aspectos teóricos de la acción de los fármacos
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________Capítulo 3
Aspectos teóricos de la acción de los fármacos
I. TIPOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
A. Principio de Ferguson
Al observar que en una serie homologa, ciertas propiedades físicas tales
como la solubilidad en agua, la presión de vapor, la actividad capilar y la
distribución entre fases inmiscibles, varían en progresión geométrica,
Ferguson concluyó que "las concentraciones molares tóxicas... vienen
determinadas en gran parte por un equilibrio de distribución entre fases
heterogéneas —la fase externa circunambiental en la que se mide la
concentración y una biofase que es el lugar primario de la acción tóxica".
Según Ferguson, no es necesario definir la naturaleza de la biofase ni
medir la concentración del fármaco en ese lugar. Si existen condiciones de
equilibrio entre el fármaco en la biofase molecular y en la exobiofase, es
decir, en los fluidos extracelulares, la tendencia del fármaco a salir de cada
fase es la misma, incluso habida cuenta que las concentraciones en ambas
fases son distintas. A esta tendencia se la conoce con el nombre de actividad
termodinámica, y es aproximadamente equivalente al grado de saturación de
cada fase. Por consiguiente, la actividad termodinámica en la fase externa
(exobiofase) corresponde a la actividad termodinámica en la biofase
molecular; en la práctica se mide la primera, puesto que no es posible medir la
última.
En el caso de fármacos volátiles, su actividad termodinámica se calcula
por la expresión pt/ps, donde pt es la presión parcial de la sustancia en
disolución y ps la presión de vapor saturante de la sustancia a la temperatura
de la experiencia. Cuando el fármaco no es volátil, su actividad
termodinámica se calcula por la relación St/So, donde St es la concentración
molar del fármaco y So es la solubilidad correspondiente.
B. Estructura y actividad
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En función del modo de acción farmacológica, los fármacos pueden
dividirse en dos clases principales: inespecíficos estructuralmente y
específicos estructuralmente.
1. Fármacos inespecíficos estructuralmente
Los fármacos inespecíficos estructuralmente son aquellos en los que la
acción farmacológica no está directamente subordinada a la estructura
química, excepto en la medida en que tal estructura afecte a las propiedades
fisicoquímicas. Entre esas propiedades pueden citarse la adsorción, la
solubilidad, el pKa y el potencial de oxidación reducción, que influyen sobre
la permeabilidad, la despolarización de la membrana, la coagulación de las
proteínas y la formación de complejos. Se supone que los fármacos
inespecíficos estructuralmente actúan según procesos fisicoquímicos por las
razones siguientes:
1. Su acción biológica está directamente relacionada con la actividad
termodinámica, que generalmente es elevada, con valores que oscilan
entre 1 y 0,01; esto significa que tales fármacos actúan a dosis
relativamente grandes.
2. Aunque de estructura química diversa, producen respuestas biológicas
análogas.
3. Ligeras modificaciones de sus estructuras químicas no producen
cambios pronunciados en su acción biológica.
2. Fármacos específicos estructuralmente
Los fármacos específicos estructuralmente son aquellos cuya acción
biológica resulta esencialmente de su estructura química, que deberá
adaptarse a la estructura tridimensional de los receptores del organismo para
formar con ellos un complejo. Por consiguiente, en estos fármacos, junto con
otros factores, juegan un papel decisivo la reactividad química, la forma, el
tamaño, la disposición estérea de la molécula y la distribución de los grupos
funcionales, así como la resonancia, los efectos inductivos, la distribución
electrónica y la posible unión con los receptores.
Varias consideraciones sugieren que el efecto farmacológico producido
por estos fármacos resulta de la formación de un complejo con un área
minúscula, químicamente reactiva, de ciertas células del cuerpo cuya
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topografía y grupos funcionales son generalmente complementarios de los de
los fármacos:
1. Su acción biológica no depende sólo de la actividad termodinámica,
que, por lo general, es baja (menor que 0,001); esto significa que los
fármacos estructuralmente específicos son efectivos en menor
concentración que los inespecíficos estructuralmente.
2. Tienen algunas características estructurales comunes y la estructura
fundamental presente en todos ellos, que orienta los grupos funcionales de
un modo análogo en el espacio, es responsable de la análoga respuesta
biológica que producen.
3. Ligeras modificaciones en su estructura química pueden producir
cambios sustanciales en la actividad farmacológica, de modo que las
sustancias así obtenidas pueden tener acciones desde antagónicas hasta
similares a las del compuesto original.
3. Distinción entre tipos de acción de los fármacos
Para distinguir los fármacos inespecíficos estructuralmente de los que son
estructuralmente específicos no basta considerar sólo uno o dos de los
diversos puntos diferenciales, de los que hemos mencionado algunos. Deben
considerarse todos. Con frecuencia, ciertos fármacos, a pesar de que no
presentan similitud estructural alguna, exhiben efectos farmacológicos
análogos, que no se alteran apreciablemente mediante ligeras variaciones
estructurales dentro de cada categoría química. Por ejemplo, los diuréticos
presentan una amplia variedad de estructuras químicas: metilxantina,
pirimidina, triacina, sulfonamida, organomercurial, benzotiadiacina, tiacida.
espirolactónica, pteridina. acilfenoxiacético, piracina, etc., y su acción
diurética no se afecta mucho por ligeras modificaciones estructurales de la
molécula en cada uno de los grupos. Pero, contrariamente a lo que parece a
primera vista, los diuréticos son estructuralmente específicos. Efectivamente,
producen análoga respuesta farmacológica, pero por interferir procesos
bioquímicos distintos.
II. PARÁMETROS FISICOQUÍMICOS Y ACTIVIDAD
FARMACOLÓGICA
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A. Parámetros empleados
La idea de que pueden correlacionarse matemáticamente las estructuras
químicas de los fármacos con la respuesta biológica que producen, es muy
antigua.
Sin embargo, hasta los años 70 no se hizo ningún intento de establecer
relaciones cuantitativas de estructura-actividad, puesto que esta área se
consideraba demasiado complicada. Pero posteriormente se intensificaron
estos estudios, principalmente con el ánimo de diseñar fármacos más
específicos en su actividad y más potentes. Se han enunciado varias
ecuaciones matemáticas que correlacionan la estructura química con la
actividad farmacológica. En estas ecuaciones se consideran ciertos parámetros
que representan las propiedades fisicoquímicas de los fármacos. Se han
empleado más de 40 parámetros que pueden clasificarse en cuatro categorías:
solubilidad, electrónicos empíricos, electrónicos no empíricos y estéreos.
