AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI

Organizmaya zarar veren antijenlere karşı oluşan bağışık yanıt organizmaya yarar sağlamak yerine,oluşan reaksiyonlar doku hasarı ile sonlanıyorsa bu olaylara Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları (ADR) denir

ADR tümü antijen niteliğindeki maddeler karşı oluşur

İki grup ve dört tip halinde incelenir:o Antikora bağımlı olan ADR (Grup I)

– Tip 1Genel sistemik anaflaksiAtopik alerjilerDeri anaflaksisiİlaç alerjileri

– Tip 2• Sitotoksik tip ADR

– Rh uyuşmazlığı– Kan uyuşmazlığı– Otoimmun hastalıklar

– Tip 3• İmmun komplekslerle oluşan ADR

– Artus hastalığı – Serum Hastalığı– İmmun kompleks hastalığı

o Hücresel ADR (Grup II)= Tip 4

– Tüberkülin duyarlılığı– Bakteri, virus, mantar alerjileri– Doku atılması

Tip 1 ADRIgE aracılığıyla olur (reagin). Allerjinin oluşabilmesi için gerekli koşullar: Kişinin allerjenle karşılaşması Spesifik IgE oluşması IgE’nin mast hücreleri ve bazofillere Fc

Parçasıyla bağlanması Allerjenle tekrar karşılaşması Mast hücrelerine IgE ve ag-ab bağlanması Mediatör salınımı Hedef organlarda mediatör etkilerinin açığa

çıkması

Tip 1 ADR

Allerjinin açığa çıkmasını etkileyen faktörler: Heredite Çevresel faktörler Viral enfeksiyonlar

Tip 1 ADR IgE sentez regülasyonu:o Plazma hücrelerinden sentezleniro Mast hücreleri, bazofiller, makrofajlar,

eozinofiller ve trombosit yüzeyindeki IgE reseptörlerine bağlanır

• Yüksek afiniteli Fc reseptörü (Mast hücreleri, bazofiller)(Fc ε R1)

• Düşük afiniteli Fc reseptörü (T,B lenfosit)(Fc ε RII)• Fc reseptörlerinin intrastoplazmik,

intramembranöz ve eksternal parçaları bulunur.

Tip 1 ADR

o Allerjisi olanlarda Ts yetersizliği bulunmaktadır.

o Fc ε R II reseptörü iki madde sentezler

o EFA: Enhancing factor of alergy(Th)o SFA: Supressor factor of alergy(Ts)

Tip 1 ADR• IgE sentezini etkileyen faktörler

– İndükleyen • Ag, ASH

– Modülatör• Blenfositte IgE sentezini etkileyen

hücreler– Effektör

• Periferik B lenfositleri

Tip 1 ADR

o IgE’ler mast ve bazofil hücrelere Fc kısımlarıyla yapışır. Fab kısımları yeni girecek Ag’ler için serbesttir.

o Sağlıklı lenfositlerin allerjenle karşılaştıklarında baskılayıcı faktör salgıladıkları düşünülmektedir.

Tip 1 ADRo Allerjik inflamasyonda rol alan hücreler:

• Mast hücreleri: Dokularda yaygındırlar. Sitoplazmalarında yoğun granüller bulunur. Duyu sinirleriyle işbirliği yapar.

• Allerjen etkisiyle granüllerini ortama boşaltır. 1 mast hücresinde 3-5 pg histamin (H1)bulunur. Ayrıca kallikrein, triptaz ve sitokinler salgılar.

Tip 1 ADRo Eozinofiller

• Özellikle astması olanlarda eozinofil infiltrasyonu gösterilmiştir.

• IgG ile uyarıldıklarında • Eozinofil katyonik peptid(ECP)• Eozinofil kaynaklı nörotoksin (EDN)• Major basic protein• Transforming growth factor• Salgılarlar

Tip 1 ADR

o Th hücrelerio Monositlero Trombositler

Tip 1 ADR

Mediatörlero Histamin

• Allerjenle karşılaştıktan en çok yarım saat içinde salınır.

• H1 res aracılığıyla küçük damarlarda vazokonstrüksiyon, damar permeabilitesinde artma, taşikardi ve bronkokonstrüksiyon

• H2 res aracılığıyla vazodilatasyon, bronkodilatasyon ve lenfosit fonksiyon inhibisyonu yapar.

