aspectos teóricos de la acción de los fármacos

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________Capítulo 3 Aspectos teóricos de la acción de los fármacos I. TIPOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS A. Principio de Ferguson Al observar que en una serie homologa, ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en agua, la presión de vapor, la actividad capilar y la distribución entre fases inmiscibles, varían en progresión geométrica, Ferguson concluyó que "las concentraciones molares tóxicas... vienen determinadas en gran parte por un equilibrio de distribución entre fases heterogéneas —la fase externa circunambiental en la que se mide la concentración y una biofase que es el lugar primario de la acción tóxica". Según Ferguson, no es necesario definir la naturaleza de la biofase ni medir la concentración del fármaco en ese lugar. Si existen condiciones de equilibrio entre el fármaco en la biofase molecular y en la exobiofase, es decir, en los fluidos extracelulares, la tendencia del fármaco a salir de cada fase es la misma, incluso habida cuenta que las concentraciones en ambas fases son distintas. A esta tendencia se la conoce con el nombre de actividad termodinámica, y es aproximadamente equivalente al 1

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Page 1: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

________Capítulo 3

Aspectos teóricos de la acción de los fármacos

I. TIPOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

A. Principio de Ferguson

Al observar que en una serie homologa, ciertas propiedades físicas tales

como la solubilidad en agua, la presión de vapor, la actividad capilar y la

distribución entre fases inmiscibles, varían en progresión geométrica,

Ferguson concluyó que "las concentraciones molares tóxicas... vienen

determinadas en gran parte por un equilibrio de distribución entre fases

heterogéneas —la fase externa circunambiental en la que se mide la

concentración y una biofase que es el lugar primario de la acción tóxica".

Según Ferguson, no es necesario definir la naturaleza de la biofase ni

medir la concentración del fármaco en ese lugar. Si existen condiciones de

equilibrio entre el fármaco en la biofase molecular y en la exobiofase, es

decir, en los fluidos extracelulares, la tendencia del fármaco a salir de cada

fase es la misma, incluso habida cuenta que las concentraciones en ambas

fases son distintas. A esta tendencia se la conoce con el nombre de actividad

termodinámica, y es aproximadamente equivalente al grado de saturación de

cada fase. Por consiguiente, la actividad termodinámica en la fase externa

(exobiofase) corresponde a la actividad termodinámica en la biofase

molecular; en la práctica se mide la primera, puesto que no es posible medir la

última.

En el caso de fármacos volátiles, su actividad termodinámica se calcula

por la expresión pt/ps, donde pt es la presión parcial de la sustancia en

disolución y ps la presión de vapor saturante de la sustancia a la temperatura

de la experiencia. Cuando el fármaco no es volátil, su actividad

termodinámica se calcula por la relación St/So, donde St es la concentración

molar del fármaco y So es la solubilidad correspondiente.

B. Estructura y actividad

1

Page 2: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

En función del modo de acción farmacológica, los fármacos pueden

dividirse en dos clases principales: inespecíficos estructuralmente y

específicos estructuralmente.

1. Fármacos inespecíficos estructuralmente

Los fármacos inespecíficos estructuralmente son aquellos en los que la

acción farmacológica no está directamente subordinada a la estructura

química, excepto en la medida en que tal estructura afecte a las propiedades

fisicoquímicas. Entre esas propiedades pueden citarse la adsorción, la

solubilidad, el pKa y el potencial de oxidación reducción, que influyen sobre

la permeabilidad, la despolarización de la membrana, la coagulación de las

proteínas y la formación de complejos. Se supone que los fármacos

inespecíficos estructuralmente actúan según procesos fisicoquímicos por las

razones siguientes:

1. Su acción biológica está directamente relacionada con la actividad

termodinámica, que generalmente es elevada, con valores que oscilan

entre 1 y 0,01; esto significa que tales fármacos actúan a dosis

relativamente grandes.

2. Aunque de estructura química diversa, producen respuestas biológicas

análogas.

3. Ligeras modificaciones de sus estructuras químicas no producen

cambios pronunciados en su acción biológica.

2. Fármacos específicos estructuralmente

Los fármacos específicos estructuralmente son aquellos cuya acción

biológica resulta esencialmente de su estructura química, que deberá

adaptarse a la estructura tridimensional de los receptores del organismo para

formar con ellos un complejo. Por consiguiente, en estos fármacos, junto con

otros factores, juegan un papel decisivo la reactividad química, la forma, el

tamaño, la disposición estérea de la molécula y la distribución de los grupos

funcionales, así como la resonancia, los efectos inductivos, la distribución

electrónica y la posible unión con los receptores.

Varias consideraciones sugieren que el efecto farmacológico producido

por estos fármacos resulta de la formación de un complejo con un área

minúscula, químicamente reactiva, de ciertas células del cuerpo cuya

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Page 3: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

topografía y grupos funcionales son generalmente complementarios de los de

los fármacos:

1. Su acción biológica no depende sólo de la actividad termodinámica,

que, por lo general, es baja (menor que 0,001); esto significa que los

fármacos estructuralmente específicos son efectivos en menor

concentración que los inespecíficos estructuralmente.

2. Tienen algunas características estructurales comunes y la estructura

fundamental presente en todos ellos, que orienta los grupos funcionales de

un modo análogo en el espacio, es responsable de la análoga respuesta

biológica que producen.

3. Ligeras modificaciones en su estructura química pueden producir

cambios sustanciales en la actividad farmacológica, de modo que las

sustancias así obtenidas pueden tener acciones desde antagónicas hasta

similares a las del compuesto original.

3. Distinción entre tipos de acción de los fármacos

Para distinguir los fármacos inespecíficos estructuralmente de los que son

estructuralmente específicos no basta considerar sólo uno o dos de los

diversos puntos diferenciales, de los que hemos mencionado algunos. Deben

considerarse todos. Con frecuencia, ciertos fármacos, a pesar de que no

presentan similitud estructural alguna, exhiben efectos farmacológicos

análogos, que no se alteran apreciablemente mediante ligeras variaciones

estructurales dentro de cada categoría química. Por ejemplo, los diuréticos

presentan una amplia variedad de estructuras químicas: metilxantina,

pirimidina, triacina, sulfonamida, organomercurial, benzotiadiacina, tiacida.

espirolactónica, pteridina. acilfenoxiacético, piracina, etc., y su acción

diurética no se afecta mucho por ligeras modificaciones estructurales de la

molécula en cada uno de los grupos. Pero, contrariamente a lo que parece a

primera vista, los diuréticos son estructuralmente específicos. Efectivamente,

producen análoga respuesta farmacológica, pero por interferir procesos

bioquímicos distintos.