1. Parámetros de solubilidad
Los parámetros de solubilidad, llamados también lípófilos o hidrófobos,
miden el grado de atracción de los fármacos por las regiones lipídicas e
hidrófobas de las macromoléculas. Por una parte, están relacionadas con el
transporte de los fármacos desde la exobiofase hasta la zona del receptor y por
otra, con la posibilidad de atracción e interacción entre las regiones
hidrófobas de los fármacos y de los receptores.
Los parámetros principales de esta clase son: el coeficiente de reparto, la
constante de hidrofobia, la solubilidad, la masa molecular o número de
carbonos, los parámetros cromatográficos, la constante del sustituyente, la
constante de atracción molar, el paracoro, la tensión superficial, la
polarizabilidad electrónica, la polarizabilidad electrófila y la densidad de
carga electrónica.
Solubilidad
El término solubilidad se refiere a las solubilidades en diferentes medios y
varía entre dos extremos: disolventes polares, tales como agua y disolventes
no polares, tales como los lípidos. Los nombres hidrofilia o lipofobia aluden a
la solubilidad en agua y los de lípofilia o hidrofobia a la correspondiente en
los lípidos.
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La solubilidad es particularmente significativa en las series homologas.
Por ejemplo, las actividades antibacterianas de .ciertos alcoholes primarios
normales, cresoles y alquilfenoles. la actividad estrógena de los 4,4 /-
estilbendioles y la actividad anestésica de los esteres del ácido p-
aminobenzoico están directamente relacionadas con su liposolubilidad.
Coeficientes de reparto
La actividad biológica de varios grupos de compuestos puede
correlacionarse con sus coeficientes de reparto entre disolventes polares y no
polares. Overton y Meyer fueron los pioneros de estos estudios. Recurrieron a
los coeficientes de reparto para explicar primero la actividad de ciertos
narcóticos y, más tarde, la de los anestésicos generales. Según estos autores,
tales compuestos, debido a su gran afinidad por los lípidos (comprobada por
los coeficientes de distribución en mezclas de agua-aceite), se fijan
primordialmente en las células del sistema nervioso, ricas en lípidos y deben
así su acción biológica a este fenómeno.
Se encontró una correlación mejor con el coeficiente de reparto aceite/gas.
Eger y colaboradores, al medir la concentración alveolar mínima de varios
anestésicos, necesaria para producir un efecto analgésico patrón, concluyeron
que los anestésicos de elevada liposolubilidad resultan eficaces a
concentraciones alveolares bajas. Según estos autores, la anestesia se induce
cuando los anestésicos alcanzan la saturación relativa en alguna estructura
lipídica situada en el cerebro.
En estudios recientes, Eger y colaboradores encontraron buena correlación
entre las concentraciones alveolares mínimas y las solubilidades de algunos
anestésicos generales en aceite de oliva. Los resultados obtenidos por Eger y
colaboradores están de acuerdo con el principio de Ferguson, según el cual la
potencia de los fármacos inespecíficos estructuralmente depende de la
saturación relativa de la biofase, esto es, de algún compartimiento celular.
Actividad superficial
Algunos grupos químicos se caracterizan por la propiedad de conferir
solubilidad en agua a las moléculas a las que pertenecen. Entre tales grupos,
llamados hidrófilos, lipófobos o polares, pueden citarse, en orden de eficacia
decreciente, los siguientes: —OSO2ONa, —COONa, —SO2Na, —OSO2H y
—SO2H.
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Los grupos siguientes son menos eficientes: —OH, —SH, —O—, =CO,
—CHO, —NO2, —NH2, —NHR, —NR2 —CN, —CNS, —COOH, —COOR,
—OPO3H2, —OS2O2H, —Cl, Br y I. Además, la presencia de enlaces
insaturados como —CH=CH— y —C=C—, ayuda a producir la hidrofilia.
Otros grupos, llamados lipófilos, hidrófobos o no polares, aumentan la
liposolubilidad de los compuestos en los que intervienen. Son ejemplos de
estos grupos las cadenas de hidrocarburos alifáticos, los grupos arilalquilo y
los de hidrocarburos policíclicos.
Los compuestos que llevan grupos hidrófilos y lipófilos en adecuado
equilibrio entre ambos, tienen la propiedad de modificar las características de
la interfase, esto es, la superficie de separación entre dos líquidos, un líquido
y un sólido o un líquido y un gas. Algunos tipos de moléculas disminuyen la
tensión superficial por concentrarse u orientarse de una forma definida en la
interfase o en la superficie de una disolución y deben a esta propiedad su
acción biológica.
Tales compuestos, denominados tensioactivos, se emplean principalmente
como detergentes, humectantes, dispersantes, espumantes y emulsionantes.
Los agentes tensioactivos presentan dos regiones distintas, de carácter
lipófilo e hidrófilo. Por esta razón se llaman anfifílicos o anfifilos (del griego
anfi= ambos, y filos = amante). Su mayor o menor hidrofilia y lipofilia
dependen del grado de polaridad de los grupos presentes. Tomando en
consideración este factor, pueden clasificarse en cuatro categorías.
1. No iónicos. No son ionizables y contienen grupos hidrófilos y lipófilos
débiles, que los hacen solubles o dispersables en agua. El grupo hidrófilo es
generalmente polioxietileno, éter o poliol. Son ejemplos el polisorbato 80,
monoesterato de glicerol:
2. Catiónicos. El grupo hidrófilo lleva una carga positiva, y puede ser
amonio cuaternario, sulfonio, fosfonio, iodonio. Son ejemplos el cloruro de
benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetramonio, cloruro de
bencetonio:
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3. Aniónico. El grupo hidrófilo lleva una carga negativa y puede ser
carboxilo, sulfato, sulfonato, fosfato. Por ejemplo, el estearato sódico, el
sulfato de tetradecilo, el xilenosulfonato sódico:
4. Anfóteros. También llamados anfolíticos o anfolitos, contienen dos
grupos hidrófilos: catiónico (sal de amina, nitrógeno cuaternario) y aniónico
(carboxilo, sulfato); por ejemplo, el -N-lauril propionato.
