Professori Mikko SalaspuroAsetaldehydin ja Syövän tutkimusyksikkö

Helsingin yliopistoCOI: Biohit Oyj:n hallituksen jäsen ja osakkeen omistaja

ASETALDEHYDImaailman yleisin karsinogeeni

mikko.salaspuro@helsinki.fi

LÄÄKÄRIPÄIVÄTNÄKÖKULMA LAVAHelsinki 13.01.2015

ESITYKSEN SISÄLTÖ

1. Perustietoa asetaldehydistä (AA)

2. AA päivittäisessä ympäristössämme

3. AA paikallisena karsinogeenina

4. ALDH2-entsyymin puute – ainutlaatuinen AA-altistuksen ihmismalli

5. Tupakka ja AA

6. Elintarvikkeet ja AA

7. Viranomaisten ja asiantuntijoiden ristiriitaiset mielipiteet AA:n karsinogeenisyydestä

8. Mahasyöpä ja AA

9. AA-altistuksen vähentäminen

ASETALDEHYDI

Vesi- jarasva-

liukoinen

Vapaa aldehydi ryhmä

Läpäiseehelposti

solu-kalvot

Muodostaakarsinogeenisialiitännäisiä suunlimakalvosolujen

DNA:n kanssa

Karsinogeeninen koe-eläimille

Helposti haihtuva

Etanoli molekyyli ei ole karsinogeeninenmutta asetaldehydi on

Yksi annos alkoholia/pv

Lisää merkittävästi suusyöpäriskiä

Aiheuttaa 20 -200µM AA-pitoisuuden syljessä

Aiheuttaa annos riippuvaisen AA-DNA-liitännäisten lisääntymisen suun limakalvosoluissa

0

5000

10000

15000

20000

25000

0.3 0.5 0.6

Fmo

l/µ

mo

l dG

uo

Dose of alcohol g/kg/4hrs.

N2-ethyliene-dGuo

Perus-taso

(Balbo et al. Cancer Epid Biomark Prev 2012;21:601-8)

ASETALDEHYDIpäivittäisessä elinympäristössämme

Aroma ?

Joissakin alkoholijuomissa on erityisen korkeita pitoisuuksia ”vapaata” asetaldehydiä (AA)

Kiinalainen riisiviina

26.000µMMeksiko-

laisetviinat

16.000µM

Grappa, Calvados, Sherri

400 to 12.000µM

Karsinogeeninenpitoisuus:

25 – 100µM

Joissakin alkoholijuomissa on ’vapaata’ asetaldehydiä (AA) vähän Hyvin tislatut viinat

Oluissa taso

vaihtelee 0-1400µM

Viineissä matalia pitoisuuksia ‘vapaata’

asetaldehydiä, koska AA on sitoutunut sulfiitteihin

MUTTA mitäkorkeampi

alkoholipitoisuussitä enemmän AA:a

muodostuu

Veressä ei ole mitattavia AA-pitoisuuksia

Maksa polttaa asetaldehydin100%:sti etikkahapoksi

Mikrobit

Limakalvosolut

Sylkirauhaset

AD

HETANOLI

ASETALDEHYDI

Syövän kannalta ongelma on paikallisesti syntyvä

asetaldehydi

Alkoholin välitön vaikutus syljen asetaldehydiin

Linderborg et al. Food Chem Tox 2011;49:2103-6

Mutageenisyys taso

5ml alkoholia suussa5 sekuntia

0 20 60 100 140 180 220 260

0

10

20

30

40

µ MN o rm a l

C h lo rh e x id in e +

M in u tes

Homann et al. Carcinogenesis 1997

Alkoholin pitkäaikainen vaikutus syljen asetaldehydiin

Mutageenisyys taso

3 annostaalkoholia

Geeni-epidemiologisten ja geeni-biokemiallisten tutkimusten

perusteella asetaldehydi on RYHMÄ 1:n karsinogeeni ihmiselle

A-tasonnäyttö liittyy suu-, nielu- ja

ruokatorvi-syöpiin

Koskee alkoholijuomissa

olevaa ja etanolistasyntyvää

asetaldehydiä

ALDH2-geenin pistemutaatio Etelä-Kiinassa yli 2000 vuotta sitten ALDH2-entsyymi on vajaa kaikissa soluissa Koskee noin 600 miljoonaa Itäaasialaista Syljen ja mahanesteen asetaldehydipitoisuus on