II. PARÁMETROS FISICOQUÍMICOS Y ACTIVIDAD

FARMACOLÓGICA

3

Page 4: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

A. Parámetros empleados

La idea de que pueden correlacionarse matemáticamente las estructuras

químicas de los fármacos con la respuesta biológica que producen, es muy

antigua.

Sin embargo, hasta los años 70 no se hizo ningún intento de establecer

relaciones cuantitativas de estructura-actividad, puesto que esta área se

consideraba demasiado complicada. Pero posteriormente se intensificaron

estos estudios, principalmente con el ánimo de diseñar fármacos más

específicos en su actividad y más potentes. Se han enunciado varias

ecuaciones matemáticas que correlacionan la estructura química con la

actividad farmacológica. En estas ecuaciones se consideran ciertos parámetros

que representan las propiedades fisicoquímicas de los fármacos. Se han

empleado más de 40 parámetros que pueden clasificarse en cuatro categorías:

solubilidad, electrónicos empíricos, electrónicos no empíricos y estéreos.

1. Parámetros de solubilidad

Los parámetros de solubilidad, llamados también lípófilos o hidrófobos,

miden el grado de atracción de los fármacos por las regiones lipídicas e

hidrófobas de las macromoléculas. Por una parte, están relacionadas con el

transporte de los fármacos desde la exobiofase hasta la zona del receptor y por

otra, con la posibilidad de atracción e interacción entre las regiones

hidrófobas de los fármacos y de los receptores.

Los parámetros principales de esta clase son: el coeficiente de reparto, la

constante de hidrofobia, la solubilidad, la masa molecular o número de

carbonos, los parámetros cromatográficos, la constante del sustituyente, la

constante de atracción molar, el paracoro, la tensión superficial, la

polarizabilidad electrónica, la polarizabilidad electrófila y la densidad de

carga electrónica.

Solubilidad

El término solubilidad se refiere a las solubilidades en diferentes medios y

varía entre dos extremos: disolventes polares, tales como agua y disolventes

no polares, tales como los lípidos. Los nombres hidrofilia o lipofobia aluden a

la solubilidad en agua y los de lípofilia o hidrofobia a la correspondiente en

los lípidos.

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Page 5: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

La solubilidad es particularmente significativa en las series homologas.

Por ejemplo, las actividades antibacterianas de .ciertos alcoholes primarios

normales, cresoles y alquilfenoles. la actividad estrógena de los 4,4 /-

estilbendioles y la actividad anestésica de los esteres del ácido p-

aminobenzoico están directamente relacionadas con su liposolubilidad.

Coeficientes de reparto

La actividad biológica de varios grupos de compuestos puede

correlacionarse con sus coeficientes de reparto entre disolventes polares y no

polares. Overton y Meyer fueron los pioneros de estos estudios. Recurrieron a

los coeficientes de reparto para explicar primero la actividad de ciertos

narcóticos y, más tarde, la de los anestésicos generales. Según estos autores,

tales compuestos, debido a su gran afinidad por los lípidos (comprobada por

los coeficientes de distribución en mezclas de agua-aceite), se fijan

primordialmente en las células del sistema nervioso, ricas en lípidos y deben

así su acción biológica a este fenómeno.

Se encontró una correlación mejor con el coeficiente de reparto aceite/gas.

Eger y colaboradores, al medir la concentración alveolar mínima de varios

anestésicos, necesaria para producir un efecto analgésico patrón, concluyeron

que los anestésicos de elevada liposolubilidad resultan eficaces a

concentraciones alveolares bajas. Según estos autores, la anestesia se induce

cuando los anestésicos alcanzan la saturación relativa en alguna estructura

lipídica situada en el cerebro.

En estudios recientes, Eger y colaboradores encontraron buena correlación

entre las concentraciones alveolares mínimas y las solubilidades de algunos

anestésicos generales en aceite de oliva. Los resultados obtenidos por Eger y

colaboradores están de acuerdo con el principio de Ferguson, según el cual la

potencia de los fármacos inespecíficos estructuralmente depende de la

saturación relativa de la biofase, esto es, de algún compartimiento celular.

Actividad superficial

Algunos grupos químicos se caracterizan por la propiedad de conferir

solubilidad en agua a las moléculas a las que pertenecen. Entre tales grupos,

llamados hidrófilos, lipófobos o polares, pueden citarse, en orden de eficacia

decreciente, los siguientes: —OSO2ONa, —COONa, —SO2Na, —OSO2H y

—SO2H.

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Page 6: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

Los grupos siguientes son menos eficientes: —OH, —SH, —O—, =CO,

—CHO, —NO2, —NH2, —NHR, —NR2 —CN, —CNS, —COOH, —COOR,

—OPO3H2, —OS2O2H, —Cl, Br y I. Además, la presencia de enlaces

insaturados como —CH=CH— y —C=C—, ayuda a producir la hidrofilia.

Otros grupos, llamados lipófilos, hidrófobos o no polares, aumentan la

liposolubilidad de los compuestos en los que intervienen. Son ejemplos de

estos grupos las cadenas de hidrocarburos alifáticos, los grupos arilalquilo y

los de hidrocarburos policíclicos.

Los compuestos que llevan grupos hidrófilos y lipófilos en adecuado

equilibrio entre ambos, tienen la propiedad de modificar las características de

la interfase, esto es, la superficie de separación entre dos líquidos, un líquido

y un sólido o un líquido y un gas. Algunos tipos de moléculas disminuyen la

tensión superficial por concentrarse u orientarse de una forma definida en la

interfase o en la superficie de una disolución y deben a esta propiedad su

acción biológica.

Tales compuestos, denominados tensioactivos, se emplean principalmente

como detergentes, humectantes, dispersantes, espumantes y emulsionantes.

Los agentes tensioactivos presentan dos regiones distintas, de carácter

lipófilo e hidrófilo. Por esta razón se llaman anfifílicos o anfifilos (del griego

anfi= ambos, y filos = amante). Su mayor o menor hidrofilia y lipofilia

dependen del grado de polaridad de los grupos presentes. Tomando en

consideración este factor, pueden clasificarse en cuatro categorías.