Los agentes tensioactivos, debido a que desorganizan las membranas celulares
y producen hemólisis, junto a que se adsorben fácilmente por las proteínas, no
se aplican en general internamente, sino tópicamente, como desinfectantes de
la piel o esterilizantes de los instrumentos. Este es el caso de los tensioactivos
catiónicos. Los tensioactivos no iónicos se emplean extensamente en
preparaciones farmacéuticas de uso oral (incluso a veces parenteral) como
solubilizantes de fármacos insolubles o poco solubles en agua.
2. Parámetros electrónicos empíricos
Son constantes introducidas por los químicos orgánicos. Miden el efecto
electrónico de un sustituyente sobre la variación de energía de una reacción
química o de una interacción fármaco-receptor. Los que se emplean con más
frecuencia son los siguientes: la constante del sustituyente de Hammett y los
derivados de ella, el pKa, y las constantes de Swain y Lupton.
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pKa
La naturaleza parcialmente lipídica de las membranas celulares, tales
como las que envuelven el estómago, el intestino delgado, la mucosa o el
tejido nervioso, facilita el paso, a través de ellas, de los fármacos de
liposolubilidad elevada.
Esta liposolubilidad se afecta por el pH del medio ambiente y por el grado
de disociación (pKa); los fármacos son, en general, ácidos o bases débiles. El
grado de disociación pKa se calcula mediante las siguientes ecuaciones de
Henderson-Hasselbach:
Para el caso de los ácidos RCOOH → RCOO- + H+
Para el caso de las bases RNH3+ → RNH2 + H+
Los ácidos débiles tienen un pKa elevado; las bases débiles tienen un pKa
bajo. La actividad biológica de ciertos ácidos y bases está directamente
relacionada con sus grados de ionización. Mientras algunos (p. ej., los fenoles
y los ácidos carboxílicos) actúan en forma molecular, otros (p. ej., las sales de
amonio cuaternario) actúan en una forma ionizada. En estos casos el pH juega
un papel importante; los ácidos son más activos a pH más bajo y las bases son
más activas a pH más alto.
Ionización
Cuando la actividad biológica de un fármaco se deriva de los iones, la
actividad aumenta con el incremento del grado de ionización. En cambio,
cuando la actividad resulta de las moléculas no disociadas, el incremento del
grado de ionización de los compuestos activos produce un descenso de
actividad.
La ionización afecta a otras propiedades fisicoquímicas. El aumento de la
ionización incrementa la solubilidad del fármaco en agua y disminuye su
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liposolubilidad y, en consecuencia, su adsorción y paso a través de las
barreras de lípidos y de las membranas, así como su concentración en los
tejidos ricos en lípidos.
En general, los fármacos atraviesan las membranas celulares en formas no
disociadas, como moléculas intactas, y actúan en formas disociadas, como
iones.
Esto ocurre porque el paso de los iones a través de la membrana celular
está impedido por dos factores.
1. La membrana celular está constituida por capas de macromoléculas
cargadas eléctricamente (lípidos, proteínas y mucopolisacáridos) que atraen o
repelen los iones.
2. La hidratación de los iones aumenta su volumen y dificulta su difusión
a través de los poros.
Se sabe que la acción biológica de las aminoacridinas aumenta con el
grado de ionización. Con mucha probabilidad los fármacos de este tipo actúan
en la parte externa de la célula, puesto que no pueden cruzar las membranas
celulares.
3. Parámetros electrónicos no empíricos
Están relacionados con los orbitales , las energías de los electrones y
otros índices electrónicos determinados, porque los electrones , al estar
deslocalizados, son responsables de la mayor parte de las propiedades
fisicoquímicas de las moléculas. Los principales parámetros de esta clase
pueden atribuirse a uno de los tres factores siguientes:
1. Los parámetros energéticos que representan la capacidad de dar o
aceptar electrones : la afinidad electrónica, el orbital molecular vacío de
menor energía (LUMO), el potencial de ionización, el orbital molecular
ocupado de mayor energía (HOMO), la energía de transferencia de carga, la
energía de deslocalización o de resonancia, parámetros experimentales
diversos.
2. Los parámetros energéticos que representan la reactividad de una parte
determinada de la molécula: energía de localización electrófila, energía de
localización nucleófila, energía de localización radicalaria.
3. Los parámetros estructurales: carga electrónica neta, super-
deslocalizabilidad electrófila, super-deslocalizabilidad nucleófila, momentos
dipolares.
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4. Parámetros estéreos
Los parámetros o factores estéreos representan la forma y el tamaño del
sustituyente integrado en una molécula fundamental; esto es, miden el efecto
estéreo intramolecular. Como ejemplos, pueden citarse las constantes de los
sustituyentes de Taft, la constante de Hancock, los radios de van der Waals, la
constante estérea.
B. Métodos de estudio de las relaciones estructura-actividad
Para estudiar la relación entre la estructura química y la actividad
farmacológica, se usan actualmente tres métodos que se fundan en los cuatro
tipos de parámetros anteriores: los modelos matemáticos, los modelos de
polarización y los modelos químico-cuánticos. Todos ellos se apoyan
fundamentalmente en el análisis de regresión múltiple para deducir
ecuaciones que puedan correlacionar los datos biológicos con las constantes
físicas, con el propósito de descubrir la forma en que las propiedades
moleculares influyen sobre determinados efectos biológicos y relacionar los
conceptos así obtenidos con un modelo matemático, físico o químico.
La actividad biológica de las sustancias químicas se debe no sólo a una,
sino a todas las propiedades fisicoquímicas de las moléculas. Por
consiguiente, en el estudio de la relación estructura-actividad por métodos
cuantitativos no es posible obtener una correlación perfecta de la acción
biológica con un solo parámetro o un número reducido de parámetros
fisicoquímicos de las moléculas consideradas. Las correlaciones buenas que
se obtienen con un solo parámetro indican simplemente que este parámetro
juega un papel preponderante.
