asbmr 2014 highlights 12.-15. september 2014 | houston, texas dmb-deu-amg-1563-2014-october-np

ASBMR 2014Highlights

12.-15. September 2014 | Houston, Texas

DMB-DEU-AMG-1563-2014-October-NP

Denosumab korrigiert den altersbedingten kortikalen Knochenschwund am distalen Radius und senkt das Frakturrisiko: Analysen der Cross-over-Gruppe der der FREEDOM-VerlängerungsstudieBilezikian JP et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S16-17; 1047 (Vortrag)Denosumab restores cortical bone loss at the distal radius associated with aging and reduces wrist fracture risk: Analyses from the FREEDOM Extension cross-over group.

3

Wirksamkeit von Denosumab auf den kortikalen Knochenschwund am distalen Radius und das Frakturrisiko

Design 5 Jahres-Verlängerung der FREEDOM-Studie

Patienten 2.207 postmenopausale Frauen mit Osteoporose aus der Cross-over-Gruppe der FREEDOM-Studie

Behandlung 3 Jahre Placebo (FREEDOM-Studie) 5 Jahre 60 mg Denosumab Q6M (Verlängerung) Täglich Calcium + Vitamin D

Endpunkte Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD)

Methodik:

Bilezikian JP et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S16-17; 1047 (Vortrag)

Q6M: alle 6 Monate

4

In der Verlängerungsstudie wurde die BMD-Abnahme am distalen Radius gestoppt und korrigiert.

Ergebnisse:

+1,5%

2

1

0

1

-20 1 2 3 1 2 3 5

Studienjahr

**

* ***

**

FREEDOM (Jahre 1-3)Placebo (Calcium + Vitamin D)

Verlängerung (Jahre 1-5)60 mg Denosumab Q6W

Die Daten geben Mittelwerte (95% CI) an. *p<0,05 im Vergleich zur FREEDOM-Baseline. **p<0,05 im Vergleich zur Baseline der Verlängerung. N=115 Frauen (DXA-Substudie)

Bilezikian JP et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S16-17; 1047 (Vortrag)BMD: KnochenmineraldichteQ6M: alle 6 MonateDXA: Doppelröntgenabsorptiometrie


5

In den Jahren 4 und 5 der Verlängerung sank die Rate an Handgelenksfrakturen auf Werte, die signifikant unter denen der Placebophase lagen (Verhältnis: 0,57; 95% KI=0,34–0,95; p=0,03).

Ergebnisse:

1,5

Rate

an

Hand

gele

nksf

rakt

uren

(9

5% K

I) pr

o 10

0 Pa

tient

enja

hre

FREEDOM (Jahre 1-3)

Placebo (Ca + Vit D)

1,0

0,5

0,0Verlängerung

(Jahre 1-3)Verlängerung

(Jahre 4-5)Denosumab 60 mg Q6M



6

Bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose nahm die Knochendichte am Radius unter Calcium und Vitamin D Supplementierung ab.

Die Therapie mit Denosumab über 3 Jahre machte diesen Knochenschwund rückgängig.

Zwei zusätzliche Therapiejahre führten zu einer weiteren BMD-Zunahme. Dies resultierte in signifikant niedrigeren Raten an Handgelenksfrakturen.

Diese Daten liefern erstmals Evidenz zur klinischen Bedeutung der Korrekture des kortikalen Knochenschwundes.

Fazit:



Anteil an Frauen, die nicht-osteoporotische BMD T-Scores an Wirbelsäule und Hüfte im Verlauf von 8 Jahren Therapie mit Denosumab erreichten

Ferrari S et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0391 (Poster)Percentage of women achieving non-osteoporotic BMD T-scores at the spine and hip over 8 years of denosumab treatment.

8

Erreichen nicht-osteoporotischer BMD T-Scores an Wirbelsäule und Hüfte im Verlauf von 8 Jahren Therapie mit Denosumab

Design Post-hoc Analyse von Daten der FREEDOM-Studie und der 5-jährigen Verlängerung

Patienten 2.343 postmenopausale Frauen mit Osteoporose

Behandlung 8 Jahre 60 mg Denosumab Q6M

Endpunkte Anteil Frauen mit T-Scores >−2,5; >−2,2; >−2,0 und >−1,8 an Wirbelsäule und Gesamthüfte

T-Scores >−2,5 an Wirbelsäule oder Gesamthüfte zu Studienbeginn und nach 8 Jahren Denosumab-Therapie

Einfluss des T-Scores zu Studienbeginn auf die nachfolgende Verbesserung des T-Scores

Methodik:

Ferrari S et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0391 (Poster)

BMD: KnochenmineraldichteQ6M: alle 6 Monate

9

Der Anteil an Frauen mit T-Scores von >−2,5; >−2,2; >−2,0 und >−1,8 an LWS und Gesamthüfte stieg vom Ausgangswert über 8 Jahre Denosumab-Therapie kontinuierlich an.