1. No iónicos. No son ionizables y contienen grupos hidrófilos y lipófilos

débiles, que los hacen solubles o dispersables en agua. El grupo hidrófilo es

generalmente polioxietileno, éter o poliol. Son ejemplos el polisorbato 80,

monoesterato de glicerol:

2. Catiónicos. El grupo hidrófilo lleva una carga positiva, y puede ser

amonio cuaternario, sulfonio, fosfonio, iodonio. Son ejemplos el cloruro de

benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetramonio, cloruro de

bencetonio:

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Page 7: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

3. Aniónico. El grupo hidrófilo lleva una carga negativa y puede ser

carboxilo, sulfato, sulfonato, fosfato. Por ejemplo, el estearato sódico, el

sulfato de tetradecilo, el xilenosulfonato sódico:

4. Anfóteros. También llamados anfolíticos o anfolitos, contienen dos

grupos hidrófilos: catiónico (sal de amina, nitrógeno cuaternario) y aniónico

(carboxilo, sulfato); por ejemplo, el -N-lauril propionato.

Los agentes tensioactivos, debido a que desorganizan las membranas celulares

y producen hemólisis, junto a que se adsorben fácilmente por las proteínas, no

se aplican en general internamente, sino tópicamente, como desinfectantes de

la piel o esterilizantes de los instrumentos. Este es el caso de los tensioactivos

catiónicos. Los tensioactivos no iónicos se emplean extensamente en

preparaciones farmacéuticas de uso oral (incluso a veces parenteral) como

solubilizantes de fármacos insolubles o poco solubles en agua.

2. Parámetros electrónicos empíricos

Son constantes introducidas por los químicos orgánicos. Miden el efecto

electrónico de un sustituyente sobre la variación de energía de una reacción

química o de una interacción fármaco-receptor. Los que se emplean con más

frecuencia son los siguientes: la constante del sustituyente de Hammett y los

derivados de ella, el pKa, y las constantes de Swain y Lupton.

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Page 8: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

pKa

La naturaleza parcialmente lipídica de las membranas celulares, tales

como las que envuelven el estómago, el intestino delgado, la mucosa o el

tejido nervioso, facilita el paso, a través de ellas, de los fármacos de

liposolubilidad elevada.

Esta liposolubilidad se afecta por el pH del medio ambiente y por el grado

de disociación (pKa); los fármacos son, en general, ácidos o bases débiles. El

grado de disociación pKa se calcula mediante las siguientes ecuaciones de

Henderson-Hasselbach:

Para el caso de los ácidos RCOOH → RCOO- + H+

Para el caso de las bases RNH3+ → RNH2 + H+

Los ácidos débiles tienen un pKa elevado; las bases débiles tienen un pKa

bajo. La actividad biológica de ciertos ácidos y bases está directamente

relacionada con sus grados de ionización. Mientras algunos (p. ej., los fenoles

y los ácidos carboxílicos) actúan en forma molecular, otros (p. ej., las sales de

amonio cuaternario) actúan en una forma ionizada. En estos casos el pH juega

un papel importante; los ácidos son más activos a pH más bajo y las bases son

más activas a pH más alto.

Ionización

Cuando la actividad biológica de un fármaco se deriva de los iones, la

actividad aumenta con el incremento del grado de ionización. En cambio,

cuando la actividad resulta de las moléculas no disociadas, el incremento del

grado de ionización de los compuestos activos produce un descenso de

actividad.

La ionización afecta a otras propiedades fisicoquímicas. El aumento de la

ionización incrementa la solubilidad del fármaco en agua y disminuye su

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Page 9: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

liposolubilidad y, en consecuencia, su adsorción y paso a través de las

barreras de lípidos y de las membranas, así como su concentración en los

tejidos ricos en lípidos.

En general, los fármacos atraviesan las membranas celulares en formas no

disociadas, como moléculas intactas, y actúan en formas disociadas, como

iones.

Esto ocurre porque el paso de los iones a través de la membrana celular

está impedido por dos factores.

1. La membrana celular está constituida por capas de macromoléculas

cargadas eléctricamente (lípidos, proteínas y mucopolisacáridos) que atraen o

repelen los iones.

2. La hidratación de los iones aumenta su volumen y dificulta su difusión

a través de los poros.

Se sabe que la acción biológica de las aminoacridinas aumenta con el

grado de ionización. Con mucha probabilidad los fármacos de este tipo actúan

en la parte externa de la célula, puesto que no pueden cruzar las membranas

celulares.

3. Parámetros electrónicos no empíricos

Están relacionados con los orbitales , las energías de los electrones y

otros índices electrónicos determinados, porque los electrones , al estar

deslocalizados, son responsables de la mayor parte de las propiedades

fisicoquímicas de las moléculas. Los principales parámetros de esta clase

pueden atribuirse a uno de los tres factores siguientes:

1. Los parámetros energéticos que representan la capacidad de dar o

aceptar electrones : la afinidad electrónica, el orbital molecular vacío de

menor energía (LUMO), el potencial de ionización, el orbital molecular

ocupado de mayor energía (HOMO), la energía de transferencia de carga, la

energía de deslocalización o de resonancia, parámetros experimentales

diversos.

2. Los parámetros energéticos que representan la reactividad de una parte

determinada de la molécula: energía de localización electrófila, energía de

localización nucleófila, energía de localización radicalaria.

3. Los parámetros estructurales: carga electrónica neta, super-

deslocalizabilidad electrófila, super-deslocalizabilidad nucleófila, momentos

dipolares.

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Page 10: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

4. Parámetros estéreos

Los parámetros o factores estéreos representan la forma y el tamaño del

sustituyente integrado en una molécula fundamental; esto es, miden el efecto

estéreo intramolecular. Como ejemplos, pueden citarse las constantes de los

sustituyentes de Taft, la constante de Hancock, los radios de van der Waals, la

constante estérea.

B. Métodos de estudio de las relaciones estructura-actividad

Para estudiar la relación entre la estructura química y la actividad

farmacológica, se usan actualmente tres métodos que se fundan en los cuatro

tipos de parámetros anteriores: los modelos matemáticos, los modelos de

polarización y los modelos químico-cuánticos. Todos ellos se apoyan

fundamentalmente en el análisis de regresión múltiple para deducir

ecuaciones que puedan correlacionar los datos biológicos con las constantes

físicas, con el propósito de descubrir la forma en que las propiedades

moleculares influyen sobre determinados efectos biológicos y relacionar los

conceptos así obtenidos con un modelo matemático, físico o químico.