1. Modelos matemáticos
El método de correlacionar la actividad biológica con la estructura química
mediante modelos matemáticos estriba en expresar la actividad biológica
como una función de los parámetros que se atribuyen a cada grupo
sustituyente o a la parte original de la molécula. Este modelo empírico se basa
en un modelo matemático aditivo en el que se supone que un sustituyente
determinado, en una posición concreta, contribuye de un modo aditivo y
constante a la actividad biológica de la molécula de una serie de compuestos
relacionados químicamente.
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Los estudios sobre este modelo comenzaron con Free y Wilson y hoy siguen
con Purcell, Craig y otros investigadores.
Los modelos matemáticos más perfectos se basan en parámetros
fisicoquímicos. Estos parámetros se correlacionan más adecuadamente con la
actividad biológica, porque los procesos biológicos son de naturaleza
fisicoquímica. Estos modelos, llamados lineales de energía libre, consideran
principalmente los efectos electrónico, estéreo e hidrófobo de los sustituyentes
de la molécula original, sobre la formación de un complejo fármaco-receptor.
Uno de los más activos investigadores en este campo es Hansch, que con el fin
de correlacionar la estructura química con las propiedades físicas y la
actividad biológica de los fármacos, se ha dedicado al estudio de dos procesos
complejos:
1. Movimiento del fármaco desde el punto de aplicación en el sistema
biológico hasta las zonas de acción.
2. Existencia de una reacción química o física limitante de la velocidad en
las zonas del receptor.
Ambos procesos son, a menudo, distantes (en tiempo y espacio) de la
respuesta biológica observada debido a que el fármaco, antes de producir un
efecto, debe atravesar una serie de compartimientos constituidos
esencialmente por fases acuosas u orgánicas. A consecuencia del éxito
logrado por Overton y Meyer y sus discípulos al correlacionar la actividad
biológica con los coeficientes de reparto, Hansch emplea un modelo análogo
al de estos autores.
Hansch parte de una sustancia química de acción biológica conocida y
compara su actividad con la de compuestos de estructura análoga, que difieren
de ella sólo en los grupos sustituyentes. Determina los coeficientes de
distribución del compuesto original y de sus derivados entre el agua, como
disolvente polar, y el octanol normal, como disolvente no polar. La diferencia
entre los respectivos logaritmos de los coeficientes de distribución se llama:
En la ecuación anterior, la constante de hidrofobia, es la medida de la
contribución del sustituyente. a la solubilidad en una serie de repartos; PCOOH es
el coeficiente de reparto del derivado carboxílico; PH es el coeficiente de
reparto del compuesto original. El valor positivo de significa que el grupo
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sustituyente aumenta la solubilidad del compuesto en disolventes no polares;
los valores negativos de indican que el grupo sustituyente incrementa la
solubilidad del compuesto en disolventes polares.
Además, Hansch en sus estudios toma en consideración la ecuación de
Hammett que relaciona la estructura química con las constantes de equilibrio y
las de velocidad. En esta ecuación intervienen dos parámetros: ,
característico exclusivamente del sustituyente (representa la capacidad del
grupo para atraer o repeler electrones por combinación de los efectos
inductivos y de resonancia); característico de la reacción considerada (mide
la sensibilidad de este tipo de reacción en relación con la sustitución sobre el
compuesto original).
La ecuación de Hammett se expresa por la fórmula
donde k y ko significan las constantes de velocidad de las reacciones del
derivado y del compuesto original, respectivamente; tales constantes pueden
sustituirse por las de equilibrio K y Ko. En este caso la ecuación toma la forma
El valor de puede obtenerse casi directamente por medida del efecto del
sustituyente en la constante de ionización del compuesto original, porque
donde KCOOH y KH son las constantes de ionización de los compuestos
sustituido y no sustituido, respectivamente. Si un sustituyente presenta un
valor positivo de , significa que es atrayente de electrones, y si es negativo,
significa que es dador de electrones.
Mediante el empleo de los parámetros y , sin tener en cuenta los
factores estéreos que se suponen constantes, Hansch y colaboradores
dedujeron la ecuación siguiente:
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donde C es la concentración de fármaco necesaria para producir los efectos
biológicos y k, k', k" son constantes del sistema a estudiar, que se determinan
por análisis de regresión de las ecuaciones correspondientes al derivado que se
ensaya biológicamente en la serie.
Esta ecuación, en algunos casos con ligeras adaptaciones, se ha aplicado a
varios grupos de fármacos: derivados del cloranfenicol, penicilinas,
cefalosporinas, fungicidas, lincomicina y antibióticos relacionados, diuréticos
sulfamídicos, agentes hemolíticos, narcóticos, antagonistas de la acetilcolina y
de la histamina, anticonvulsivos, espasmolíticos, barbituratos, sulfonamidas,
una serie de inhibidores de la monoamina oxidasa, antihistamínicos, p-
haloalquilaminas, analgésicos de la serie de la imidazolina y varios agentes
antibacterianos. Las correlaciones obtenidas entre las actividades observadas y
calculadas fueron buenas, alrededor de 0,8 a 0,9 en muchos casos. Mediante el
empleo de una ecuación que consideraba el volumen de los sustituyentes y
separaba la influencia electrónica en efectos inductivo y de resonancia, ciertos
autores (p. ej. Cammarata), encontraron en algunos casos correlaciones
mejores.
Otro empleo de la ecuación de Hansch y de sus variantes, estriba en
propuestas de mecanismos de acción para diversos tipos de fármacos, por
ejemplo, en las tetraciclinas antibacterianas y el antimalárico cloroquina.
2. Modelos de polarización
Los modelos de polarización se basan en la teoría de las fuerzas
intermoleculares y se emplean en los casos en los que el modelo matemático
lineal de energía libre, sean cuales fueren los parámetros empleados, no
conduce a una correlación adecuada entre los datos biológicos y la estructura
química. Se usan raras veces.
3. Modelos de la química cuántica
Los modelos de la química cuántica que se emplean para correlacionar la
estructura química con la actividad biológica se basan en las soluciones de la
ecuación de Schroedinger y en la aplicación de las mismas a los sistemas
farmacológicos. Los cálculos se realizan usualmente mediante computadores,
puesto que se consideran muchos parámetros. Tales cálculos se fundan
principalmente en las teorías siguientes: método del orbital molecular de
Hückel (OMH =orbital molecular de Hückel), extensión de la teoría de
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Hückel (ETH), técnica omega (), negligencia completa del recubrimiento
diferencial (CNDO) e interacción perturbadora de la configuración con
empleo de orbitales localizados (PCILO).
