ASTIM VE ALLERJİK RİNİTİN ASTIM VE ALLERJİK RİNİTİN BİRBİRLERİ ÜZERİNE BİRBİRLERİ ÜZERİNE

ETKİLERİETKİLERİ

Arzu YorgancıoğluArzu Yorgancıoğlu

EpidemiyolojikEpidemiyolojik AnatomikAnatomik FizyolojikFizyolojik ImmunopatolojiImmunopatoloji

kk TerapötikTerapötik

EMBRYOLOJİK GELİŞİMEMBRYOLOJİK GELİŞİM

Gestasyonun 4. haftasında gelişim Gestasyonun 4. haftasında gelişim başlar,doğumdan sonra devam eder.başlar,doğumdan sonra devam eder.

Nazal plakod ve çıkıntılardan ;Nazal plakod ve çıkıntılardan ;BurunBurun

Primitif farinksin ventral duvarında Primitif farinksin ventral duvarında larngotrakeal oluktan larngotrakeal oluktan ;;

Larinks,trakea ve bronşlar Larinks,trakea ve bronşlar

Bousquet J JACI 2004;113

ANATOMİANATOMİ

BENZERLİKLERBENZERLİKLER

Embryolojik Embryolojik gelişimdeki kronolojigelişimdeki kronoloji

Solunum epiteliSolunum epiteli

FARKLILIKLARFARKLILIKLAR

Subepitelyal kapiller, Subepitelyal kapiller, arterial sistem ve arterial sistem ve venöz cavernöz venöz cavernöz sinozoidlersinozoidler

Nasal fossadan Nasal fossadan bronşlara kadar bronşlara kadar kartilajkartilaj

Nasal kavitede kas Nasal kavitede kas yokyok

Alt hava yollarında Alt hava yollarında

DÜZ KASDÜZ KAS

Bousquet J JACI 2004;113VASKÜLER DOLGUNLUK DÜZ KAS KASILMASI

Kronik Allerjik İnflamatuar Havayolu Kronik Allerjik İnflamatuar Havayolu SendromuSendromu

Allerjik RinitAllerjik Rinit

Allerjik rinit + Bronş hiperreaktivitesiAllerjik rinit + Bronş hiperreaktivitesi

Allerjik Rinit + AstımAllerjik Rinit + Astım

Vertikal ve Horizontal İlişkiVertikal ve Horizontal İlişki

Togias A JACI 2003;111

Togias A Allergy 1999;54(suppl 57):94..

İnflamatuar materyal aspirasyonu

Ağız solunumu

Nazofaringobronşiyal refleks

İnflamasyonun sistemik yayılımı

VERTİKAL İLİŞKİVERTİKAL İLİŞKİVERTİKAL İLİŞKİVERTİKAL İLİŞKİ

INFLAMATUAR MATERYAL INFLAMATUAR MATERYAL ASPİRASYONUASPİRASYONU

İnhale allerjenlerin ilk durağı, nazal İnhale allerjenlerin ilk durağı, nazal sekresyonlarla temas allerjenite ve biyolojik sekresyonlarla temas allerjenite ve biyolojik aktivite aktivite

İnvivo çalışma yetersiz, tavşanda + İnvivo çalışma yetersiz, tavşanda + Nazal sekresyonların akciğerlerde depozisyon Nazal sekresyonların akciğerlerde depozisyon

– (Tc99m enj)– (Tc99m enj)

Bardin P J Allergy Clin Immunol 1990;86:82

AĞIZ SOLUNUMUAĞIZ SOLUNUMU

Nazal konjesyona bağlı ağız solunuma Nazal konjesyona bağlı ağız solunuma geçişgeçiş nazal nazal ısıtma,nemlendirme ve filtrasyon -ısıtma,nemlendirme ve filtrasyon -

alt havayollarına olumsuz etkialt havayollarına olumsuz etki Nazal yolun bypassı alt hava yolu Nazal yolun bypassı alt hava yolu

homeostazını bozarhomeostazını bozar

Nazal obstr ile ASY semptomları ve Nazal obstr ile ASY semptomları ve solunum fonksiyonları bozulursolunum fonksiyonları bozulur

Kontinü bombardımanASTIM GELİŞİMİ ????