merkittävästi kohonnut alkoholiannoksen jälkeen ALDH2-puutteisilla alkoholin käyttäjillä

monikertainen ruoansulatuskanavan syöpäriski

Etanoli ASETALDEHYDI Etikkahappo

ASETALDEHYDIALTISTUKSEN AINUTLAATUINEN IHMISMALLI

SylkiMahaneste

Kohtuullisen alkoholiannoksen (0.5g/kg) vaikutus syljenja mahanesteen asetaldehydipitoisuuteen

ALDH2-atiivisilla verrattuna ALDH2-puutteellisiin

Väkeväinen et al. AlcClinExpRes 2000 Maejima et al PLOS ONE 2015

Mutageenisyys taso

Mutageenisyys taso

ALDH2-puutteisten syöpäriski ALDH2-atiivisiin verrattuna (Yokoyama et al. Carcinogenesis 1998)

RRALKOHOLIN

SUURKULUTTAJIA

ALDH2-entsyymin puute

Maailman yleisin pistemutaation aiheuttama terveysriski Esiintyminen 1:13 Familiaarinen hyperkolesterolemia 1:500

Luonnon arpoma asetaldehydialtistusmalli Kiistaton todiste asetaldehydin paikallisesta

karsinogeenisyydestä ihmiselle Kiistaton todiste asetaldehydin ja syövän välisestä

syy-seuraussuhteesta Vastaavaa ihmismallia ei ole yhdelläkään toisella

ryhmä 1:n karsinogeenilla

Tupakointi ja asetaldehydi

Tupakointi

Suu-, nielu-, ruokatorvi- ja mahasyövän riippumaton riskitekijä

Yhdessä alkoholin kanssa lisää synergistisesti yläruuansulatuskanavan syöpäriskiä

Asetaldehydi

Tupakansavun merkittävin (runsain) karsinogeeni

Liukenee helposti sylkeen

Leviää syljen välityksellä koko yläruuansulatuskanavan alueelle

Syljen asetaldehydi tupakoinnin aikana

Ennentupakointia = 0

0

100

200

Tupakoinninjälkeen

Mutageenisyys

taso

Asetalde-hydi, µM Tupakoinnin

aikana

5min.

Salaspuro V et al. Int J Cancer2004

AA-altistus0.05mg

Tupakointi lisää mikrobivälitteistä asetaldehydituottoa etanolista syljessä

0

10

20

30

40

50

60

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Chart Title

Ei-tupakoitsija Tupakoitsija min

Alkoholia 0,8g/kg Salaspuro V et al. Int J Cancer2004

Mutageenisyystaso

AA

, µM

Elintarvikkeiden asetaldehydipitoisuuksia

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Minimi

Maksimi

- Mutageeninen taso = 25µM = M- Kosmeettiselle lopputuotteellesuositeltu yläraja = 114µM = K

µM

MK

Alkoholin ja tupakan vaikutus syöpäriskiin ja paikalliseen AA-altistukseen on synergistinen

0-40

40-80

80-120

>120

0

50

100

150

0…10 10…30 > 30

RR

Tuyns et al. Bull du Cancer 1977

Alkoholia

g/päivä

Savukkeita/päivä

0

40

80

120

16019

53

19

56

19

59

19

62

19

65

19

68

19

71

19

74

19

77

19

80

19

83

19

86

19

89

19

92

19

95

19

98

20

01

20

04

20

07

20

10

Lkm

Dg-vuosi

Miehet

Naiset

Miksi suusyövät lisääntyvät lineaarisesti ?

Vuonna 2013 Suomessa todettiin 390 uutta suuontelon syöpää

Muutokset alkoholinkulutuksessa ja tupakoinnissa eivät selitäsuusyövän lineaarista lisääntymistä vuodesta 1980 lähtien

Yhteys suusyöpään?