Los cálculos con orbitales moleculares por alguno de los métodos
mencionados se han empleado de un modo especial para los fines siguientes:
1. Para determinar las distancias interatómicas y la densidad electrónica
en las moléculas de interés biológico.
2. Para estudiar la estereoquímica de las macromoléculas y la
conformación preferida de varios compuestos biológicamente activos.
3. Para prever una explicación racional de las actividades de ciertas
sustancias y emitir hipótesis sobre el mecanismo de acción de varios
grupos de fármacos a niveles molecular y electrónico.
4. Para proponer una topografía de los receptores hipotéticos de varias
clases de fármacos y, de este modo, deducir indirectamente cómo tiene
lugar la interacción fármaco-receptor a niveles molecular y electrónico.
5. Para diseñar, sobre una base racional, nuevos fármacos que puedan ser
más específicos y más potentes.
Los cálculos con orbitales moleculares se han empleado para establecer
varios índices de interés químico y farmacológico: energía del HOMO y del
LUMO, energía de transición, energía electrónica , energía de resonancia o
de deslocalización, densidad electrónica, carga neta, densidad de los
electrones de frontera, superdeslocalizabilidad, orden de enlace, valencia
libre.
Dos de los de uso frecuente en química farmacéutica son el HOMO y el
LUMO, que miden las capacidades dadora y aceptora de electrones,
respectivamente. Cuanto mayor es la energía del HOMO, mayores son las
propiedades dadoras de electrones, porque la tendencia de la molécula a dar
electrones es más fuerte; inversamente, cuanto menor es la energía del
LUMO, menor es la resistencia a aceptar electrones.
Puesto que las energías de los orbitales moleculares se representan en
unidades , y es un término negativo (que varía entre —13 y —112
kcal/mol), los niveles más energéticos del HOMO se expresan por los valores
menores de unidades y los valores menos energéticos, por valores mayores
de unidades (por consiguiente, menores en valor absoluto). Así, si en una
interacción de transferencia de carga la energía del HOMO está entre 0 y + 0,5
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, la molécula puede funcionar como dador. De manera análoga, si la energía
del LUMO está entre 0 y —0,5 , la molécula puede ser aceptora.
En la tabla 3.1 se indican los valores del HOMO y del LUMO de algunas
sustancias.
Tabla 3.1 NIVELES DE ENERGÍA DEL HOMO Y DEL LUMO DE
ALGUNOS FÁRMACOS Y SUSTANCIAS RELACIONADAS
Sustancia E HOMO () E LUMO ()
9-aminoacridina +0,456 -0,371
amodiaquina +0,566 -0,561
amodiaquina protonada +0,679 -0,354
cloroquina +0,648 -0,549
cloroquina protonada +0,803 -0,332
guanina +0,481 -0,754
menadiona +0,972 -0,228
fenazona +0,248 -0,956
quinacrina +0,405 -0,421
quinacrina protonada +0,507 -0,201
quinina +0,647 -0,539
serotonina +0,461 -0,870
III. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LAS PARTES ESPECÍFICAS
A. Efectos generales de las partes
La actividad biológica de un fármaco específico estructuralmente depende
directamente de su tamaño, forma y distribución electrónica.
Aunque la presencia de una parte específica no significa necesariamente
que la molécula posea una actividad biológica concreta, ya que esta actividad
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depende de la molécula en conjunto, las agrupaciones químicas presentes o
introducidas en un fármaco son importantes por dos razones:
1. Pueden ser esenciales para la manifestación de una acción biológica
particular, debido a su reactividad química o disposición espacial.
2. Pueden modificar la intensidad de cierta acción biológica, como
consecuencia de los efectos característicos que ejercen.
Sin embargo, para obtener la máxima actividad biológica, la reactividad
química debe estar comprendida en un intervalo definido. Por una parte, los
grupos demasiado reactivos, que reaccionan fácilmente con varios
constituyentes celulares, pueden impedir que el fármaco alcance la zona sobre
la que debe actuar. En el otro extremo, las partes relativamente no reactivas
pueden hacer despreciable la actividad biológica del fármaco que las sustenta.
Por consiguiente, la actividad biológica demanda una reactividad química
óptima y propiedades fisicoquímicas óptimas.
Mediante el empleo de criterios químicos y biológicos, Ariens distingue
entre partes quimiofuncionales (las que contribuyen a la unión entre el
fármaco y el receptor a través de varias fuerzas) y partes biofuncionales (las
que son responsables de la actividad biológica).
En las mitades biofuncionales debe hacerse distinción entre partes esenciales y
no esenciales. Las primeras requieren una elevada especificidad estructural,
porque, como partes activas, interactuarán con los receptores para producir la
acción farmacológica. Por consiguiente, es evidente que estas partes no
pueden sufrir grandes modificaciones de sus estructuras químicas. Sin
embargo, las últimas, es decir, las partes no esenciales, no intervienen en la
formación del complejo fármaco-receptor, de modo que les está permitida una
gran variabilidad en sus estructuras químicas.
B. Grupos ácidos y básicos
Debido a su polaridad, los grupos ácidos y básicos determinan las
propiedades fisicoquímicas de los fármacos en los que están presentes y, por
esta poderosa razón, afectan decisivamente sus actividades biológicas.
Además, intervienen con frecuencia en la interacción fármaco-receptor y, por
consiguiente, son esenciales para la acción farmacológica.
Los grupos ácidos, tales como —SO3H y —COOH, debido a que son
solubilizantes, favorecen o suprimen el efecto biológico. En general, los
ácidos sulfónicos, debido a que son fuertes y están muy ionizados y, por
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consiguiente, no pueden atravesar las membranas celulares (que, por regla
general, son sólo permeables a las moléculas no disociadas y no lo son a los
iones), no presentan acción biológica; algunos tripanocidas (rojo tripan, azul
tripan, violeta afridol, suramina) y otros agentes quimioterápicos (p. ej. el
estibofeno), constituyen excepciones.