Ergebnisse:

LWS: Lendenwirbelsäule

0 3 4 5 6 8

T-Scores

FREEDOM Verlängerung


10

Der Anteil an Frauen mit einem T-Score >–2,5 erhöhte sich vom Ausgangswert über 8 Jahre Denosumab-Therapie.


Ergebnisse:

Ausgangswert

Jahr 8

BMD: Knochenmineraldichte, LWS: LendenwirbelsäuleFerrari S et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0391 (Poster)

11

Die Therapie mit Denosumab ermöglicht es einem großen Anteil an Frauen mit Osteoporose nicht-osteoporotische T-Scores (>-2,5) zu erreichen.

Die Daten dieser Studie liefern aufschlussreiche Informationen über Zielwerte in der Osteoporose-Therapie.


Fazit:


„Virtual Twin“ Schätzungen: Anhaltende Wirksamkeit bei der Vermeidung neuer vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen über 8 Jahre Therapie mit Denosumab

Cummings SR et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S114; FR0397 (Poster)Virtual twin estimates: continued new vertebral and nonvertebral anti-fracture efficacy through 8 years of treatment with denosumab.

13

Anhaltende Wirksamkeit bei der Vermeidung neuer vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen über 8 Jahre Denosumab


Patienten Postmenopausale Frauen mit Osteoporose

Behandlung 8 Jahre Denosumab 60 mg Q6M vs. 8 Jahre Placebo („Virtual Twin“-Gruppe*) Täglich Calcium + Vitamin D

Endpunkte Reduktion des Frakturrisikos nach 8 Jahren Denosumab-Therapie im Vergleich zur Langzeit „Virtual Twin“-Placebogruppe

Methodik:

Cummings SR et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S114; FR0397 (Poster)

Q6M: alle 6 Monate

*Virtual Twin: Simulierung von Langzeit-Placebo-Patienten mit identischen Charakteristika zu Patienten in der Verlängerungsstudie (Vittinghoff et al., Stat Med. 2010)

14

Nach 8 Jahren Denosumab-Therapie war die beobachtete Inzidenz neuer vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen signifikant niedriger als die geschätzte Inzidenz in der virtuellen Placebogruppe.


Ergebnisse:

141210

86420 Verlängerung (Jahre 4-8) Verlängerung (Jahre 4-8)nN

1162116

1332343

Neu vertebral Nicht-vertebralRR (95% KI):

0,60 (0,44-0,81)RR (95% KI):

0,54 (0,42-0,70)

9,25,5

10,76,6

„Virtual Twin“ Placebo

Denosumab 8 JahreRR=Relatives Risiko für Frakturen in der Denosumab-Langzeit-Gruppe im Vergleich zur „Virtual Twin“ Placebogruppen=Anzahl Patienten der Langzeit-Denosumab-Gruppe mit ≥1 FrakturN=Anzahl Patienten, die zu Beginn der Verlängerung für die Beurteilung von Frakturen auswertbar waren


15

Die "Virtual Twin"-Analyse deutet darauf hin, dass während einer 8-jährigen Therapie mit Denosumab das Risiko für neue vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen anhaltend signifikant gesenkt wird.


Fazit:


Entwicklung von Patientencharakteristika der FREEDOM-Studie und der Verlängerungsstudie über 8 JahreAdachi JD et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S470; MO0391 (Poster)Evolution of subject characteristics in FREEDOM and its extension for up to 8 years.

17

Entwicklung von Patientencharakteristika der FREEDOM-Studie und der Verlängerung über 8 Jahre


Patienten Postmenopausale Frauen mit Osteoporose

Behandlung Denosumab 60 mg Q6M oder Placebo

Endpunkte Einfluss von höherem Alter und neuen Frakturen auf die abnehmende Patientenzahl im 5. Jahr der Verlängerung (insgesamt 8 Jahre Follow-up)

Methodik:

Adachi JD et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S470; MO0391 (Poster)

Q6M: alle 6 Monate

18

Die Baseline-Charakteristika waren in der FREEDOM-Studie und der Verlängerung vergleichbar.


Ergebnisse:

N=7.808 in FREEDOM eingeschlossen

N=6.478 FREEDOM beendet

N=5.928 erfüllten die Kriterien für die Verlängerung

N=4.550 in die Verlängerung eingeschlossen

N=3.004 im 5. Jahr der Verlängerung

Studienablauf


19

Die Altersverteilung war in beiden Studienphasen vergleichbar.