La actividad biológica de las sustancias químicas se debe no sólo a una,

sino a todas las propiedades fisicoquímicas de las moléculas. Por

consiguiente, en el estudio de la relación estructura-actividad por métodos

cuantitativos no es posible obtener una correlación perfecta de la acción

biológica con un solo parámetro o un número reducido de parámetros

fisicoquímicos de las moléculas consideradas. Las correlaciones buenas que

se obtienen con un solo parámetro indican simplemente que este parámetro

juega un papel preponderante.

1. Modelos matemáticos

El método de correlacionar la actividad biológica con la estructura química

mediante modelos matemáticos estriba en expresar la actividad biológica

como una función de los parámetros que se atribuyen a cada grupo

sustituyente o a la parte original de la molécula. Este modelo empírico se basa

en un modelo matemático aditivo en el que se supone que un sustituyente

determinado, en una posición concreta, contribuye de un modo aditivo y

constante a la actividad biológica de la molécula de una serie de compuestos

relacionados químicamente.

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Page 11: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

Los estudios sobre este modelo comenzaron con Free y Wilson y hoy siguen

con Purcell, Craig y otros investigadores.

Los modelos matemáticos más perfectos se basan en parámetros

fisicoquímicos. Estos parámetros se correlacionan más adecuadamente con la

actividad biológica, porque los procesos biológicos son de naturaleza

fisicoquímica. Estos modelos, llamados lineales de energía libre, consideran

principalmente los efectos electrónico, estéreo e hidrófobo de los sustituyentes

de la molécula original, sobre la formación de un complejo fármaco-receptor.

Uno de los más activos investigadores en este campo es Hansch, que con el fin

de correlacionar la estructura química con las propiedades físicas y la

actividad biológica de los fármacos, se ha dedicado al estudio de dos procesos

complejos:

1. Movimiento del fármaco desde el punto de aplicación en el sistema

biológico hasta las zonas de acción.

2. Existencia de una reacción química o física limitante de la velocidad en

las zonas del receptor.

Ambos procesos son, a menudo, distantes (en tiempo y espacio) de la

respuesta biológica observada debido a que el fármaco, antes de producir un

efecto, debe atravesar una serie de compartimientos constituidos

esencialmente por fases acuosas u orgánicas. A consecuencia del éxito

logrado por Overton y Meyer y sus discípulos al correlacionar la actividad

biológica con los coeficientes de reparto, Hansch emplea un modelo análogo

al de estos autores.

Hansch parte de una sustancia química de acción biológica conocida y

compara su actividad con la de compuestos de estructura análoga, que difieren

de ella sólo en los grupos sustituyentes. Determina los coeficientes de

distribución del compuesto original y de sus derivados entre el agua, como

disolvente polar, y el octanol normal, como disolvente no polar. La diferencia

entre los respectivos logaritmos de los coeficientes de distribución se llama:

En la ecuación anterior, la constante de hidrofobia, es la medida de la

contribución del sustituyente. a la solubilidad en una serie de repartos; PCOOH es

el coeficiente de reparto del derivado carboxílico; PH es el coeficiente de

reparto del compuesto original. El valor positivo de significa que el grupo

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Page 12: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

sustituyente aumenta la solubilidad del compuesto en disolventes no polares;

los valores negativos de indican que el grupo sustituyente incrementa la

solubilidad del compuesto en disolventes polares.

Además, Hansch en sus estudios toma en consideración la ecuación de

Hammett que relaciona la estructura química con las constantes de equilibrio y

las de velocidad. En esta ecuación intervienen dos parámetros: ,

característico exclusivamente del sustituyente (representa la capacidad del

grupo para atraer o repeler electrones por combinación de los efectos

inductivos y de resonancia); característico de la reacción considerada (mide

la sensibilidad de este tipo de reacción en relación con la sustitución sobre el

compuesto original).

La ecuación de Hammett se expresa por la fórmula

donde k y ko significan las constantes de velocidad de las reacciones del

derivado y del compuesto original, respectivamente; tales constantes pueden

sustituirse por las de equilibrio K y Ko. En este caso la ecuación toma la forma

El valor de puede obtenerse casi directamente por medida del efecto del

sustituyente en la constante de ionización del compuesto original, porque

donde KCOOH y KH son las constantes de ionización de los compuestos

sustituido y no sustituido, respectivamente. Si un sustituyente presenta un

valor positivo de , significa que es atrayente de electrones, y si es negativo,

significa que es dador de electrones.

Mediante el empleo de los parámetros y , sin tener en cuenta los

factores estéreos que se suponen constantes, Hansch y colaboradores

dedujeron la ecuación siguiente:

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Page 13: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

donde C es la concentración de fármaco necesaria para producir los efectos

biológicos y k, k', k" son constantes del sistema a estudiar, que se determinan

por análisis de regresión de las ecuaciones correspondientes al derivado que se

ensaya biológicamente en la serie.

Esta ecuación, en algunos casos con ligeras adaptaciones, se ha aplicado a

varios grupos de fármacos: derivados del cloranfenicol, penicilinas,

cefalosporinas, fungicidas, lincomicina y antibióticos relacionados, diuréticos

sulfamídicos, agentes hemolíticos, narcóticos, antagonistas de la acetilcolina y

de la histamina, anticonvulsivos, espasmolíticos, barbituratos, sulfonamidas,

una serie de inhibidores de la monoamina oxidasa, antihistamínicos, p-

haloalquilaminas, analgésicos de la serie de la imidazolina y varios agentes

antibacterianos. Las correlaciones obtenidas entre las actividades observadas y

calculadas fueron buenas, alrededor de 0,8 a 0,9 en muchos casos. Mediante el

empleo de una ecuación que consideraba el volumen de los sustituyentes y

separaba la influencia electrónica en efectos inductivo y de resonancia, ciertos

autores (p. ej. Cammarata), encontraron en algunos casos correlaciones

mejores.

Otro empleo de la ecuación de Hansch y de sus variantes, estriba en

propuestas de mecanismos de acción para diversos tipos de fármacos, por

ejemplo, en las tetraciclinas antibacterianas y el antimalárico cloroquina.

2. Modelos de polarización

Los modelos de polarización se basan en la teoría de las fuerzas

intermoleculares y se emplean en los casos en los que el modelo matemático

lineal de energía libre, sean cuales fueren los parámetros empleados, no

conduce a una correlación adecuada entre los datos biológicos y la estructura

química. Se usan raras veces.