Los derivados de los ácidos carboxílicos, tales como los esteres, amidas y
nitrilos, pueden presentar actividades que difieren de las de los compuestos
originales. Por ejemplo, los esteres alquílicos del ácido p-aminobenzoico, que
es una vitamina para ciertos microorganismos, tienen actividad anestésica
local.
Muchas amidas, que se caracterizan por el grupo —CONH—, que
también está presente en las proteínas y péptidos, poseen actividad biológica
aunque, en general, no específica estructuralmente y por consiguiente corta,
debido a su capacidad de formar enlaces de hidrógeno con las
macromoléculas orgánicas. Esto explica la acción narcótica de algunas
amidas, uretanos y sustancias cíclicas, tales como los barbituratos e
hidantoínas.
Sin embargo, si el fármaco tiene mayor número de grupos peptídicos, la
acción biológica puede ser específica estructuralmente y, por consiguiente,
más prolongada, como consecuencia de la interacción múltiple de tales grupos
con otros similares de las proteínas y ácidos nucleicos. Esto es lo que ocurre
con varios polipéptidos antibióticos (p. ej. polimixina, colistina, tirotricina,
bacitracina, viomicina y actinomicina, que presentan varias acciones
quimioterápicas) y la suramina (que tiene una acción tripanocida fuerte).
Las bases fuertes manifiestan actividad biológica reducida, como en el
caso de los ácidos sulfónicos y por la misma razón. Sin embargo, en las sales
de amonio cuaternario (como en los colinérgicos y anticolinérgicos), los
grupos básicos protonados juegan la función de unirse electrostáticamente a
los grupos o receptores cargados negativamente y, por esta razón, son
esenciales para la acción farmacológica.
El nitrógeno básico de los alcaloides es también fundamental para su
afinidad por los enzimas sobre los que actúan. El grupo hidracino no sólo
confiere basicidad, sino que también tiene capacidad de reaccionar con los
grupos carbonilo y su acción biológica se atribuye a esos dos factores.
C. Grupos acilantes
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La acción biológica de los grupos acilo, que existen en los esteres, amidas
y anhídridos, puede provenir de la reacción de acilación en la que toman parte.
Por ejemplo, los insecticidas organofosfóricos inhiben la acetilcolinesterasa,
por fosforilación irreversible del hidroxilo de la serina, un constituyente de la
zona activa del enzima. La penicilina, debido a la tensión estérea de su ciclo
de -lactama, tiene propiedades acilantes, aunque éstas son también
importantes para su inactivación por hidrólisis catalizada por la -lactamasa.
D. Grupos hidroxilos
Los grupos hidroxilos pueden afectar la respuesta farmacológica de dos
maneras: alteración de las propiedades físicas o de la reactividad química.
Ejemplos del primer tipo de efecto los constituyen ciertos alcoholes (etanol,
metilparafinol, hidrato de amileno, etclorvinol) y fenoles sencillos (fenol,
cresol, resorcinol), que deben sus actividades narcótica y bacteriostática,
respectivamente a las propiedades fisicoquímicas, puesto que son fármacos
inespecíficos estructuralmente. Ejemplos del segundo tipo de efecto se hallan
en la hidocantona, que es 10 veces más activa que la lucantona, y ciertos
compuestos polihidroxílicos (epinefrina, norepinefrina) en los cuales,
mediante enlaces de hidrógeno, los grupos hidroxilo contribuyen a la unión
del fármaco con su receptor; esta es la razón de que la eterificación y la
esterificación disminuyan la actividad de los fármacos hidroxílicos.
Ciertos compuestos hidroxílicos deben su acción a la posibilidad de
convertirse in vivo en la forma quinónica, y las quinonas participan en la
fosforilación oxidativa actuando como transportadoras de electrones.
Por otro lado, algunos fármacos sufren hidroxilación in vivo, dando lugar a:
(a) fármacos menos activos que los originales o, incluso inactivos;
(b) fármacos más activos que el original, que en algunos casos es inactivo; (c)
de actividad distinta a la del fármaco original.
E. Grupos tiol y disufuro
Varios fármacos y antibióticos (bacitracina, penicilina, cefalosporina) tienen
grupos tiol o disulfuro, los últimos a veces en forma cíclica. Su acción
biológica resulta en parte de esta agrupación. Entre otras características menos
importantes, los grupos tiol tienen la capacidad de
(a) interconvertirse en disulfuros mediante reacciones de oxidación-reducción
(como en el caso de la hormona antidiurética arginina vasopresina, que es
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atraída a la zona del receptor por fuerzas electrostáticas y enlaces de
hidrógeno);
(b) adicionarse a los dobles enlaces, principalmente a los compuestos
cetónicos , -insaturados;
(c) formar mercáptidas insolubles con los metales pesados (como en la
cisteína, D-penicilamina y el dimercaprol);
(d) formar complejos de adición con el anillo de la piridina de algunos
enzimas.
F. Grupos éter y sulfuro
Aunque el grupo éter tiene ángulos de valencia equivalentes a los del
enlace C—C, manifiesta propiedades polares que provienen de los pares de
electrones no compartidos del oxígeno. Por esta razón las moléculas de éter
son polares: el átomo de oxígeno es hidrófilo y los grupos hidrocarbonados
son lipófilos. Esto explica la orientación de los éteres en una interfase lípido-
acuosa y, hasta cierto punto, su acción biológica.
Los sulfuros difieren de los éteres por ser susceptibles de oxidación a
sulfóxidos y sulfonas, grupos que están presentes en algunos hipnóticos
(sulfonmetano, sulfonetilmetano) y en varios agentes antibacterianos (tales
como sulfanilamida y dapsona y sus respectivos derivados).
G. Grupo nitro
El grupo nitro, aunque de rara presencia en los productos naturales (el
cloranfenicol constituye un ejemplo clásico), está presente en varios productos
sintéticos, algunos de ellos empleados como antibacterianos, fungicidas,
vasodilatadores, antihipertensores, tranquilizantes, relajantes musculares,
antivíricos, antineoplásicos, insecticidas.
Por ser un factor muy favorable, si no esencial, en la actividad
antiparasitaria de varios nitroderivados, especialmente del furano, tiofeno y
tiazol, el grupo nitro se considera parositóforo.