Ergebnisse:

Alter zur FREEDOM Baseline und im 5. Jahr der Verlängerung

Alter zur FREEDOM Baseline (N=7.808)

Alter im 5. Jahr der Verlängerung (N=3.004)

62% der Patienten, die zum Ausgangszeitpunkt der Verlängerungsstudie > 75 Jahre waren, nahmen auch im 5. Jahr noch an der Studie teil


20

Patienten mit neuen Frakturen hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, die Studie vorzeitig zu verlassen. Die Mehrheit nahm jedoch weiterhin teil.


Ergebnisse:

Patie

nten

mit

neue

n Fr

aktu

ren,

die

weite

rhin

teiln

ahm

en (%

)

Placebo Denosumab Denosumab

FREEDOM Jahr 5 der

Verlängerung


21

Die Patienten-Charakteristika in der Verlängerungsstudie waren mit denen der ursprünglichen FREEDOM-Kohorte vergleichbar.

Ein hoher Anteil an Patienten mit neuen Frakturen nahm weiterhin an der Verlängerung teil.

Demnach können die niedrige Frakturinzidenz und das konsistente Sicherheitsprofil als Langzeiteffekt der Denosumab-Behandlung angesehen werden.


Fazit:


Evaluierung kieferchirurgischer Eingriffe und Zahnbehandlungen bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose und Densosumab-Therapie: Ergebnisse aus der Verlängerung der Phase 3 Zulassungsstudie FREEDOMWatts NB et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S112; FR0387 (Poster)Evaluation of invasive oral procedures and events in women with postmenopausal osteoporosis treated with denosumab: results from the pivotal phase 3 fracture study extension.

23

Evaluierung kieferchirurgischer Eingriffe und Zahnbehandlungen bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose unter Densosumab

Design Befragung von Frauen aus der 5-jährigen Verlängerung der FREEDOM-Studie

Patienten 3.536 postmenopausale Frauen mit Osteoporose (78% der Patienten aus der Verlängerung nahmen an der Befragung teil)

Behandlung Langzeitgruppe: 8 Jahre Denosumab 60 mg s.c. Q6M Crossover-Gruppe: 3 Jahre Placebo + 5 Jahre Denosumab 60

mg s.c. Q6M

Endpunkte Invasive Zahnbehandlungen und Ereignisse* (OPE, z.B. Zahnimplantate, Zahn-Extraktionen, natürlicher Zahnausfall, Zahnsteinentferung oder Wurzelglättung [professionelle Zahnreinigung]) während der Verlängerung

Methodik:

*Die genaue Anzahl invasiver OPEs könnte unterschätzt werden aufgrund der begrenzten Aufnahme von OPEs in die Patientenakte und selektiver Erinnerung der Patienten an 3 Jahre zurückliegende Ereignisse.Watts NB et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S112; FR0387 (Poster) Q6M: alle 6 Monate

s.c.: subkutan

24

In den 5 Jahren der Verlängerung hatten 42,4% der Patienten ein invasives OPE. Die Inzidenz der 5 einzelnen OPEs war zwischen den Gruppen vergleichbar.

Ergebnisse:

InvasiveOPEs

gesamt

PZR Zahn-extraktion

Zahn-implantat

NatürlicherZahn-ausfall

Kiefer-chirurgie

Insgesamt (N=3.536)Langzeitgruppe(N=1.827)Crossover-Gruppe(N=1.709)

OPE: Invasive Zahnbehandlungen oder Ereignisse PZR: Professionelle Zahnreinigung (Zahnsteinentferung und Wurzelglättung)

Inzidenz invasiver OPEs in den Jahren 1-5 der FREEDOM Verlängerung

Watts NB et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S112; FR0387 (Poster)


25

In der Verlängerung betrug die Inzidenz für ONJ 4,2 pro 10.000 Patientenjahre.

Ergebnisse:

OPE: orale Maßnahmen oder Ereignisse ONJ: Osteonekrose des Kiefers

ONJ Inzidenz in den Jahren 1-5 der FREEDOM Verlängerung

Von den 8 ONJ-Fällen wurden 6 korrigiert, 1 dauert an und wird weiter beobachtet und der Ausgang eines Falles ist unbekannt, da das Einverständnis zur Studienteilnahme zurückgezogen wurde.

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0,4%(7/1.500)

0,05%(1/2.036)



26

Obwohl invasive Zahnbehandlungen und Ereignisse bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose und Denosumab-Therapie häufig vorkamen, war die Inzidenz von Kieferosteonekrosen gering.