3. Modelos de la química cuántica

Los modelos de la química cuántica que se emplean para correlacionar la

estructura química con la actividad biológica se basan en las soluciones de la

ecuación de Schroedinger y en la aplicación de las mismas a los sistemas

farmacológicos. Los cálculos se realizan usualmente mediante computadores,

puesto que se consideran muchos parámetros. Tales cálculos se fundan

principalmente en las teorías siguientes: método del orbital molecular de

Hückel (OMH =orbital molecular de Hückel), extensión de la teoría de

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Page 14: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

Hückel (ETH), técnica omega (), negligencia completa del recubrimiento

diferencial (CNDO) e interacción perturbadora de la configuración con

empleo de orbitales localizados (PCILO).

Los cálculos con orbitales moleculares por alguno de los métodos

mencionados se han empleado de un modo especial para los fines siguientes:

1. Para determinar las distancias interatómicas y la densidad electrónica

en las moléculas de interés biológico.

2. Para estudiar la estereoquímica de las macromoléculas y la

conformación preferida de varios compuestos biológicamente activos.

3. Para prever una explicación racional de las actividades de ciertas

sustancias y emitir hipótesis sobre el mecanismo de acción de varios

grupos de fármacos a niveles molecular y electrónico.

4. Para proponer una topografía de los receptores hipotéticos de varias

clases de fármacos y, de este modo, deducir indirectamente cómo tiene

lugar la interacción fármaco-receptor a niveles molecular y electrónico.

5. Para diseñar, sobre una base racional, nuevos fármacos que puedan ser

más específicos y más potentes.

Los cálculos con orbitales moleculares se han empleado para establecer

varios índices de interés químico y farmacológico: energía del HOMO y del

LUMO, energía de transición, energía electrónica , energía de resonancia o

de deslocalización, densidad electrónica, carga neta, densidad de los

electrones de frontera, superdeslocalizabilidad, orden de enlace, valencia

libre.

Dos de los de uso frecuente en química farmacéutica son el HOMO y el

LUMO, que miden las capacidades dadora y aceptora de electrones,

respectivamente. Cuanto mayor es la energía del HOMO, mayores son las

propiedades dadoras de electrones, porque la tendencia de la molécula a dar

electrones es más fuerte; inversamente, cuanto menor es la energía del

LUMO, menor es la resistencia a aceptar electrones.

Puesto que las energías de los orbitales moleculares se representan en

unidades , y es un término negativo (que varía entre —13 y —112

kcal/mol), los niveles más energéticos del HOMO se expresan por los valores

menores de unidades y los valores menos energéticos, por valores mayores

de unidades (por consiguiente, menores en valor absoluto). Así, si en una

interacción de transferencia de carga la energía del HOMO está entre 0 y + 0,5

14

Page 15: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

, la molécula puede funcionar como dador. De manera análoga, si la energía

del LUMO está entre 0 y —0,5 , la molécula puede ser aceptora.

En la tabla 3.1 se indican los valores del HOMO y del LUMO de algunas

sustancias.

Tabla 3.1 NIVELES DE ENERGÍA DEL HOMO Y DEL LUMO DE

ALGUNOS FÁRMACOS Y SUSTANCIAS RELACIONADAS

Sustancia E HOMO () E LUMO ()

9-aminoacridina +0,456 -0,371

amodiaquina +0,566 -0,561

amodiaquina protonada +0,679 -0,354

cloroquina +0,648 -0,549

cloroquina protonada +0,803 -0,332

guanina +0,481 -0,754

menadiona +0,972 -0,228

fenazona +0,248 -0,956

quinacrina +0,405 -0,421

quinacrina protonada +0,507 -0,201

quinina +0,647 -0,539

serotonina +0,461 -0,870

III. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LAS PARTES ESPECÍFICAS

A. Efectos generales de las partes

La actividad biológica de un fármaco específico estructuralmente depende

directamente de su tamaño, forma y distribución electrónica.

Aunque la presencia de una parte específica no significa necesariamente

que la molécula posea una actividad biológica concreta, ya que esta actividad

15

Page 16: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

depende de la molécula en conjunto, las agrupaciones químicas presentes o

introducidas en un fármaco son importantes por dos razones:

1. Pueden ser esenciales para la manifestación de una acción biológica

particular, debido a su reactividad química o disposición espacial.

2. Pueden modificar la intensidad de cierta acción biológica, como

consecuencia de los efectos característicos que ejercen.

Sin embargo, para obtener la máxima actividad biológica, la reactividad

química debe estar comprendida en un intervalo definido. Por una parte, los

grupos demasiado reactivos, que reaccionan fácilmente con varios

constituyentes celulares, pueden impedir que el fármaco alcance la zona sobre

la que debe actuar. En el otro extremo, las partes relativamente no reactivas

pueden hacer despreciable la actividad biológica del fármaco que las sustenta.

Por consiguiente, la actividad biológica demanda una reactividad química

óptima y propiedades fisicoquímicas óptimas.

Mediante el empleo de criterios químicos y biológicos, Ariens distingue

entre partes quimiofuncionales (las que contribuyen a la unión entre el

fármaco y el receptor a través de varias fuerzas) y partes biofuncionales (las

que son responsables de la actividad biológica).

En las mitades biofuncionales debe hacerse distinción entre partes esenciales y

no esenciales. Las primeras requieren una elevada especificidad estructural,

porque, como partes activas, interactuarán con los receptores para producir la

acción farmacológica. Por consiguiente, es evidente que estas partes no

pueden sufrir grandes modificaciones de sus estructuras químicas. Sin

embargo, las últimas, es decir, las partes no esenciales, no intervienen en la

formación del complejo fármaco-receptor, de modo que les está permitida una

gran variabilidad en sus estructuras químicas.

B. Grupos ácidos y básicos

Debido a su polaridad, los grupos ácidos y básicos determinan las

propiedades fisicoquímicas de los fármacos en los que están presentes y, por

esta poderosa razón, afectan decisivamente sus actividades biológicas.

Además, intervienen con frecuencia en la interacción fármaco-receptor y, por

consiguiente, son esenciales para la acción farmacológica.