Entre los diversos efectos que ejerce el grupo nitro, los principales son:
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1. Efectos fisicoquímicas. El grupo nitro modifica profundamente las
propiedades fisicoquímicas y, en consecuencia, el metabolismo de los
fármacos de los que forma parte. Los factores responsables de esos efectos
son: aumento del peso y volumen moleculares, cambio de la solubilidad en
agua, aumento del carácter hidrófilo, cambio del pKa, aumento del momento
dipolar, formación de aci-nitroderivados.
En general, los nitrocompuestos permanecen en el cuerpo durante mayor
período de tiempo que sus derivados no nitrados. Por este motivo sus acciones
tóxica y terapéutica son más persistentes. Algunas veces, para contrarrestar el
efecto no solubilizante de los grupos nitro, se introducen grupos solubilizantes
tales como —SO3H y —COOH.
2. Efectos bioquímicos. Los compuestos que tienen un grupo nitro
presentan un metabolismo especial que se manifiesta por
(a) reducción enzimática, que o bien produce la aparición de una acción
biológica secundaria, o un metabolismo más complejo;
(b) incremento del catabolismo;
(c) inhibición específica de ciertos sistemas enzimáticos. En realidad, la
acción quimioterápica de ciertos compuestos nitrados es una consecuencia de
su reducción a aminas:
3. Efectos farmacoquímicos. Debido esencialmente al efecto inductivo (-I), el
grupo nitro puede modificar la acción farmacoquímica de los compuestos de
los que forma parte, por uno de los mecanismos siguientes: formación de un
quelato, modificación de una quelación preexistente, efecto isoelectrónico y
variación de la polarización de la molécula.
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Por ejemplo, la acción quelante de la oxina, se refuerza en la nitroxolina
debido al efecto atrayente de electrones del grupo nitro que deslocaliza los
electrones del grupo hidroxilo y facilita así la transferencia de su protón al
átomo de nitrógeno.
H. Metales y grupos quelantes
Ciertos metales, principalmente los llamados pesados, tienen la propiedad
de unirse a los grupos esenciales de los constituyentes celulares y, mediante
este mecanismo, cambiar su función fisiológica, produciendo así una respuesta
farmacológica. Por ejemplo, el mercurio de algunos fármacos actúa por unirse
a los grupos tiol de ciertas proteínas:
Por otra parte, algunos metales, por ser constituyentes esenciales de ciertas
sustancias o enzimas, son muy importantes para la acción biológica. Tales son
los casos del hierro, cobre, cobalto, molibdeno, calcio, magnesio, zinc y otros
metales.
Sin embargo, el exceso de estos metales en el cuerpo puede ser peligroso. Para
eliminar del cuerpo los metales indeseables o el exceso de los necesarios, se
emplean compuestos con grupos quelantes. Entre ellos la oxina, el ácido
etilendiaminotetracético, el ácido trans-1,2-diaminociclohexanotetracético, el
dimercaprol, la D-penicilamina y la desferrioxamina B.
IV. ASPECTOS ESTEREOQUIMICOS DE LOS FÁRMACOS
A. Complementariedad entre fármaco y receptor
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El receptor es probablemente una porción limitada de una macromolécula,
generalmente de naturaleza proteínica. En muchos casos no puede sufrir
cambios conformacionales grandes. Sólo con este supuesto es posible explicar
la necesidad de los fármacos específicos estructuralmente de poseer, en
muchos casos, una conformación complementaria a la del receptor postulado.
Las sustancias con actividad farmacológica análoga contienen, por lo
general, mitades funcionales comunes: anillos aromáticos o heterocíclicos
(con frecuencia condensados); cadenas alifáticas o alicíclicas; átomo de
nitrógeno básico; grupos hidroxílicos alcohólicos o fenólicos; grupos amida,
éter o ester, orientados de manera análoga en el espacio. En el caso de los
fármacos estructuralmente específicos, esta orientación estérea es de
importancia fundamental para la interacción del fármaco con el receptor.
La formación de un complejo entre el receptor y el fármaco viene
determinada por factores estéreos y en consecuencia la manifestación de la
acción medicamentosa dependerá de la naturaleza del complejo. Cuanto
mayor sea el grado de complementariedad, mayor será la especificidad y la
actividad del fármaco. Esta complementariedad aumenta con la formación del
complejo fármaco-receptor. La sustitución de un grupo voluminoso por otro
pequeño, la redisposición espacial de los grupos por inversión en un centro
asimétrico o el cambio de dirección de un dipolo dentro de la molécula puede
alterar profundamente la estabilidad del complejo fármaco-receptor.
En una interacción fármaco receptor y en las consecuencias que se derivan
de la misma, tienen especial importancia dos características: la distribución de
la carga electrónica en el fármaco y en el receptor, y la conformación del
fármaco y de receptor. Por consiguiente, la actividad de los fármacos depende
de tres factores estructurales:
(a) estereoquímica de la molécula,
(b) distancia entre los átomos o grupos, y
(c) distribución electrónica y configuración.
B. Estereoquímica de los fármacos
La estereoquímica es un factor muy importante en la actividad
farmacológica.
La diferencia en la actividad farmacológica de muchos estereoisómeros es
la mejor evidencia para la existencia de un receptor. Esto puede atribuirse a
tres factores:
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1. Diferencias en la distribución de los isómeros en el cuerpo.
2. Diferencias en las propiedades de las interacciones fármaco-receptor.
3. Diferencias en la adsorción de los isómeros en la superficie de un
receptor complementario.
Por consiguiente, en el estudio de la acción de los fármacos a nivel
molecular no sólo es necesario considerar la estereoquímica de los mismos
(esto es, la distribución de los átomos que caracteriza un isómero óptico o
geométrico concreto), sino también su conformación que también es aplicable
a los fármacos no estereoisómeros.
1. Configuración absoluta y conformación preferida
Se admite que generalmente, pero no siempre, las moléculas que
interactúan con sus receptores están en sus conformaciones preferidas. De ahí
el gran interés de determinar no sólo la configuración absoluta, sino también
la conformación preferida de los fármacos y otras sustancias biológicamente
activas. Las técnicas que se emplean para este fin son: difracción de rayos X,
resonancia magnética nuclear, dispersión óptica rotatoria, dicroísmo circular y
cálculos de orbitales moleculares.