Sağlıklı kişilerde Sağlıklı kişilerde

Soğuk kuru havayla nazal uyarıSoğuk kuru havayla nazal uyarıbronkokonstrüksiyonbronkokonstrüksiyon

Ağız solunumuyla , havanın ılıtılması , lokal Ağız solunumuyla , havanın ılıtılması , lokal anestezi veya antikolinerjik ile bu yanıt –anestezi veya antikolinerjik ile bu yanıt –

NAZOBRONŞİYAL REFLEKSNAZOBRONŞİYAL REFLEKS

AR +, Astım -AR +, Astım - Egzersiz, soğuk ,kuru hava gibi doğal veya Egzersiz, soğuk ,kuru hava gibi doğal veya

metakolin ,histamin gibi kimyasal metakolin ,histamin gibi kimyasal uyaranlarlauyaranlarla BHR +BHR +

Inflamasyon olan nazal mukozada Inflamasyon olan nazal mukozada sensonöral aşırı duyarlılıksensonöral aşırı duyarlılıknasobronşiyal refleks potansiyalize olur.nasobronşiyal refleks potansiyalize olur.

BHR + 4.5 saat sonra hala sürer BHR + 4.5 saat sonra hala sürer

Simons Clin Exp All Rev 2003;3

NAZOBRONŞİYAL REFLEKSNAZOBRONŞİYAL REFLEKS

Buruna Alerjen Uygulaması Bronş Aşırı Buruna Alerjen Uygulaması Bronş Aşırı Duyarlılığını ArtırmaktadırDuyarlılığını Artırmaktadır

Nazal provokasyondan sonra Nazal provokasyondan sonra PCPC2020’de başlangıca ’de başlangıca göre değişim*göre değişim*

Corren J et al J Allergy Clin Immunol 1992;89:611-618.

0800Baseline

3

2

0

Geometrikortalama

PC20

(methacholine,

mg/ml)

Plasebo (n=10)Alerjen (n=10)

1200Postchallenge

1600Postchallenge

**

***

Time

Bronş Bronş aaşırı şırı dduyarlılığı uyarlılığı prevalansıprevalansı* *

Allerjik Rinitli Olgularda Polen Mevsiminde Allerjik Rinitli Olgularda Polen Mevsiminde Bronş Aşırı Duyarlılığı GelişmektedirBronş Aşırı Duyarlılığı Gelişmektedir

Madonini E et al J Allergy Clin Immunol 1987;79:358-363..

60

50

40

30

20

10

0

Hastaların %’si

Sezon dışı Sezonda

(n=27)

11

48

p<0.02

BronBronş hiperreaktivitesiş hiperreaktivitesi

0

20

40

60

80

% s

ubje

cts

controlsseasonalrhinitis

perennialrhinitis

seasonal+ perennial

rhinitis

asthma

- 821 erişkin

- 20-44 y

- PC20 metakolin ≤4mg

non-asthmatic without wheeze

Astım +rinitli hastalarda nazal Astım +rinitli hastalarda nazal mukoza soğuk hava uyarısına mukoza soğuk hava uyarısına sadece rinitlilere göre daha şiddetli sadece rinitlilere göre daha şiddetli yanıt verir.yanıt verir.

Kedi allerjen maruziyeti astımı olan Kedi allerjen maruziyeti astımı olan rinitlilerde daha şiddetli semptomlara rinitlilerde daha şiddetli semptomlara neden olurneden olur

Birliktelik tüm hava yollarına daha Birliktelik tüm hava yollarına daha fazla fonksiyon bozukluğuna neden fazla fonksiyon bozukluğuna neden olur.olur.

Hanes LS Clinical and Ezperimental Allergy 2006;36:26

Corren J J Allergy Clin Immunol 2005 ;

Rinitli hastalarda BHR Asemptomatik Rinitli hastalarda BHR Asemptomatik olabilirolabilir

BHR ile allerjen maruziyeti yakın BHR ile allerjen maruziyeti yakın ilişkili ilişkili

BHR derecesi ile FEF 25-75 arasında BHR derecesi ile FEF 25-75 arasında ilişki +ilişki +

Ciprandi G Respiratory medicine 2004;98:826

SİSTEMİK SİSTEMİK İNFLAMASYONİNFLAMASYON

KLİNİK KLİNİK

VERİLERVERİLER

Ortak immünolojik mekanizma

Ortak immünolojik mekanizma

Casale TB, Amin BV Clin Rev Allergy Immunol 2001;21

Kay AB N Engl J Med 2001;344

IgE

Akut allerjikreaksiyon

Kronik allerjikreaksiyon

Masthücresi

T hücre

Allerjen

Sitokinler

Hazır mediatörlerHistamine

Yeni sentezlenen mediatörler

CysLT, PG, PAF

EozinofillerEozinofiller

Eozinofil İnfiltrasyonuEozinofil İnfiltrasyonuEozinofil İnfiltrasyonuEozinofil İnfiltrasyonu

Bousquet J et al J Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108(5):S148-S149.