Tip 1 ADRo Prostaglandinler

• Mast hücreleri, makrofajlar, monositler, lenfositler ve fibroblastlar salgılar.

• Allerjenle karşılaştıktan 5-6 saat sonra yavaşça salınır.

• PGD2 histamin salınımını arttırır, bronkospazm yapar

• PDE2 histamin salınımını azaltır, bronkospazmı çözer• Damar permeabilitesini arttırır

Tip 1 ADR

• Lökotrienler– Histaminden daha yavaş salınır SRSA(Slow

reactig substance of anaflaxy)– Mast hücreleri ve bazofillerden salınır– Kapiller yatakta permeabiliteyi arttırırlar– Histaminden 1000 kat daha güçlü

bronkospazm yapar.

Tip 1 ADR

o Trombosit aktive edici faktör (PAF)• Bazofillerden salınır• Kuvvetli kemotaktiktir• Eozinofil ve nötrofilleri inflamasyon

alanına çeker

Tip 1 ADR

o Genel Sistemik anfilaksi (korunmasızlık)o Dakikalar içinde oluşuro Antikor oluşturabilen her canlıda uygun

Ag verilerek anaflaksi oluşturulabilir.

Tip 1 ADR

Anaflaksi oluşum evreleri Duyarlılaştırma Bekleme dönemi Şok dozu Şok organında Şok bulgularının ortaya

çıkması

Tip 1 ADR

o Atopi• İnsanların %10’unda bulunur• Genetik geçiş söz konusudur • Allerjen solunum yoluyla alınınca burun

ödemi, bronş spazmı• Ağız yoluyla alınırsa gastrointestinal

bulgular

Tip 1 ADR

o Anaflaksi nin pasif olarak aktarılmasıAnaflaktik hayvanın serumu bekleme

döneminden sonra alınıp başka bir hayvanın damar içine aktarılırsa birkaç saat sonra o hayvanda da alerji gelişir.

Deriye verilirse 24 saat sonra o bölge duyarlılaşır.

Tip 1 ADRAnaflaksi ve Atopi temeline dayalı

hastalıklar Allerjik astma Saman nezlesi Ürtiker Atopik dermatid Serum anaflaksisi Böcek sokması İlaç duyarlılığı

Tip 1 ADR

Allerjik astma• Allerjenler: Polen, ot, hayvan tüyü vb• Solunum yada ağız yoluyla alınır• Nöbetlerde hırıltılı sollunum, burun

akması, bol ve yapışkan mukus • Nöbet dışında hasta normal• Şok organ bronş ve üst solunum yolları

Tip 1 ADR

• Saman nezlesi• Allerjenler: Polen, ot, hayvan tüyü vb• Solunum yoluyla alınır• Konjonktivalarda kızarma, kaşıntı• Burun mukozasında ödem, bol salgı• Mevsimsel olarak yineler• Şok organ: Mukozalar

Tip 1 ADR• Ürtiker

• Allerjenler: Yumurta, çikolata, çilek, deniz ürünler, patlıcan gibi besin maddeleri

• Ağız yoluyla alınır• Deri ve mukozalarda kızarıklık, kabarıklık

ve ödemle seyreder

Tip 1 ADR Atopik dermatid

• Süt çocuklarında görülür• Allerjenler ağız yoluyla alınır • Baş, boyun, bilek ve ellerde kızarıklık,

papül ve vezikül görülür.

Tip 1 ADR Serum anaflaksisi

Hayvan serumlarından elde edilen antikorlar verildiğinde, proteinlere karşı anaflaksi gelişebilir

Difteri, tetanoz, Hepatit ve Kuduz antiserumları

Tip lll reaksiyonda gelişebiliyor

Tip 1 ADR

Böcek sokması Arı, örümcek, akrep, yılan vb Atopi niteliğinde reaksiyon olur Bronkospazm, ödem, döküntü, kalp

yetmezliği, ölüm olabilir.

Tip 1 ADR

İlaç duyarlılığı Allerjen: ilaçların kendileri yada vücut

proteinleriyle birleşebilen partikülleri (Penisilin, Sülfonamid, Bactrim,vb)

Genetik yatkınlık, ilaçların veriliş yolu,dozu,süresi allerji oluşumunu etkiler.