2. Isomería óptica
Los isómeros ópticos, llamados también antípodas ópticos, enantiomorfos
y enantiómeros, son estereoisómeros en los que la ordenación de los átomos o
grupos es tal que ambos isómeros no son superponibles. Son entre sí imágenes
especulares y presentan diferencias similares a las que existen entre la mano
derecha y la izquierda. Aunque muchos isómeros ópticos tienen un centro
asimétrico, éste no es un criterio esencial para la asimetría.
Con frecuencia, los isómeros ópticos ejercen acción farmacológica con
grados variables de intensidad (tabla 3.2). Esta diferencia puede provenir de
una diferencia de afinidad. La potencia del compuesto racémico es equivalente
al promedio de las de los dos enantiómeros y el antagonismo entre ambos es
raro.
Debido a que generalmente presentan diferencias en las actividades
biológicas, los isómeros ópticos se han investigado mucho con objeto de
determinar la naturaleza de las interacciones fármaco-receptor. En base a estos
estudios varios autores han formulado teorías sobre esta íntima interacción y
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han emitido hipótesis relacionadas con la topografía de la superficie del
receptor.
3. Isomería geométrica
Los isómeros geométricos son estereoisómeros de la misma estructura pero
con distinta distribución espacial de los átomos o grupos. Sin embargo, no son
imágenes especulares entre sí como lo son los isómeros ópticos. La isomería
geométrica es consecuencia de la restricción de la rotación dentro de las
moléculas, bien por los dobles enlaces o por la presencia de sistemas rígidos o
semirrígidos.
Con mucha frecuencia los isómeros geométricos producen diferencias en
la intensidad o acción biológica. Esto ocurre porque, en general, sus
propiedades físicas y químicas son diferentes. En contraposición al caso de los
isómeros ópticos, en un par de isómeros geométricos los grupos están
separados por distancias distintas. Esto hace, según el caso, que la interacción
con la superficie del receptor sea más fácil o más difícil y explica por qué las
intensidades de la acción farmacológica no sean iguales.
La isomería geométrica puede explicar la elevada actividad estrógena del
trans-dietilestilbestrol, mientras el isómero cis no es activo. Ambos tienen
sistemas conjugados que forman una sola nube que se distribuye por todos
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los átomos. Esto confiere a los compuestos una estructura rígida y plana e
impele a los grupos etilo a adoptar una configuración definida. En el isómero
trans estos grupos están dispuestos de tal modo que forman una estructura
muy similar a !a de los estrógenos naturales. Sin embargo, en el isómero cis
esto no ocurre, de ahí la diversidad de la actividad biológica. Incidentalmente,
ha de señalarse que no debe sobreestimarse la importancia de una estructura
rígida: el hexestrol, que se forma por reducción del doble enlace del trans-
dietilestilbestrol, tiene una estructura flexible, pero es tan activo como el
compuesto original.
C. Distancias interatómicas
En muchos casos, las distancias entre los grupos funcionales en ciertos
fármacos son críticas para la actividad biológica óptima. Esto expresa el hecho
de que tales fármacos son estereoespecíficos; esto es, la acción que producen
resulta de la complejación con receptores orgánicos.
Tales receptores son predominantemente proteínas. Están constituidos por
aminoácidos unidos por sus grupos -amino y -carboxilo; por consiguiente,
poseen un espacio muy regular entre los enlaces peptídicos. En química
farmacéutica hay dos distancias de gran interés:
(a) la distancia entre dos pasos consecutivos de la hélice ;
(b) la distancia que separa dos enlaces peptídicos cuando la proteína está
extendida al máximo. Para la primera se supuso una magnitud de 5,5 Å,
pero los estudios cristalográficos han demostrado que es de 5,38 Å. La
segunda, conocida usualmente por distancia de identidad, es de 3,61 Å.
Varios fármacos tienen una u otra de estas distancias o un múltiplo de ellas
entre sus agrupaciones químicas. Por ejemplo, en la estructura
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donde X puede ser nitrógeno u oxígeno, la distancia entre los átomos X y N es
cercana a 5,5 Á. Esta estructura es común a los anestésicos locales (procaína),
bloqueantes adrenérgicos (piperoxan), agentes colinérgicos (acetilcolina),
espasmolíticos (adifenina) y antihistamínicos (difenhidramina).
La distancia de 3,61 Á o sus múltiplos se encuentra en otros varios
fármacos.
Así, en algunos colinérgicos y bloqueantes colinérgicos el grupo carbonilo
de un ester se separa de un átomo de nitrógeno en unos 7,2 Á (2 X 3,61 Á).
Cuando los fármacos actúan como antagonistas metabólicos, la
configuración y las distancias interatómicas adquieren importancia capital. El
ejemplo clásico es el de las sulfonamidas, que tienen gran parecido estructural,
incluso en distancias interatómicas, con el ácido p-aminobenzoico del que son
antagonistas.
Las distancias interatómicas deben tenerse en cuenta para explicar el
mecanismo de acción, a nivel molecular, de varios tipos de fármacos tales
como antiinflamatorios, edulcorantes, sulfafármacos, antineoplásicos e
hipnoanalgésicos.
Sin embargo, en varios tipos de fármacos, las distancias interatómicas que
son óptimas para la actividad biológica no concuerdan con las distancias de las
proteínas. Esto puede explicarse por la posibilidad de que esas proteínas
adquieran conformaciones muy distintas dependiendo
(a) del medio en el que estén y
(b) de la capacidad de que su estructura normal muy enrollada pueda sufrir
desorganización o variación profunda. En consecuencia, pueden tener lugar
alteraciones de sus propiedades fisicoquímicas, así como cambios en sus
distancias interatómicas.
Debido a esta posibilidad, las distancias interatómicas en la superficie de
las proteínas pueden convertirse en complementarias de las de los fármacos
que interaccionan con ellas.
De los diversos estudios realizados con el fin de correlacionar las
distancias entre los grupos funcionales con la actividad biológica producida
por el fármaco, puede deducirse que, a pesar de que no constituyen
generalmente el factor principal, esas distancias ejercen en muchos casos una
influencia extraordinaria sobre la interacción óptima entre el fármaco y el
receptor.
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