Eozinofil infiltrasyonu

Allerjik rinit Astım

Erken ve geç yanıtta Erken ve geç yanıtta benzerlikbenzerlik

Erken ve geç yanıtta Erken ve geç yanıtta benzerlikbenzerlik

Varner AE, Lemanske RF Jr. In: Asthma and Rhinitis. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science, 2000:1172-1185

Togias A. J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599-S604.

AstımAllerjik rinit

Semptom skoru

Zaman (st)

1Antijenuygulama

3–4 8–12 24

Erken faz Geç faz

FEV1

(% değişim)

Zaman (st)

1 10 240 2 3 4 5 6 7 8 9

0

50

100

NAZAL PROVOKASYON SİSTEMİK YANIT

Nasal allerjen provokasyonu Nasal allerjen provokasyonu periferik kanda periferik kanda eozinofilieozinofili

Togias A J Allergy Clin Immunol 2000:106.Togias A J Allergy Clin Immunol 2000:106.

Nazal provokasyonNazal provokasyon periferik periferik lökositlerden spontan sitokin deşarjılökositlerden spontan sitokin deşarjı

Togias A J Allergy Clin Immunol 2002:109.Togias A J Allergy Clin Immunol 2002:109.

A. rinitli ve astımlı olgularda nazal allerjen provokasyonu A. rinitli ve astımlı olgularda nazal allerjen provokasyonu ardından periferik kan eozinofillerinde artışardından periferik kan eozinofillerinde artış

0

100

200

300

400

500

600

700

Bazal Provakasyondan 22

saat sonra

eozi

nofil/m

m3

P=0.004

Togias JACI 2000; 106: 247 - 50

NAZAL PROVOKASYON SİSTEMİK YANIT

Allerjenle Provokasyon Sonrası Allerjenle Provokasyon Sonrası Bronş Epitelinde Eozinofil ArtışıBronş Epitelinde Eozinofil Artışı

Braunstahl, Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:2051-57.

****

*

1600

1200

800

400

0

T24

T0 B C

+hücre/mm2

BM

K13 b

ron

ş s

ub

ep

iteli

A

Bronş Epitelinde Eozinofillerde Bronş Epitelinde Eozinofillerde ArtışArtış

Braunstahl, Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:2051-57.

9 AR , 9 sağlıklı kontrol nazal provokasyon 9 AR , 9 sağlıklı kontrol nazal provokasyon Semptom skorları, SFT, kan örnekleri,nazal ve Semptom skorları, SFT, kan örnekleri,nazal ve

bronşiyal biyopsi bronşiyal biyopsi ½ ve 12s ;akciğer ve nazal semptom skorları ½ ve 12s ;akciğer ve nazal semptom skorları

fonksiyonlar fonksiyonlar 24s; 24s;

Kanda eozinofil ve IL-5 Kanda eozinofil ve IL-5

Nazal + bronşiyal eozinofil ve IL-5 Nazal + bronşiyal eozinofil ve IL-5

Nazal ve bronşiyal mukozada endotel Nazal ve bronşiyal mukozada endotel

adhezyon molekülleri adhezyon molekülleri

Braunstahl GJ J Allergy Clin Immunol 2001:107Braunstahl GJ J Allergy Clin Immunol 2001:107

NAZAL PROVOKASYON SİSTEMİK YANIT

Braunstahl GJ JACI 2001:107.Braunstahl GJ JACI 2001:107.

