ASPECTOS ESTRUCTURALES DE LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

(Parte 2)

Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera

Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo

Facultad de Ciencias de la Salud

Farmacia y Bioquímica

FÁRMACO LADME CONDICIONAR

PROPIEDADES

FÍSICO-QUÍMICAS

SOLUBILIDAD EN AGUA Y

LÍPIDOS,

GRADO DE IONIZACIÓN,

UNIÓN A PROTEÍNAS

PLASMÁTICAS, ETC

FARMACOQUÍMICA I

Todos afectan la Farmacocinética

Todos afectan la Farmacodinamia

Propiedades fisicoquímicas:

Coeficiente de partición (P) Hidrosolubilidad

El grado de ionización o disociación al pH de los fluidos corporales (pKa)

FARMACOQUÍMICA I

Acidez y Basicidad

¿Qué otras propiedades fisicoquímicas debemos evaluar de un fármaco?

FARMACOQUÍMICA I

DISTANCIAS INTERATÓMICAS ENTRE GRUPOS FUNCIONALES

1. Estereoquímica

2. Efecto estérico

3. Fuerzas intermoleculares

4. Unión a proteínas plasmáticas

FARMACOQUÍMICA I

¿Por qué es importante

evaluar la Estereoquímica de los fármacos?

FARMACOQUÍMICA I

Propiedades físico-químicas

También

De los grupos funcionales presentes en el fármaco

¿Por qué?

Disposición espacial de los grupos funcionales

(Estereoquímica)

EL ORGANISMO ES ASIMÉTRICO

FARMACOQUÍMICA I

No solo

Interacción

VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCIÓN ESPACIAL

FARMACOQUÍMICA I

La estructura 3-D es importante en la interacción receptor-fármaco, ya que proteínas, ácidos nucleicos y biomembramas

tienen estructuras 3-D complejas que determinan cuales moléculas son potenciales candidatos para “ocupar o

unirse a ellas”

Hipótesis de Easson-Stedman: la adaptación del centro

estereogénico al receptor requiere al menos, la interacción

por tres puntos y sólo uno de los enantiómeros podría establecerlas

FARMACOQUÍMICA I

HIPÓTESIS DE EASSON - STEDMAN

Encontramos en Enantiómeros que la diferencia de

actividad es muy diversa

FARMACOQUÍMICA I

¿Por qué los enantiómeros

tienen el potencial de exhibir propiedades

farmacocinéticas y farmacodinámicas

diferentes?

FARMACOQUÍMICA I

La vida se desarrolla en un medio “asimétrico”

El cuerpo humano es un sistema quiral y como tal es capaz de diferenciar entre enantiómeros

Diastereotópicos

FARMACOQUÍMICA I

El complejo “fármaco quiral-receptor” con actividad farmacológica diferente cuali y cuatitativamente para ambos

Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de potencia entre enantiómeros se asocia a compuestos de elevado índice terapéutico y una pequeña diferencia de actividad entre enantiómeros se asocia a compuestos de bajo índice terapéutico

• Se denomina Eutómero al enantiómero de mayor actividad y Distómero al de menor actividad.

• Índice Eudísmico (ER) se denomina a la relación existente de actividades Eutómero / Distómero.

• Proporción Eudísmica (EP), denominación que se le hace a la relación de las concentraciones Eutómero / Distómero.

FARMACOQUÍMICA I

Medida de la potencia relativa de un enantiómero respecto del otro: COEFICIENTE EUDÍSMICO = Actividad eutómero Actividad distómero

(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutómero)

(S)-(+)-adrenalina: 130 (distómero)

R/S= 45

R/S= 71

(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutómero)

(S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distómero)

Potencia

broncodilatadora

respecto de

(-)-noradrenalina

FARMACOQUÍMICA I

Un isómero es activo y el otro inactivo

(-)-Metildopa antihipertensivo

(S)-Ibuprofeno antiinflamatorio

HO

HO

COOH

CH3H2N

COOH

H

La actividad farmacológica es, o parece deberse a uno de los estereoisómeros

FARMACOQUÍMICA I

Ambos isómeros tienen similar actividad Cuali, pero diferente potencia

R/S-propranolol S 100 veces más activo en bloquear los receptores b-adrenérgicos que R