Los grupos ácidos, tales como —SO3H y —COOH, debido a que son

solubilizantes, favorecen o suprimen el efecto biológico. En general, los

ácidos sulfónicos, debido a que son fuertes y están muy ionizados y, por

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Page 17: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

consiguiente, no pueden atravesar las membranas celulares (que, por regla

general, son sólo permeables a las moléculas no disociadas y no lo son a los

iones), no presentan acción biológica; algunos tripanocidas (rojo tripan, azul

tripan, violeta afridol, suramina) y otros agentes quimioterápicos (p. ej. el

estibofeno), constituyen excepciones.

Los derivados de los ácidos carboxílicos, tales como los esteres, amidas y

nitrilos, pueden presentar actividades que difieren de las de los compuestos

originales. Por ejemplo, los esteres alquílicos del ácido p-aminobenzoico, que

es una vitamina para ciertos microorganismos, tienen actividad anestésica

local.

Muchas amidas, que se caracterizan por el grupo —CONH—, que

también está presente en las proteínas y péptidos, poseen actividad biológica

aunque, en general, no específica estructuralmente y por consiguiente corta,

debido a su capacidad de formar enlaces de hidrógeno con las

macromoléculas orgánicas. Esto explica la acción narcótica de algunas

amidas, uretanos y sustancias cíclicas, tales como los barbituratos e

hidantoínas.

Sin embargo, si el fármaco tiene mayor número de grupos peptídicos, la

acción biológica puede ser específica estructuralmente y, por consiguiente,

más prolongada, como consecuencia de la interacción múltiple de tales grupos

con otros similares de las proteínas y ácidos nucleicos. Esto es lo que ocurre

con varios polipéptidos antibióticos (p. ej. polimixina, colistina, tirotricina,

bacitracina, viomicina y actinomicina, que presentan varias acciones

quimioterápicas) y la suramina (que tiene una acción tripanocida fuerte).

Las bases fuertes manifiestan actividad biológica reducida, como en el

caso de los ácidos sulfónicos y por la misma razón. Sin embargo, en las sales

de amonio cuaternario (como en los colinérgicos y anticolinérgicos), los

grupos básicos protonados juegan la función de unirse electrostáticamente a

los grupos o receptores cargados negativamente y, por esta razón, son

esenciales para la acción farmacológica.

El nitrógeno básico de los alcaloides es también fundamental para su

afinidad por los enzimas sobre los que actúan. El grupo hidracino no sólo

confiere basicidad, sino que también tiene capacidad de reaccionar con los

grupos carbonilo y su acción biológica se atribuye a esos dos factores.

C. Grupos acilantes

17

Page 18: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

La acción biológica de los grupos acilo, que existen en los esteres, amidas

y anhídridos, puede provenir de la reacción de acilación en la que toman parte.

Por ejemplo, los insecticidas organofosfóricos inhiben la acetilcolinesterasa,

por fosforilación irreversible del hidroxilo de la serina, un constituyente de la

zona activa del enzima. La penicilina, debido a la tensión estérea de su ciclo

de -lactama, tiene propiedades acilantes, aunque éstas son también

importantes para su inactivación por hidrólisis catalizada por la -lactamasa.

D. Grupos hidroxilos

Los grupos hidroxilos pueden afectar la respuesta farmacológica de dos

maneras: alteración de las propiedades físicas o de la reactividad química.

Ejemplos del primer tipo de efecto los constituyen ciertos alcoholes (etanol,

metilparafinol, hidrato de amileno, etclorvinol) y fenoles sencillos (fenol,

cresol, resorcinol), que deben sus actividades narcótica y bacteriostática,

respectivamente a las propiedades fisicoquímicas, puesto que son fármacos

inespecíficos estructuralmente. Ejemplos del segundo tipo de efecto se hallan

en la hidocantona, que es 10 veces más activa que la lucantona, y ciertos

compuestos polihidroxílicos (epinefrina, norepinefrina) en los cuales,

mediante enlaces de hidrógeno, los grupos hidroxilo contribuyen a la unión

del fármaco con su receptor; esta es la razón de que la eterificación y la

esterificación disminuyan la actividad de los fármacos hidroxílicos.

Ciertos compuestos hidroxílicos deben su acción a la posibilidad de

convertirse in vivo en la forma quinónica, y las quinonas participan en la

fosforilación oxidativa actuando como transportadoras de electrones.

Por otro lado, algunos fármacos sufren hidroxilación in vivo, dando lugar a:

(a) fármacos menos activos que los originales o, incluso inactivos;

(b) fármacos más activos que el original, que en algunos casos es inactivo; (c)

de actividad distinta a la del fármaco original.

E. Grupos tiol y disufuro

Varios fármacos y antibióticos (bacitracina, penicilina, cefalosporina) tienen

grupos tiol o disulfuro, los últimos a veces en forma cíclica. Su acción

biológica resulta en parte de esta agrupación. Entre otras características menos

importantes, los grupos tiol tienen la capacidad de

(a) interconvertirse en disulfuros mediante reacciones de oxidación-reducción

(como en el caso de la hormona antidiurética arginina vasopresina, que es

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Page 19: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

atraída a la zona del receptor por fuerzas electrostáticas y enlaces de

hidrógeno);

(b) adicionarse a los dobles enlaces, principalmente a los compuestos

cetónicos , -insaturados;

(c) formar mercáptidas insolubles con los metales pesados (como en la

cisteína, D-penicilamina y el dimercaprol);

(d) formar complejos de adición con el anillo de la piridina de algunos

enzimas.

F. Grupos éter y sulfuro

Aunque el grupo éter tiene ángulos de valencia equivalentes a los del

enlace C—C, manifiesta propiedades polares que provienen de los pares de

electrones no compartidos del oxígeno. Por esta razón las moléculas de éter

son polares: el átomo de oxígeno es hidrófilo y los grupos hidrocarbonados

son lipófilos. Esto explica la orientación de los éteres en una interfase lípido-

acuosa y, hasta cierto punto, su acción biológica.

Los sulfuros difieren de los éteres por ser susceptibles de oxidación a

sulfóxidos y sulfonas, grupos que están presentes en algunos hipnóticos

(sulfonmetano, sulfonetilmetano) y en varios agentes antibacterianos (tales

como sulfanilamida y dapsona y sus respectivos derivados).

G. Grupo nitro

El grupo nitro, aunque de rara presencia en los productos naturales (el

cloranfenicol constituye un ejemplo clásico), está presente en varios productos

sintéticos, algunos de ellos empleados como antibacterianos, fungicidas,

vasodilatadores, antihipertensores, tranquilizantes, relajantes musculares,

antivíricos, antineoplásicos, insecticidas.