Allerjen Provokasyonuna Allerjen Provokasyonuna Sistemik İnflamatuar YanıtSistemik İnflamatuar YanıtAllerjen Provokasyonuna Allerjen Provokasyonuna Sistemik İnflamatuar YanıtSistemik İnflamatuar Yanıt

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Rinit Kontrol Rinit Kontrol Rinit Kontrol

Bazal

Allerjenden 24saat sonrası

ICAM-1/CD31 VCAM-1/CD31 ELAM-1/CD31

%

Nazal allerjen provokasyonu sonunda alt solunum yollarında Nazal allerjen provokasyonu sonunda alt solunum yollarında eozinofil sayısında ve adezyon moleküllerinde artış vareozinofil sayısında ve adezyon moleküllerinde artış var

Braunstahl GJ et al. JACI 2001; 107: 469-76

Nazal biyopsiNazal biyopsi(ICAM-1,VCAM-1,E-Selektin,CD31(ICAM-1,VCAM-1,E-Selektin,CD31

Braunstahl GJ JACI 2001:107Braunstahl GJ JACI 2001:107

24s

Bronşiyal biyopsiBronşiyal biyopsi(ICAM-1,VCAM-1,E-Selektin,CD31(ICAM-1,VCAM-1,E-Selektin,CD31

Braunstahl GJ JACI 2001:107Braunstahl GJ JACI 2001:107

24s

Radyoaktif işaretli Ag ile inhalasyon Radyoaktif işaretli Ag ile inhalasyon çalışmasıçalışması

Nasal uygulamadan sonra Nasal uygulamadan sonra akciğerlerde depozisyon akciğerlerde depozisyon gösterilmemiş.gösterilmemiş.

Corren J J Allergy Clin Immunol 1992:89Corren J J Allergy Clin Immunol 1992:89..

AR hastalarda segmental bronş AR hastalarda segmental bronş provakasyonuprovakasyonu

24 saat sonra kanda eozinofili24 saat sonra kanda eozinofili Nazal ve bronşiyal mukozada ; Nazal ve bronşiyal mukozada ;

eozinofileozinofil

IL-5 IL-5

eotaksin + hücre eotaksin + hücre Braunstahl AJRCCM 2000:161.Braunstahl AJRCCM 2000:161.

BRONŞ PROVOKASYONU SİSTEMİK YANIT

Non-astmatik AR hastalarda segmental Non-astmatik AR hastalarda segmental bronş provakasyonubronş provakasyonu

24 s; 24 s;

Nazal mukozada mast h. Nazal mukozada mast h. (degranülasyon) ve bazofil (degranülasyon) ve bazofil

Periferik kanda bazofil (migrasyona Periferik kanda bazofil (migrasyona bağlı) bağlı)

Alt ve üst havayollarında eozinofil , IL 5 ve Alt ve üst havayollarında eozinofil , IL 5 ve eotaksin pozitif hücrelereotaksin pozitif hücreler

Braunstahl AJRCCM 2001:164.Braunstahl AJRCCM 2001:164.

BRONŞ PROVOKASYONU SİSTEMİK YANIT

9 atopik astım,9 atopik astım,9 AR, Astım –9 AR, Astım –

Segmental bronş provokasyonuSegmental bronş provokasyonu

BAL; hücre sayımı,histamin, MMP, IL-BAL; hücre sayımı,histamin, MMP, IL-5, IFN- 5, IFN- , IL-10 , IL-10

Hücre,mediatör ve sitokin oluşumu Hücre,mediatör ve sitokin oluşumu benzerbenzer

Havayolunda yanıt değişikliği yapan Havayolunda yanıt değişikliği yapan PD astımlılarda daha düşük (5 kat)PD astımlılarda daha düşük (5 kat)

Var olan hava yolu duyarlılığı, hasarı, Var olan hava yolu duyarlılığı, hasarı, remodeling??remodeling??

Kelly E J Allergy Clin Immunol 2003;111:79.

Astımlı hastalarda AR olmasa Astımlı hastalarda AR olmasa

da nazal mukozada inflamasyonda nazal mukozada inflamasyon saptanmıştırsaptanmıştır

Astımlı hastalarda AR olmasa Astımlı hastalarda AR olmasa

da nazal mukozada inflamasyonda nazal mukozada inflamasyon saptanmıştırsaptanmıştır

Gaga M et al Clin Exp Allergy 2000;20:663-669.