Anaflaksi yada ellerde kontakt dermatid tablosu

Tip 1 ADR

Anaflaksinin Tanısı Deri testleriEozinofil düzeyiSerumda Total IgE, spesifik IgE

• ELISA• RAST

Tip 1 ADR

o Spesifik İmmuno Terapi (SİT)Duyarsızlaştırma

Uygulandığı durumlar• 4-50 yaş arası olacak• İmmun yetmezlik, malinitesi olmayan• Gıda ve ilaç allerjisi dışındaki allerjilerde• Hedef organ deriden farklı olan

allerjilerde

Tip 1 ADRo Spesifik İmmuno Terapi Yanıt alınmadığı durumlar• Hasta için uygun allerjen seçilmemiştir.• Etkili allerjen dozuna ulaşılamamıştır• Süre yetersizdir• Başka bir allerjene hassasiyet

gelişmiştir.• Hasta genetik olarak SİT’e yanıt

vermiyordur.

TİP II ADR(Sitotoksik reaksiyon)• Eritrosit, trombosit, diğer hücre ve

dokuların yüzeylerindeki antijenlere karşı oluşmuş ab’ların oluşturduğu reaksiyondur.

• Ag’er soluble veya unsoluble (yüzeye bağlı) olabilir

• Sitotoksik reaksiyon normalde mikroorganizma ve parazitlere karşı oluşan immun yanıttır.Doku hasarı geliştiğinde TipII ADR meydana gelmektedir.

TİPII ADR

• Antikora bağımlı kompleman aracılı sitotoksisite– Ag-Ab C1q’yu aktive eder “membran

atak protein” hücre lizisi– Ag-Ab C3b’yi aktive eder– IgG ve IgM antikorları rol oynar

TİPII ADR• Yanlış kan tranfüzyonu• Yenidoğan hemolitik anemisi• Otoimmun hemolitik anemi

– Sıcak ab(IgG)– Soğuk ab(IgM)– İlaçların indükledikleri

• İlaç eritrosit yüzeyine bağlanır• İlaç-Ab eritrosit yüzeyine bağlanır• İlaç Th’ı stimüle eder self toleransı kırar

TİPII ADR

• Coombs testi– İndirekt Coombs

• Annede Ab varlığı– Direkt Coombs

• Ag’ye bağlı Ab varlığı(bebek veya hastada)

TİPII ADR• Pemfigus

– Desmosom proteinlerine karşı• Antireseptör Ab

– Myastenia gravis (Postsnaptik membrana karşı Ab)

– Lambert Eaton (Nöron üzerindeki iyon kanallarına karşı Ab)

TİPII ADR• Bazal membrana karşı oluşan Ab

(Goodpasture Sendromu)– Glomerülonefritte IgG sınıfı Ab

alveolite neden olur

• Doku Ag’lerine karşı– Diabetes mellitus

• Pankreas adacık hücrelerine karşı Ab

TİPII ADR

• Antikora bağımlı hücresel sitotoksisiteHedef hücre IgG molekülleriyle

kaplanmış olmalı Sitotoksik hücrelerde Fc Kısmına bağlanabilen reseptörler bulunmaktadır.

IgGler hedef hücreyle sitotoksik hücreyi bağlar lizise uğratır

TİPII ADR

• Polimorf lökositler• Monositler• Naturel killer

TİPIII ADR

• Ab+spesifik Ag= İmmun komplexAg’ler soluble Ag’lerdir.İM Organizmada sıkça oluşur ancak

fagositer sistem tarafından ortadan kaldırılır. Bazen damar duvarında birikerek doku hasarı yapabilir.

Dolaşımdaki İK varlığı her zaman hastalığı göstermez.

TİPIII ADR

• İK lerin dokulara oturmasını etkileyen faktörler:1-Konağın İK’i ortadan kaldırabilme

kapasitesi– Fagositer sistem– Kompleman sitemi

TİPIII ADR2-İmmun komplexlerin boyutu

Çok büyükler fagosite edilirlerÇok küçükler ise tutunamaz atılırlar

3-Ag-Ab Fizikkokimyasal özellikleriorganlara seçicilik gösterir+yüklü Ag -yüklü glomerül bazal membranını seçerRomatoid artrit snoviumu seçer

TİPIII ADR4-Anatomik ve hemodinamik faktörler

Glomerül ve sinovium kapillerleri plazmanın ultra filtre edildikleri bölgelerdir Arter kıvrımları çatallanma bölgeleri türbülans noktalarıdır