Por ser un factor muy favorable, si no esencial, en la actividad

antiparasitaria de varios nitroderivados, especialmente del furano, tiofeno y

tiazol, el grupo nitro se considera parositóforo.

Entre los diversos efectos que ejerce el grupo nitro, los principales son:

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Page 20: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

1. Efectos fisicoquímicas. El grupo nitro modifica profundamente las

propiedades fisicoquímicas y, en consecuencia, el metabolismo de los

fármacos de los que forma parte. Los factores responsables de esos efectos

son: aumento del peso y volumen moleculares, cambio de la solubilidad en

agua, aumento del carácter hidrófilo, cambio del pKa, aumento del momento

dipolar, formación de aci-nitroderivados.

En general, los nitrocompuestos permanecen en el cuerpo durante mayor

período de tiempo que sus derivados no nitrados. Por este motivo sus acciones

tóxica y terapéutica son más persistentes. Algunas veces, para contrarrestar el

efecto no solubilizante de los grupos nitro, se introducen grupos solubilizantes

tales como —SO3H y —COOH.

2. Efectos bioquímicos. Los compuestos que tienen un grupo nitro

presentan un metabolismo especial que se manifiesta por

(a) reducción enzimática, que o bien produce la aparición de una acción

biológica secundaria, o un metabolismo más complejo;

(b) incremento del catabolismo;

(c) inhibición específica de ciertos sistemas enzimáticos. En realidad, la

acción quimioterápica de ciertos compuestos nitrados es una consecuencia de

su reducción a aminas:

3. Efectos farmacoquímicos. Debido esencialmente al efecto inductivo (-I), el

grupo nitro puede modificar la acción farmacoquímica de los compuestos de

los que forma parte, por uno de los mecanismos siguientes: formación de un

quelato, modificación de una quelación preexistente, efecto isoelectrónico y

variación de la polarización de la molécula.

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Page 21: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

Por ejemplo, la acción quelante de la oxina, se refuerza en la nitroxolina

debido al efecto atrayente de electrones del grupo nitro que deslocaliza los

electrones del grupo hidroxilo y facilita así la transferencia de su protón al

átomo de nitrógeno.

H. Metales y grupos quelantes

Ciertos metales, principalmente los llamados pesados, tienen la propiedad

de unirse a los grupos esenciales de los constituyentes celulares y, mediante

este mecanismo, cambiar su función fisiológica, produciendo así una respuesta

farmacológica. Por ejemplo, el mercurio de algunos fármacos actúa por unirse

a los grupos tiol de ciertas proteínas:

Por otra parte, algunos metales, por ser constituyentes esenciales de ciertas

sustancias o enzimas, son muy importantes para la acción biológica. Tales son

los casos del hierro, cobre, cobalto, molibdeno, calcio, magnesio, zinc y otros

metales.

Sin embargo, el exceso de estos metales en el cuerpo puede ser peligroso. Para

eliminar del cuerpo los metales indeseables o el exceso de los necesarios, se

emplean compuestos con grupos quelantes. Entre ellos la oxina, el ácido

etilendiaminotetracético, el ácido trans-1,2-diaminociclohexanotetracético, el

dimercaprol, la D-penicilamina y la desferrioxamina B.

IV. ASPECTOS ESTEREOQUIMICOS DE LOS FÁRMACOS

A. Complementariedad entre fármaco y receptor

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Page 22: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

El receptor es probablemente una porción limitada de una macromolécula,

generalmente de naturaleza proteínica. En muchos casos no puede sufrir

cambios conformacionales grandes. Sólo con este supuesto es posible explicar

la necesidad de los fármacos específicos estructuralmente de poseer, en

muchos casos, una conformación complementaria a la del receptor postulado.

Las sustancias con actividad farmacológica análoga contienen, por lo

general, mitades funcionales comunes: anillos aromáticos o heterocíclicos

(con frecuencia condensados); cadenas alifáticas o alicíclicas; átomo de

nitrógeno básico; grupos hidroxílicos alcohólicos o fenólicos; grupos amida,

éter o ester, orientados de manera análoga en el espacio. En el caso de los

fármacos estructuralmente específicos, esta orientación estérea es de

importancia fundamental para la interacción del fármaco con el receptor.

La formación de un complejo entre el receptor y el fármaco viene

determinada por factores estéreos y en consecuencia la manifestación de la

acción medicamentosa dependerá de la naturaleza del complejo. Cuanto

mayor sea el grado de complementariedad, mayor será la especificidad y la

actividad del fármaco. Esta complementariedad aumenta con la formación del

complejo fármaco-receptor. La sustitución de un grupo voluminoso por otro

pequeño, la redisposición espacial de los grupos por inversión en un centro

asimétrico o el cambio de dirección de un dipolo dentro de la molécula puede

alterar profundamente la estabilidad del complejo fármaco-receptor.

En una interacción fármaco receptor y en las consecuencias que se derivan

de la misma, tienen especial importancia dos características: la distribución de

la carga electrónica en el fármaco y en el receptor, y la conformación del

fármaco y de receptor. Por consiguiente, la actividad de los fármacos depende

de tres factores estructurales:

(a) estereoquímica de la molécula,

(b) distancia entre los átomos o grupos, y

(c) distribución electrónica y configuración.

B. Estereoquímica de los fármacos

La estereoquímica es un factor muy importante en la actividad

farmacológica.

La diferencia en la actividad farmacológica de muchos estereoisómeros es

la mejor evidencia para la existencia de un receptor. Esto puede atribuirse a

tres factores:

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Page 23: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

1. Diferencias en la distribución de los isómeros en el cuerpo.

2. Diferencias en las propiedades de las interacciones fármaco-receptor.

3. Diferencias en la adsorción de los isómeros en la superficie de un

receptor complementario.

Por consiguiente, en el estudio de la acción de los fármacos a nivel

molecular no sólo es necesario considerar la estereoquímica de los mismos

(esto es, la distribución de los átomos que caracteriza un isómero óptico o

geométrico concreto), sino también su conformación que también es aplicable

a los fármacos no estereoisómeros.

1. Configuración absoluta y conformación preferida

Se admite que generalmente, pero no siempre, las moléculas que

interactúan con sus receptores están en sus conformaciones preferidas. De ahí

el gran interés de determinar no sólo la configuración absoluta, sino también

la conformación preferida de los fármacos y otras sustancias biológicamente

activas. Las técnicas que se emplean para este fin son: difracción de rayos X,

resonancia magnética nuclear, dispersión óptica rotatoria, dicroísmo circular y

cálculos de orbitales moleculares.