OH

O NH*

FARMACOQUÍMICA I

R /S-warfarina: S 8 veces más activo que R anticoagulante, antitrombótico

R /S-verapamilo: (-) 5-18 veces más activo que (+)bloqueante AV, antiarrítmico

O O

OH O

*

NCN

H3CO

H3CO

OCH3

OCH3

*

FARMACOQUÍMICA I

El Problema de la

Quiralidad…

FARMACOQUÍMICA I

Un isómero tiene la actividad deseada, pero el otro es tóxico!!!

Talidomida

NH

N

O

OO

O

NH

N

O

OO

O

(S)-talidomida

teratogénico

(R)-talidomida

sedativo

La actividad farmacológica difiere cuali y cuantitativamente entre los estereoisómeros

FARMACOQUÍMICA I

TALIDOMIDA

• Fármaco suministrado en la década de los años 60 como mezcla racémica.

• Suministrado a las embarazadas en los primeros tres meses.

• Provocando nacimiento de bebes afectados de Dismelia.

FARMACOQUÍMICA I

Los efectos teratogénicos asociados al fármaco provoco su retirada del mercado en los países que se comercializaba.

FARMACOQUÍMICA I

• Se utiliza actualmente por que se ha comprobado su eficacia para la lepra y ciertos tipos de cáncer.

• Como inmunomodulador y antiflamatorio.

TALIDOMIDA

FARMACOQUÍMICA I

No todo es malo….

FARMACOQUÍMICA I

Ambos isómeros tienen similar actividad cuali y cuantitativa

R/S-Flecainida antiarrítmico

OF3C

O CF3

NH

O

NH*

FARMACOQUÍMICA I

Cada isómero tiene una actividad diferente

FARMACOQUÍMICA I

Fármacos con acción dual Entre dos enantiómeros se considera que

pueden representar distinta afinidad frente a receptores distintos.

La diferencia de actividades que poseen los enantiómeros también es benéfica, debido a que pueden presentar dos actividades terapéuticas distintas.

Cada isómero tiene una actividad diferente

N

O

O

(2S, 3R)-(+)-propoxifeno (analgésico)(2R, 3S)-(-)-propoxifeno (antitusivo) 32

Dextro y levopropoxifeno

FARMACOQUÍMICA I

Dobutamina

D - (+) Agonista ß adrenérgico.

Antagonista 1 adrenérgico.

L- (-) Agonista 1 adrenérgico.

FARMACOQUÍMICA I

Fluoxetina

R - Isómero tratamiento de la Depresión.

S – Isómero tratamiento para la migraña.

Principios activos ópticamente puros se van usando cada vez con mayor

frecuencia, dado que incluyen ventajas respecto del uso de mezclas:

Disminuyen la dosis (hasta la mitad de lo

establecido para la mezcla racémica)

Reducen los efectos laterales

Mejoran la actividad farmacológica

FARMACOQUÍMICA I

Se desarrolla el racemato aún con propiedades indeseables en un isómero

S / R-ketamina anestésico vs. alucinógeno

NH

Cl

O

*

FARMACOQUÍMICA I

La combinación de isómeros tiene ventajas terapéuticas

rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de cuatro diastereoisómeros en partes iguales y actúa como y b-bloqueantes. R,R-dilevalol: b-bloqueante, efectos hepatotóxicos mayores que la mezcla y no se comercializó.

NH

HO

H2NCOHO H

HH3CR

R

FARMACOQUÍMICA I

Indacrinona: ambos enantiómeros son uricosúricos, pero el (-) es más potente natriurético. Colocando en la forma farmacéutica una relación 4:1 (+:-) se optimizan ambos efectos respecto del uso de la mezcla racémica o de un enantiómero puro

Cl

Cl

HOOCCH2O

O

CH3

FARMACOQUÍMICA I

SIGNIFICANCIA FARMACOCINÉTICA DE LA ESTEREOISOMERÍA

A. ABSORCIÓN: Principios activos quirales son absorbidos por difusión pasiva o por transporte activo (L-DOPA), aunque casi no hay difusión pasiva estereoselectiva. Transporte activo estereoselectivo

F rel = (-)-D-metotrexate = 0,025 (vía oral) (+)-L- metotrexate

FARMACOQUÍMICA I

SIGNIFICANCIA FARMACOCINÉTICA DE LA ESTEREOISOMERÍA

A. ABSORCIÓN:

(-) el norgestrel se absorbe en dos veces más que (+) norgestrel a través de las membranas bucales y vaginales.

