, ng/ml 168 (0.19)*168 (0.19)* 25.1 (0.2)25.1 (0.2) <0.01<0.01

PGDPGD2,2,ng/mlng/ml 0.79 (0.11)*0.79 (0.11)* 0.32 (0.06)0.32 (0.06) <0.01<0.01

PGEPGE22, ng/ml, ng/ml 1.95 (0.07)1.95 (0.07) 1.36 (0.06)1.36 (0.06) NSNS

PGFPGF22αα,ng/ml,ng/ml 0.60 (0.11)0.60 (0.11) 0.53 (0.06)0.53 (0.06) NSNS

TXBTXB22, ng/ml, ng/ml 1.58 (0.07)1.58 (0.07) 0.94 (0.10)0.94 (0.10) NSNS

  Brightling CE, AJCCM 2000

NAEB’li hastalardaki semptom farklılığı mediatör üretimindeki farklılıklara bağlı değildir

3636

Bronşial astımda bronş düz kasında mast hücre infiltrasyonu

Brightling CE et al, NEJM 2002

3737Brightling CE, NEJM 2002 p<0.001

NAEB’de bronş düz kasında mast hücre infiltrasyonu yoktur

3838

AstımAstım Eozinofilik Eozinofilik bronşitbronşit

Balgam, bronş Balgam, bronş fırça, BAL “mast fırça, BAL “mast hücre sayısı”hücre sayısı”

↑↑ ↑ ↑↑ ↑ Gibson PG, J Gibson PG, J Allergy Clin Allergy Clin Immunol 1998Immunol 1998

Uyarılmş balgam Uyarılmş balgam HA, PGDHA, PGD22“(ng/ml)“(ng/ml)

↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ Brightling CE, Brightling CE, AJCCM 2000AJCCM 2000

Düz kas “mast Düz kas “mast hücre” /hücre” /mmmm22

↑↑ →→ Brightling CE, Brightling CE, NEJM 2002NEJM 2002

Submukoza Submukoza IL13IL13++ hücre hücre /mm/mm22

↑ ↑↑ ↑ ↑↑ Berry, J Allergy Berry, J Allergy Clin Immunol 2004Clin Immunol 2004

NAEB niçin astım değil?

3939

AstımAstım Eozinofilik Eozinofilik bronşit bronşit

Balgam IL 5 Balgam IL 5 ↑ ↑↑ ↑ ↑ ↑↑ ↑ Park SW, Chest Park SW, Chest 20052005

Balgam IL13Balgam IL13Balgam IL4Balgam IL4

↑ ↑↑ ↑ ↑↑ Park SW, Chest Park SW, Chest 20052005

Balgam VEGFBalgam VEGF( pg/ml )( pg/ml )

↑ ↑↑ ↑ ↑↑ Kanazawa H Kanazawa H ACCM 2004ACCM 2004

YRBT “YRBT “ hava yolu hava yolu duvar kalınlığı %duvar kalınlığı %

↑ ↑↑ ↑ →→ Park SW, Park SW, Thorax 2006Thorax 2006

NAEB niçin astım değil?NAEB niçin astım değil?

4040

Nonastmatik Eozinofilik BronşitNonastmatik Eozinofilik Bronşit““Öksürük Refleks DuyarlılığıÖksürük Refleks Duyarlılığı””

Öksürüğün nedeni artmış öksürük Öksürüğün nedeni artmış öksürük refleks duyarlılığıdır (C5< 3.9refleks duyarlılığıdır (C5< 3.9uuM ).M ).

İnhale ve/veya oral kortikosteroid İnhale ve/veya oral kortikosteroid tedavisi öksürüğün şiddetini, balgam tedavisi öksürüğün şiddetini, balgam eozinofil oranını ve öksürük refleks eozinofil oranını ve öksürük refleks duyarlılığını azaltır.duyarlılığını azaltır.

Gibson PG et al, Clin Exp Allergy 1998Brightling CE et al, Eur Respir J 2000

4141

NAEB hastalarda submukozal lokalizasyondaki mast hücrelerinin öksürük reseptörleri ile olan ilişkisi henüz aydınlatılamamıştır.

4242

NAEB genellikle benign ve kendini NAEB genellikle benign ve kendini sınırlayabilen bir hastalıktır (?) sınırlayabilen bir hastalıktır (?)

Hancox RJ et al, Lancet 2001

4343

NAEB astım ve KOAH gelişiminin bir NAEB astım ve KOAH gelişiminin bir

habercisi olabilirhabercisi olabilir

52 NAEB (1996-2003)52 NAEB (1996-2003)

32 hasta, takip >1yıl32 hasta, takip >1yıl

3 (%9) hastada 3 (%9) hastada klasik astımklasik astım

55 (%16) hastada(%16) hastada irreversible irreversible hava akımı hava akımı kısıtlanmasıkısıtlanması

Berry MA et al, Clin Exp Allegy 2005

4444

Nonastmatik Eozinofilik BronşitNonastmatik Eozinofilik BronşitTedaviTedavi

İnhale kortikosteroid (200-400 İnhale kortikosteroid (200-400 mcg)mcg)

Oral kortikosteroidOral kortikosteroid

Koruyucu önlemlerKoruyucu önlemler

Brightling CE, Chest 2006

4545

Nonastmatik Eozinofilik BronşitNonastmatik Eozinofilik Bronşit

Dirençli eozinofilik hava yolu inflamasyonuDirençli eozinofilik hava yolu inflamasyonu

Hava yollarında Hava yollarında remodelling remodelling

İlerleyici irreversible hava yolu obstrüksiyonuİlerleyici irreversible hava yolu obstrüksiyonu

4646

NAEB’li hastalarda erken tanı ve NAEB’li hastalarda erken tanı ve tedavi başarısı önemlidir. tedavi başarısı önemlidir.