2. Isomería óptica

Los isómeros ópticos, llamados también antípodas ópticos, enantiomorfos

y enantiómeros, son estereoisómeros en los que la ordenación de los átomos o

grupos es tal que ambos isómeros no son superponibles. Son entre sí imágenes

especulares y presentan diferencias similares a las que existen entre la mano

derecha y la izquierda. Aunque muchos isómeros ópticos tienen un centro

asimétrico, éste no es un criterio esencial para la asimetría.

Con frecuencia, los isómeros ópticos ejercen acción farmacológica con

grados variables de intensidad (tabla 3.2). Esta diferencia puede provenir de

una diferencia de afinidad. La potencia del compuesto racémico es equivalente

al promedio de las de los dos enantiómeros y el antagonismo entre ambos es

raro.

Debido a que generalmente presentan diferencias en las actividades

biológicas, los isómeros ópticos se han investigado mucho con objeto de

determinar la naturaleza de las interacciones fármaco-receptor. En base a estos

estudios varios autores han formulado teorías sobre esta íntima interacción y

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Page 24: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

han emitido hipótesis relacionadas con la topografía de la superficie del

receptor.

3. Isomería geométrica

Los isómeros geométricos son estereoisómeros de la misma estructura pero

con distinta distribución espacial de los átomos o grupos. Sin embargo, no son

imágenes especulares entre sí como lo son los isómeros ópticos. La isomería

geométrica es consecuencia de la restricción de la rotación dentro de las

moléculas, bien por los dobles enlaces o por la presencia de sistemas rígidos o

semirrígidos.

Con mucha frecuencia los isómeros geométricos producen diferencias en

la intensidad o acción biológica. Esto ocurre porque, en general, sus

propiedades físicas y químicas son diferentes. En contraposición al caso de los

isómeros ópticos, en un par de isómeros geométricos los grupos están

separados por distancias distintas. Esto hace, según el caso, que la interacción

con la superficie del receptor sea más fácil o más difícil y explica por qué las

intensidades de la acción farmacológica no sean iguales.

La isomería geométrica puede explicar la elevada actividad estrógena del

trans-dietilestilbestrol, mientras el isómero cis no es activo. Ambos tienen

sistemas conjugados que forman una sola nube que se distribuye por todos

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Page 25: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

los átomos. Esto confiere a los compuestos una estructura rígida y plana e

impele a los grupos etilo a adoptar una configuración definida. En el isómero

trans estos grupos están dispuestos de tal modo que forman una estructura

muy similar a !a de los estrógenos naturales. Sin embargo, en el isómero cis

esto no ocurre, de ahí la diversidad de la actividad biológica. Incidentalmente,

ha de señalarse que no debe sobreestimarse la importancia de una estructura

rígida: el hexestrol, que se forma por reducción del doble enlace del trans-

dietilestilbestrol, tiene una estructura flexible, pero es tan activo como el

compuesto original.

C. Distancias interatómicas

En muchos casos, las distancias entre los grupos funcionales en ciertos

fármacos son críticas para la actividad biológica óptima. Esto expresa el hecho

de que tales fármacos son estereoespecíficos; esto es, la acción que producen

resulta de la complejación con receptores orgánicos.

Tales receptores son predominantemente proteínas. Están constituidos por

aminoácidos unidos por sus grupos -amino y -carboxilo; por consiguiente,

poseen un espacio muy regular entre los enlaces peptídicos. En química

farmacéutica hay dos distancias de gran interés:

(a) la distancia entre dos pasos consecutivos de la hélice ;

(b) la distancia que separa dos enlaces peptídicos cuando la proteína está

extendida al máximo. Para la primera se supuso una magnitud de 5,5 Å,

pero los estudios cristalográficos han demostrado que es de 5,38 Å. La

segunda, conocida usualmente por distancia de identidad, es de 3,61 Å.

Varios fármacos tienen una u otra de estas distancias o un múltiplo de ellas

entre sus agrupaciones químicas. Por ejemplo, en la estructura

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Page 26: Aspectos Teóricos de La Acción de Los Fármacos

donde X puede ser nitrógeno u oxígeno, la distancia entre los átomos X y N es

cercana a 5,5 Á. Esta estructura es común a los anestésicos locales (procaína),

bloqueantes adrenérgicos (piperoxan), agentes colinérgicos (acetilcolina),

espasmolíticos (adifenina) y antihistamínicos (difenhidramina).

La distancia de 3,61 Á o sus múltiplos se encuentra en otros varios

fármacos.

Así, en algunos colinérgicos y bloqueantes colinérgicos el grupo carbonilo

de un ester se separa de un átomo de nitrógeno en unos 7,2 Á (2 X 3,61 Á).

Cuando los fármacos actúan como antagonistas metabólicos, la

configuración y las distancias interatómicas adquieren importancia capital. El

ejemplo clásico es el de las sulfonamidas, que tienen gran parecido estructural,

incluso en distancias interatómicas, con el ácido p-aminobenzoico del que son

antagonistas.

Las distancias interatómicas deben tenerse en cuenta para explicar el

mecanismo de acción, a nivel molecular, de varios tipos de fármacos tales

como antiinflamatorios, edulcorantes, sulfafármacos, antineoplásicos e

hipnoanalgésicos.

Sin embargo, en varios tipos de fármacos, las distancias interatómicas que

son óptimas para la actividad biológica no concuerdan con las distancias de las

proteínas. Esto puede explicarse por la posibilidad de que esas proteínas

adquieran conformaciones muy distintas dependiendo

(a) del medio en el que estén y

(b) de la capacidad de que su estructura normal muy enrollada pueda sufrir

desorganización o variación profunda. En consecuencia, pueden tener lugar

alteraciones de sus propiedades fisicoquímicas, así como cambios en sus

distancias interatómicas.

Debido a esta posibilidad, las distancias interatómicas en la superficie de

las proteínas pueden convertirse en complementarias de las de los fármacos

que interaccionan con ellas.

De los diversos estudios realizados con el fin de correlacionar las

distancias entre los grupos funcionales con la actividad biológica producida

por el fármaco, puede deducirse que, a pesar de que no constituyen

generalmente el factor principal, esas distancias ejercen en muchos casos una

influencia extraordinaria sobre la interacción óptima entre el fármaco y el

receptor.

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