La vida media de S-indacrinone es 2-5 horas mientras que el valor para el isómero de R es 10-12 horas

FARMACOQUÍMICA I

FARMACOQUÍMICA I

B. DISTRIBUCIÓN:

La estereoselectividad de este proceso puede llevar a la deposición del enantiómero en un tejido particular. Unión a proteínas: Es estereoselectiva para muchos fármacos

Principio activo Fracción libre Relación

(+) (-) (+/-)

Ibuprofeno 0,006 (S) 0,004 (R) 1,5 Propranolol 0,203 0,176 (S) 1,2 Verapamilo 0,064 0,110 (S) 0,6 Warfarina 0,012 (R) 0,009 (S) 1,3

FARMACOQUÍMICA I

C. METABOLISMO: Xenobióticos enantioméricos pueden unirse con diferente afinidad a las enzimas “metabolizantes” con las que forman complejos diastereoméricos

Estereoselectividad respecto al sustrato

Principio activo Clearance Relación (hepático) (+) (-) (+/-)

Propranolol: oral 2,78 1,96 1,41

intravenosa 1,21 1,03 1,17

Verapamilo: oral (rac) 1,72 7,46 4,30 intravenosa 0,80 1,40 1,75

Warfarina: oral 0,23 0,33 1,42

FARMACOQUÍMICA I

Estereoselectividad respecto al producto: El sistema enzimático es capaz de diferenciar entre los dos grupos químicamente equivalentes de un centro proquiral

NHHN

O

O

NH

(R)

HN

O

NH

(S)

HN

O

O

OH

HO

O

90 %metabolito 5S 10 %metabolito 5R

FARMACOQUÍMICA I

Estereoselectividad respecto al sustrato y al producto: Uno de los enantiómeros de la mezcla racémica conduce a un metabolito en el que se forma un nuevo centro estereogénico de forma diastereoselectiva.

(S) NH2HO

HO

(S)(R)

NH2HO

HO

OH

(S)--metildopa(1R, 2S)--metilnoradrenalina

FARMACOQUÍMICA I

C. METABOLISMO:

Ejemplos interesantes relacionados con la quiralidad:

(S)-warfarina (activa) es metabolizada por el C-P450IIC9 (R)-warfarina es metabolizada por el C-P450IIIA4

Cimetidina inhibe al C-P450, pero no a la isoenzima

P450IIC9 Metronidazol inhibe al P450IIC9 lo que causa gran efecto

sobre la warfarina racémica

Racemizaciones / inversión de configuración:

(R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno dado como racemato todo resulta farmacológicamente activo.

FARMACOQUÍMICA I

D. EXCRECIÓN: La excreción renal y hepática pueden ser estereoselectivas y afectar la cantidad de fármaco enantiopuro remanente

Principio activo Clearance renal Relación

(+) (-)

Tocainida 55 55 1,0

Terbutalina 2,7 1,5 1,8

Pindolol 453 (R) 534 (S) 1,34

Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido por cimetidina la relación cae al 1,26, por bloqueo del clearence.

FARMACOQUÍMICA I

D. INTERACCIÓN ENTRE FÁRMACOS E. POLIMORFISMO

Las diferencias farmacocinéticas entre enantiómeros son terapéuticamente relevantes cuando hay diferencias farmacodinámicas importantes entre ambos.

La comparación del efecto farmacológico de dos enantiómeros permite sacar conclusiones a cerca del requerimiento estereoquímico del receptor, si tal efecto es independiente de la farmacocinética de ambos.