Kulutus/henkilö Vuonna 1975: 6kg Vuonna 2010: 24kgAA-altistus Jogurtti:

0.3 - 0.5mg/100ml Yksi savuke: 0.05mg

syljen välityksellä 100ml jogurttia = 6-10

savukkeen aiheuttama AA-altistus syljen välitykselläASETALDEHYDIÄ ?? MG/100ML

AA

Mahasyöpä – kolmanneksi merkittävinsyöpäkuoleman aiheuttaja

ASETALDEHYDI (AA) ONYHTEINEN NIMITTÄJÄ

Helicobacterpylori

Atrofinengastriitti

ALDH2-puute

Tupakointi

Alkoholinsuurkulutus

Fermentoitu ravinto

RISKI TILOJA RISKI TEKIJÖITÄ

Hapoton maha – mahasyövän tärkein riskitekijä

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

30 min. 60 min.

Kontrolli Hapoton maha

+ etanoli 15%

Suun mikrobit:

Kolonisoivat hapottoman mahan

Tuottavat paikallisesti asetaldehydiä (AA) sekä alkoholijuomien että ravinnon sisältämästä alkoholista

Mahanesteen AA, µM

Elintarvikkeiden alkoholipitoisuuksia

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Minimi

Maksimi

Vol. %

0,2‰ = 0,02% etanolia riittää merkittävään paikalliseen asetaldehydituottoon sekä syljessäettä mahanesteessä

Japanilaisen ruuan valmistus ei hävitä kaikkea alkoholia ja asetaldehydiä

SUKIYAKI HOT POT 0.5dl miriniä (EtOH 0.37 %) 0.5dl sake (EtOH 15.5 %) 0.4dl soija kastiketta (EtOH 5.73%) Sokeria, vihanneksia, lihaa, tofua Keittäminen 10 minuuttia

Sukiyaki-hot pot - Marinadi- Vihannekset- Liha- Tofu

Etanoli %0.700.550.490.28

Asetaldehydi, µM71515530

0.02% = 0.2‰ etanolia riittää merkittävään paikalliseen AA-tuottoon

Soba nuudeleita soija kastikkeen ja viinietikan kanssa Keitetyt nuudelit + 4.5dl vettä 1dl soija kastiketta (EtOH: 5.7%) 1.5 lusikallista riisi viinietikkaa

(EtOH: 0.17%)

Soba nuudeli-keitto- Soba nuudelit- Nuudeli keitto

Etanolivol. %1.062.03

Asetaldehydi, µM79

121

Japanilaisen ruuan valmistus ei hävitä kaikkea alkoholia ja asetaldehydiä

Viranomaisten ristiriitaiset mielipiteet

IARC/WHO (2009)Alkoholin käyttöön liittyvä asetaldehydi on Ryhmä 1:n

karsinogeeni ihmiselleKuten asbesti, formaldehydi, bentseeni, radon

Euroopan komission asettama kosmeettisten tuotteiden turvallisuutta valvova tieteellinen komitea (2012)Kosmeettiseen lopputuotteen maksimi AA-pitoisuus

saa olla 5mg/l (114µM)Ei saa lisätä suuvesiinMonet alkoholijuomat ylittävät tason (114 µM)

50 -200 -kertaisestiJogurtit ja jotkut limonadit 4-6-kertaisesti (Uebelacker &

Lachenmeier 2011)

Viranomaisten ristiriitaiset mielipiteet

YK:n ja WHO:n asettama elintarvikkeiden lisäaineita käsittelevä asiantuntija komitea (1998)Asetaldehydi on GRAS-tuote

(Generally Regarded as Safe)Saa lisätä ja ”tuottaa” vapaasti elintarvikkeisiin

Monet yleisesti käytetyt elintarvikkeet sisältävät karsinogeenisia pitoisuuksia asetaldehydiä ja merkittäviä määriä etanolia, josta suun mikrobit tuottavat tehokkaasti asetaldehydiäElintarvikkeiden asetaldehydi- ja

etanolipitoisuuksia ei ilmoiteta tuoteselosteissa

Syöpäehkäisyn perusteet 1

Spesifisen karsinogeenisen aineen tunnistaminen

Asetaldehydi on Ryhmä 1:n ihmiskarsinogeeni kuten asbesti, bentseeni, formaldehydi tai radon