Invasive Zahnbehandlungen und Ereignisse werden weiterhin in der Verlängerungsstudie prospektiv untersucht.

Fazit:



Wirkung von Denosumab auf den Nüchternglukose-Spiegel bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose: Ergebnisse aus der FREEDOM-Studie Napoli N et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S36; 1104 (Vortrag)Effect of denosumab on fasting glucose concentrations in postmenopausal women with osteoporosis: results from subjects with diabetes or prediabetes from the FREEDOM trial.

28

Wirkung von Denosumab auf den Nüchternglukose-Spiegel bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Design Post-hoc Analyse von Daten der FREEDOM-Studie

Patienten Postmenopausale Frauen mit Osteoporose und Diabetes oder Prädiabetes aus der FREEDOM-Studie

Behandlung Denosumab 60 mg s.c. Q6M vs. Placebo

Definitionen Diabetesstatus wurde anhand von Selbstbeurteilungen, Einnahme von Antidiabetika oder Nüchternglukose (NG) im Serum ≥126 mg/dl erfasst

Prädiabetes: NG 100-125 mg/dl ohne Antidiabetika

Endpunkte Wirkung von Denosumab auf die Nüchternglukose

Methodik:

Napoli N et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S36; 1104 (Vortrag) Q6M: alle 6 Monates.c.: subkutan

29

Die geschätzte durchschnittliche post-Baseline NG war unter Denosumab nur dann signifikant niedriger als unter Placebo, wenn die NG Werte nach Gabe von Antidiabetika gemessen wurden (in der Gruppe von Patientinnen, die zu Baseline keine ADM erhielten).


Ergebnisse:

NG: Nüchternglukose

Denosumab

Placebo

-2,9(7,3;1,6)p=0,20

0,6(-0,5;1,2)p=0,42

-6,8(-12,6;-1,0)

p=0,02

Diabetes Diabetes(Messung von NG

nach ADM)

Prädiabetes

N 334 315 628 640 146 136Napoli N et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S36; 1104 (Vortrag)

30

In dieser Post-hoc Analyse von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose schien Denosumab keinen Einfluss auf die Nüchternglukose in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes und Prädiabetes zu haben.

Ob die Hemmung von RANKL einen klinisch bedeutsamen Effekt auf den Glukosestoffwechsel hat, bleibt Gegenstand zukünftiger Forschung.


Fazit:

Napoli N et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S36; 1104 (Vortrag)

Umstellung von Denosumab auf Teriparatid oder vice versa bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose: Die DATA-Switch-Studie

Leder B et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S52; 1150 (Vortrag)The transition from denosumab to teriparatide or from teriparatide to denosumab in postmenopausal women with osteoporosis: The DATA-Switch study.

32

DATA-Switch: Umstellung von Denosumab auf Teriparatid oder vice versa bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Design Crossover-Studie (DATA-Switch)

Patienten Postmenopausale Frauen mit Osteoporose aus der DATA-Studie

Behandlung 2 Jahre Denosumab 60 mg Q6M (DATA-Studie) + 1 Jahr Teriparatid 20 µg/d vs.

2 Jahre Teriparatid 20 µg/d oder in Kombination mit Denosumab 60 mg Q6M (DATA-Studie) + 1 Jahr Denosumab 60 mg Q6M

Endpunkte Knochenmineraldichte 6 und 12 Monate nach Umstellung

Methodik:

Leder B et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S52; 1150 (Vortrag)Q6M: alle 6 Monated: täglich

33

An der Wirbelsäule führte die Umstellung von Denosumab auf Teriparatid in den ersten 6 Monaten zunächst zu einer Abnahme der BMD um 1,5%. Danach stieg die BMD um 1,6% wieder an.


Ergebnisse:

Änderung der BMD an der Wirbelsäule

2 Jahre Teriparatid + 1 Jahr Denosumab(n=27)2 Jahre Denosumab + 1 Jahr Teriparatid(n=24)2 Jahre Kombination + 1 Jahr Denosumab(n=21)

*p<0,05 gegenüber den anderen Gruppen nach 36 Monaten

BMD: KnochenmineraldichteLeder B et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S52; 1150 (Vortrag)

16

12

8

4

00 6 12 18 24 30 36

Monate

*

DATA Switch

34

Nach 1 Jahr nach Umstellung von Denosumab auf Teriparatid sank die BMD am Oberschenkelhals um 1,6%.