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Eozinofiller

Rinit Rinit yok Kontrol

(n=9) (n=8) (n=10)

p<0.001p<0.001

Astım

Astımlılarda EozinofillerAstımlılarda Eozinofiller

Bousquet J et al. N Engl J Med 1990

Bronş mukozası

Chanez P et al. Am J Respir Crit Care Med 1999

Nazal mukoza

Rinitli ancak astımı olmayanların Rinitli ancak astımı olmayanların havayollarında astımlı hastalardakine havayollarında astımlı hastalardakine benzer değişiklikler saptanmıştır.benzer değişiklikler saptanmıştır.

Bavbek S, J Invest Allergol Clin Immunol 1996; 6(3): 172-182

SONUÇSONUÇ

AR-Astım ilişkisi İKİ AR-Astım ilişkisi İKİ YÖNLÜDÜR.YÖNLÜDÜR.

Lokal allerjen maruziyeti Lokal allerjen maruziyeti tüm havayolunda tüm havayolunda inflamasyonuna neden inflamasyonuna neden olmaktadır.olmaktadır.

IL-5 ‘a bağlı bir SİSTEMİK IL-5 ‘a bağlı bir SİSTEMİK YANIT söz konusudur.YANIT söz konusudur.

FARKLILIKLARFARKLILIKLAR

Patogenetik mekanizmalar ve Patogenetik mekanizmalar ve sonuçtaki inflamasyon farklı değil.sonuçtaki inflamasyon farklı değil.

Fark HEDEF ORGAN özelliğinden Fark HEDEF ORGAN özelliğinden kaynaklanır (intrensek özellikler)kaynaklanır (intrensek özellikler)

Rinit ve Astımda Rinit ve Astımda İmmünopatolojik Farklılıklarİmmünopatolojik Farklılıklar

Epitel hasarı – Astıma özgüEpitel hasarı – Astıma özgü

Remodelling – Astıma özgüRemodelling – Astıma özgü

Aşırı duyarlılık mekanizması - ?Aşırı duyarlılık mekanizması - ?Burunda sensorinöral ağırlıklıBurunda sensorinöral ağırlıklı , ,Akciğerlerde Akciğerlerde çok boyutluçok boyutlu

Chanez P AJRCCM 1999;159Chanez P AJRCCM 1999;159

Nazal kontrol Nazal hasta

Bronşiyal kontrol Bronşiyal hasta

Epitel dökülmesi

EPİTEL DÖKÜLMESİEPİTEL DÖKÜLMESİ Epitel dökülmesi bronşlarda daha Epitel dökülmesi bronşlarda daha

belirgin, bu fark hastalığın ve belirgin, bu fark hastalığın ve inflamasyonun şiddeti ile orantılıinflamasyonun şiddeti ile orantılı

Nazal mukozada daha az görülme Nazal mukozada daha az görülme nedeni eozinofilik inflamasyonun nedeni eozinofilik inflamasyonun daha az olması daha az olması

Eozinofil dışı bir neden (Episialin ?)Eozinofil dışı bir neden (Episialin ?)

Polosa R J Allergy Clin Immunol 2000;106:1124Shaida A J Allergy Clin Immunol 2001;108:791

EPİTEL DÖKÜLMESİEPİTEL DÖKÜLMESİ

Nazal mukozanın özelliği Nazal mukozanın özelliği

Yüksek klirens hızı, Yüksek klirens hızı,

hasara dayanıklılık, hasara dayanıklılık,

GF ile ep rejenerasyonu fazla, GF ile ep rejenerasyonu fazla,

MMP’e korunmaMMP’e korunma

Rinitli Olgularda Bazal Rinitli Olgularda Bazal MembranMembran

Yıl boyu rinitte bazal membran kalınlığı Yıl boyu rinitte bazal membran kalınlığı mevsimsel rinitten ve kontrol grubundan fazlamevsimsel rinitten ve kontrol grubundan fazla

Calderon et al. JACI 1994; 93: 635-43

Mevsimsel allerjik rinitte bazal Mevsimsel allerjik rinitte bazal membran kalınlığı kontrol membran kalınlığı kontrol grubundan fazlagrubundan fazlaLim et al. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 136-44

Steroid Bağımlı Astımlı Olgularda Nazal Steroid Bağımlı Astımlı Olgularda Nazal Mukozada Bazal Membran KalınlaşmasıMukozada Bazal Membran KalınlaşmasıSteroid Bağımlı Astımlı Olgularda Nazal Steroid Bağımlı Astımlı Olgularda Nazal Mukozada Bazal Membran KalınlaşmasıMukozada Bazal Membran Kalınlaşması