FARMACOQUÍMICA I

FDA: Food and Drug Administration

Década del „90 comenzó a dar pautas para desarrollar entidades terapéuticas que exhiben estereoisomerismo

La identidad del producto racémico, la calidad, potencia y pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista estereoquímico

El perfil farmacocinético y la potencial interconversión entre enantiómeros debe establecerse en animales y humanos.

Si la farmacocinética de ambos enantiómeros es diferente debe estudiarse completa para cada uno.

La actividad farmacológica de cada uno debe establecerse en relación al máximo efecto observado

Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racémico son suficientes

FARMACOQUÍMICA I

¿Por qué la Quiralidad

de los fármacos e un conocimiento

importante para lo futuro farmacéutico?

FARMACOQUÍMICA I

La tendencia actual en la comercialización de fármacos presenta un rápido incremento en la venta de principios activos ópticamente puros a expensas de aquirales.

En el año 2000 los fármacos quirales, ya sea comercializadas como mezclas racémicas o enantioméricamente puros dominan el mercado farmacéutico.

IMPORTANTE: entender cómo la quiralidad afecta a la interacción fármaco-receptor.

FARMACOQUÍMICA I

La quiralidad no es condición para que una sustancia presente efecto farmacológico

Si una sustancia activa es quiral se debe averiguar cuál es la orientación espacial

de los átomos responsable de la actividad.

Legislación para la venta de fármacos quirales

QUIRALIDAD Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA

FARMACOQUÍMICA I

Los fármacos útiles en terapéutica actualmente

actúan sobre cerca de 70 enzimas y 25 receptores, fundamentalmente como inhibidores enzimáticos o

antagonistas. Un número menor actúa como agonistas de receptores o inhibidores de canales iónicos.

La quiralidad es una poderosa herramienta en el diseño de fármacos

(objetivo de la Química Medicinal)

FARMACOQUÍMICA I

¿Solo la Quiralidad es importante?

FARMACOQUÍMICA I

VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCIÓN ESPACIAL: ISOMERÍA ÓPTICA

FARMACOQUÍMICA I

• Los isómero cis y trans en las moléculas cíclicas y en los alquenos los isómero Z y E posen actividades farmacológicas.

VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCIÓN ESPACIAL: ISOMERÍA GEOMÉTRICA

FARMACOQUÍMICA I

VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCIÓN ESPACIAL: ISOMERÍA GEOMÉTRICA

FARMACOQUÍMICA I

VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCIÓN ESPACIAL: ISOMERÍA CONFORMACIONAL

FARMACOQUÍMICA I

Además, es importante…

FARMACOQUÍMICA I

TAMAÑO Y FORMA DE LA MOLÉCULA

FARMACOQUÍMICA I

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• La fijación del fármaco a proteínas plasmáticas condiciona en gran medida la distribución del mismo, ya que altera sensiblemente su concentración en forma libre, que es la que está en disposición de acceder a la biofase o lugar de acción.

*La albúmina sérica es una proteína que representa alrededor del 60% del total de proteínas plasmáticas y a ella se unen en forma no específica, pero en ocasiones de forma estereoselectiva, algunos en proporciones elevadas, se une principalmente a los fármacos ácidos.

FARMACOQUÍMICA I

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Asimismo, la Glicoproteína ácida α1 muestra elevada afinidad frente a fármacos de naturaleza básica.

Drogas Ácidas (Albúmina) Drogas Básicas

(Albúmina - α1 glicoproteína ácida)

Aspirina Clordiazepóxido

Furosemida Diazepam

Penicilina Lidocaína

Fenitoína Quinina

Tolbutamida Amitriptilina

Warfarina

FARMACOQUÍMICA I

En conclusión, las propiedades físico –

químicas del fármaco…

FARMACOQUÍMICA I

Hidrosolubilidad

Coeficiente de Partición (P)

Acidez y basicidad y

Grado de ionización

Grado de Fijación a

Proteína Plasmáticas

FARMACOQUÍMICA I

Distribución y Eliminación

Absorción y Metabolismo

Distribución e Interacción con la Diana

Distribución y Metabolismo

Magnitud molecular Eliminación

Estereoquímica

LADME e Interacción con la Diana

FARMACOQUÍMICA I