Tiedon luotettavuus

Piste mutaatio ”ALDH2-puute ”tarjoaa ainutlaatuisen asetaldehydialtistuksen ihmismallin

Tietoisuus asetaldehydin yleisyydestä päivittäisessä ympäristössämme

Jokaista Ryhmä 1:n karsinogeenia koskee yhteneväinen ALARA-periaate (“As Low As Reasonably Achievable”)

Tieto mekanismeista, jotka säätelevät yläruuansulatuskanavan altistumista asetaldehydille

Suun yksilöllinen mikrobifloora

Hyvä suuhygienia vähentää altistumista asetaldehydille 50 – 100%

Riskitekijöiden tunnistaminen

Alkoholi, tupakka, ALDH2-puute, korkea aktiivinen ADH, hapoton maha, Helikobakteeri-infektio

Juomatavat: Mitä enemmän ja mitä väkevämpää sitä korkeampi syljen asetaldehydi ja pidempi altistusaika

Syöpäehkäisyn perusteet 2

Asetaldehydialtistuksen minimointi

Valitse juoma, jossaon mahdollisimman

vähän ’vapaata’asetaldehydiä

Vältä elintarvikkeita,joissa on vähänkin alkoholia

Lisää paikallista altistumistaasetaldehydille

Vältä juomia jamuita elintarvikkeita, joissa on ‘vapaata’ asetaldehydiä

AA AROMI?

Asetaldehydialtistuksen minimointi

L-KYSTEIINI = NORMAALI AMINOHAPPO

Sitoutuu kovalentisti ja ei-entsymaattisesti

asetaldehydiin ja muodostaa inaktiivia

2-methyltiazolidiini-4-carboksyylihappoa (MTCA)

+

Hitaasti L-kysteiiniä vapauttava kapseli poistaa tehokkaasti asetaldehydiä ALDH2-puutteisten PPI-lääkettä käyttävien

henkilöiden mahanesteestä alkoholiannoksen (0.5g/kg) jälkeen

Maejima et al. 2015, PLOS ONE

Mutagenic level

Hitaasti L-kysteiiniä vapauttava kapseli poistaa tehokkaasti asetaldehydiä atrofista gastriittia potevien henkilöiden

mahanesteestä alkoholiannoksen (0.3g/kg) jälkeen

68 % decreaseP < 0.0001

Hellström et al. DDW 2014

Mutagenic level

Mahanesteen L-kysteiini - ja MTCA tasot hitaasti L-kysteiiniä vapauttavan kapselin (2 x 100mg) ja

alkoholiannoksen (0.3g/kg) jälkeen

L-kysteiini ja MTCA säilyvät mahanesteessä3 tunnin ajan

Min.

Hellström et al. DDW 2014

0

50

100

150

200

250

0 1,25 2,5 5,0 10,0

Asetaldehydi, µM

Salaspuro VJ ym. Cancer Epid Biomark Prev 2006;15:146-9

L-kys. mg

2.5 mg L-kysteiiniä poistaa> 95 % syljen asetaldehydistätupakoinnin aikana

Mutageenisyys taso

Hitaasti suussa L-kysteiiniä vapauttavaimeskelytabletti (Acetium) poistaa tehokkaasti

syljestä asetaldehydiä tupakoinnin aikana

Hitaasti L-kysteiiniä suussa vapauttava Acetium imeskelytabletti (2 x 3 mg) poistaa tehokkaasti asetaldehydiä

syljestä Grappa (5344µM asetaldehydiä) ryypyn jälkeen

Sundelin H ym., ESBRA poster 2015

Mutageenisyys taso

YHTEENVETO

1. Asetaldehydi on maailman yleisin karsinogeeni ihmiselle.

2. Asetaldehydin paikallinen karsinogeenisyys perustuu ainutlaatuiseen geenivirheen aiheuttamaan asetaldehydialtistuksen ihmismalliin.

3. Asetaldehydi on kumulatiivinen ja osittain synergistinen karsinogeeni.

4. Altistumista asetaldehydille on mahdollista vähentää merkittävästi sekä väestö- että yksilötasolla Kiitos