Chanez P et al. Am J Respir Cit Care Med 1999; 159: 588-95

Kontrol Astım

Bazal membra

n kalınlığı

(mm)

Burun Bronş Burun Bronş

14

12

10

8

6

4

2

0

14

12

10

8

6

4

2

0

p<0.004

p<0.001

BM kalınlaşması bronş biyopsilerinde BM kalınlaşması bronş biyopsilerinde anlamlı daha fazlaanlamlı daha fazla

Bronş epiteli tarafından salınan Bronş epiteli tarafından salınan Episialin (antiadezyon molekülü) Episialin (antiadezyon molekülü) bronşlarda anlamlı fazlabronşlarda anlamlı fazla

Chanez P AJRCCM 1999;159Chanez P AJRCCM 1999;159

Episialin immunoreaktivitesiEpisialin immunoreaktivitesi

Chanez P AJRCCM 1999;159Chanez P AJRCCM 1999;159

NAZAL

BRONŞİYAL

Üst hava yolu yanıtı daha az Üst hava yolu yanıtı daha az remodelinge neden olmakta??remodelinge neden olmakta??

REMODELİNGREMODELİNGNazal Nazal mukozamukoza

Bronş mukozasıBronş mukozası

Epitel Epitel dökülmesidökülmesi

minimalminimal Sık (öz. ağır )Sık (öz. ağır )

BM BM kalınlaşmasıkalınlaşması

SınırlıSınırlı SıkSık

EozinofillerEozinofiller ++++ ++++++

KollagenKollagen (+-)(+-) ++++

FibroblastFibroblast ArtabilirArtabilir ++++++

MyofibroblastMyofibroblast ?? ++++++

Düz kasDüz kas -- Metaplazi,hiperplazMetaplazi,hiperplazii

Bousquet J JACI 2004;113

Bronşlarda BM kalınlaşmasına neden Bronşlarda BM kalınlaşmasına neden olan başka bir faktör???olan başka bir faktör???

Fibroblast? Myofibroblast?Fibroblast? Myofibroblast? Proteaz-antiproteaz ?Proteaz-antiproteaz ?

DÜZ KASDÜZ KAS

En önemli fark En önemli fark Epitel ve diğer mezenşimal hücrelerle Epitel ve diğer mezenşimal hücrelerle

bizzat etkileşimbizzat etkileşim Epitel dökülmesi, BM kalınlaşması düz Epitel dökülmesi, BM kalınlaşması düz

kas hücresinin sekretuar aktivitesi ile kas hücresinin sekretuar aktivitesi ile ilişkilidir.ilişkilidir.

Salınan sitokinlerden etkilenmektedir.Salınan sitokinlerden etkilenmektedir.

1.1. Düz kas hücresinin sekretuar Düz kas hücresinin sekretuar özelliğiözelliği

2.2. Embryolojik diferansiyasyonda Embryolojik diferansiyasyonda genetik defektgenetik defekt

(embryolojik diferansiyasyondaki (embryolojik diferansiyasyondaki genler remodelingi genler remodelingi yönlendirebilir ???)yönlendirebilir ???)

Bousquet J JACI 2004;113Salib RJ Clin Exp Allergy 2003:33

RİNİTRİNİT Epitelyal-Epitelyal-

mezenşimal trofik mezenşimal trofik birimbirim

ASTIMASTIM Epitelyal-mezenşimal-Epitelyal-mezenşimal-

MUSKÜLER trofik MUSKÜLER trofik birimbirim

Bousquet J et al J Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108

SONUÇSONUÇ

Her iki durumun ımmunopatogenetik Her iki durumun ımmunopatogenetik süreçleri farklı değilsüreçleri farklı değil

Aynı patogenetik sürecin hava yolunun Aynı patogenetik sürecin hava yolunun farklı bölümlerindeki ortaya çıkışlarıfarklı bölümlerindeki ortaya çıkışları

Remodelingin farklı olması alt ve üst hava Remodelingin farklı olması alt ve üst hava yolundaki yapısal farklılardan ve bu yolundaki yapısal farklılardan ve bu nedenle intrensek özelliklerdendir.nedenle intrensek özelliklerdendir.