5-Lokal sitokin ve vazoaktif amin salınımılokösitlerin yapışkanlığı ve damar permeabilitesi artar

TİPIII ADR• İK’lerin yol açtığı olaylar

– Kompleman sistemi aktivasyonu• vaskülit

– Nötrofil ve makrfajların aktivasyonu• TNFα, IL-1 salınımı

– Bazofil ve trombositlerden vazoaktif amin salınımını arttırır

TİPIII ADR

DENEYSEL MODELLER• Artus reaksiyonu

Ag-Ab Komplemana bağlanır ve küçük kan damarları çevresine nötrofil lökositleri çeker, fagositoz yapılırken salınan lizozomal enzimler doku hasarına ve damar içi tromboza yolaçar. Ödem-Nekroz gelişir.

Yüksek düzeyde Ab gerekir. Ag-Ab parçalanıp yok edildikten sonra olay geriler

TİPIII ADR• Serum hastalığı

Yabancı protein (hayvandan elde edilmiş Tetanoz, difteri antiserumları)ilk verildiğinde bir şey olmaz ancak 8-15 gün sonra tekrar verilirse Ateş, ürtiker, eklem ağrısı meydana gelir.

TİPIII ADR• İmmun komplexlere bağlı hastalıklar

– Persistan enfeksiyonlar sonucu dokularda birikme(Lepra, sıtma,viral hepatit)

– Otoimmun kastalıklar (SLE, Romatoid artrit)

– Antijenik madde inhalasyonu (Çiftçi Akciğeri, güvercin yetiştiricisi Akciğeri) TipIV?

TİPIII ADR

• İK’lerin pozitif olduğu hastalıklar– Vaskülit– Romatoid artrit– SLE– Sjögren– İnfeksiyonlar– Glomerülonefrit vb.

TİPIV ADRGeç TiP ADR

• Hücresel immunitenin bir formudur.Duyarlanmış T hücrelerinin Ag’le tekrar

karşılaştığında sitokin sekresyonuyla yanıt vermesidir.

İlk Üç tipten en önemli farkı tepki vermek için geçen süredir

Bireyler arasında T hücre nakli dışında aktarılamaz.

TİPIV ADR

• Geç tip ADR reaksiyon fazları– Tanıma fazı

• Langerhans hücreleri– Aktivasyon fazı

• IL-2, IFNγ,TNF– Effektör faz

• İnflamasyon

TİPIV ADR• Tüberkülin tipi ADR

– Suda eriyen Ag’lere karşı oluşur.– Ag deri içine verildikten 24 saat sonra

başlar 48-72 saat sonra gelişir. Enjeksiyon yerinde şişlik, sertlik oluşur. Toplanan hücrelerin %50’si lenfosit,%50’si mononükleerdir.

– Ensık PPD testinde kullanılır.

TİPIV ADR• Kontakt dermatid

– Allerjenle temas eden bölgede egzamatöz lezyon gelişir.

– Neden haptenlerdir. 1 kD dan küçük moleküllerdir. Deriden penetre olurlar, normal vücut proteinleriyle birleşerek antijenik özellik kazanırlar.(10-14 gün)

– T hücreleri aktive olur.Makrofajlardan IL-1,TNF salınır. Epidermise hücre akımı olur

TİPIV ADR• Allerjenle temasta mast hücre

degranülasyonu olur. İkinci reaksiyon 30 dakika içinde gelişir.

• Olay 48-72 saat sonra geriler. Hapten-protein parçalanmasıyla düzelir.

• Haptenler (Kimyasallar, ilaçlar, kozmetikler, metaller, bitkisel maddeler)

TİPIV ADR• Granülomatöz hipersensitivite

– Ortamda makrofajlarca kolay sindirilemeyen antijenlerin sürekli bulunması sonucu gelişir.(Lepra, Tbc)

– Makrofajlar epiteloid hücrelere dönüşür. Bunlarda birleşerek çok çekirdekli dev langans hücreleri haline gelirler.

– Makrofajlar içindeki mikroorganizma veya partiküllerin yok edilememesi sonucu oluşur.

TİPIV ADR– Kronik gecikmiş tip ADR gelişir– O bölgede doku nekrozu ve yaygın

fibrozis gözlenir.– Tbc’de kazeifikasyon nekrozu oluşur.– Mantarlarda, parazitlerde de görülür.– 2-3 hafta sonra ortaya çıkar.