Ergebnisse:

Änderung der BMD am Oberschenkelhals

8

6

4

2

00 6 12 18 24 30 36

Monate

*

DATA Switch

BMD: Knochenmineraldichte

2 Jahre Teriparatid + 1 Jahr Denosumab(n=27)2 Jahre Denosumab + 1 Jahr Teriparatid(n=24)2 Jahre Kombination + 1 Jahr Denosumab(n=21)


Leder B et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S52; 1150 (Vortrag)

35

Bei Frauen mit Kombinationstherapie in den ersten 2 Jahren war die BMD-Zunahme an der Gesamthüfte insgesamt nach 3 Jahren höher als in den anderen Gruppen (p=0,047).

DATA-Switch: Umstellung von Denosumab auf Teriparatid oder umgekehrt bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Ergebnisse:

Änderung der BMD an der Gesamthüfte

BMD: Knochenmineraldichte

8

6

4

2

00 6 12 18 24 30 36

Monate

*

DATA Switch

*2 Jahre Teriparatid + 1 Jahr Denosumab(n=27)2 Jahre Denosumab + 1 Jahr Teriparatid(n=24)2 Jahre Kombination + 1 Jahr Denosumab(n=21)


Leder B et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S52; 1150 (Vortrag)

36

Denosumab reduzierte Knochenschwund und erhöhte die BMD bei Frauen, die mit Teriparatid behandelt wurden.

Teriparatid konnte den Knochenschwund nach Abbruch von Denosumab nicht vollständig verhindern, vor allem nicht an der Hüfte.

Die Kombination von Teriparatid und Denosumab über 2 Jahre gefolgt von Denosumab als Monotherapie erzielte die beste Wirkung auf die BMD an der Hüfte.

DATA-Switch: Umstellung von Denosumab auf Teriparatid oder umgekehrt bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Fazit:

BMD: KnochenmineraldichteLeder B et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S52; 1150 (Vortrag)

Einfluss von Teriparatid, Denosumab oder der Kombination über 2 Jahre auf die periphere Knochendichte und Mikroarchitektur: Die DATA-HRpQCT-VerlängerungsstudieTsai J et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S16; 1046 (Vortrag)Effects of two years of teriparatide, denosumab and combination therapy on peripheral bone Density and microarchitecture: The DATA-HRpQCT extension study

38

DATA-HRpQCT-Verlängerungsstudie: 2 Jahre Therapie mit Teriparatid, Denosumab oder beiden in Kombination

Design Randomisierte 3-armige Studie (DATA-HRpQCT-Verlängerungsstudie) über 2 Jahre

Patienten 94 postmenopausale Frauen mit Osteoporose (keine orale oder i.v. Therapie mit Bisphosphonaten in den letzten 6 Monaten vor Studienbeginn)

Behandlung Arm 1: Teriparatid 20 µg s.c. QD Arm 2: Denosumab 60 mg s.c. Q6M Arm 3: Teriparatid + Denosumab in Kombination

Endpunkte vBMD insgesamt, trabekuläre und kortikale Dichte, kortikale Dicke und trabekuläre Mikroarchitektur mittels HRpQCT am distalen Radius und Tibia nach 0, 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten

Methodik:

HRpQCT: Hoch-auflösende Periphere quantitative ComputertomographievBMD: volumetrische Knochenmineraldichtei.v.: intravenösQ6M: alle 6 Monate; QD: täglich

Tsai J et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S16; 1046 (Vortrag)

39

Sowohl am Radius als auch an der Tibia nahmen Gesamt-vBMD und trabekuläre vBMD in den Gruppen mit Denosumab- und Kombinationstherapie zu, jedoch nicht im Teriparatid-Arm.


Ergebnisse:

vBMD: volumetrische Knochenmineraldichte

-2

420

* ** a b* ** a

4

2

0

** **

3 6 12 18 24

420

-2

* ** a b* a

**

4

2

0

* ** a b

*

3 6 12 18 24Monate Monate

Tibia Radius

*p<0,05 Ausgangswert vs. Veränderung über 24 Monate** p<0,05 Monat 12 vs. Veränderung über Monate 12-24ap<0,05 vs. Teriparatid-Monotherapiebp<0,05 vs. Denosumab-Monotherapie

Teriparatid

Denosumab

Kombination


40

Die kortikale vBMD nahm im Teriparatid-Arm ab. Im Denosumab- und Kombinations-Arm stieg die vBMD an oder blieb an beiden Lokalisationen konstant.


Ergebnisse:


*p<0,05 Ausgangswert vs. Veränderung über 24 Monate; ** p<0,05 Monat 12 vs. Veränderung über Monate 12-24; ap<0,05 vs. Teriparatid-Monotherapie; bp<0,05 vs. Denosumab-Monotherapie

Teriparatid Denosumab Kombination

Tibia Radius2

0

-2

-4

* a b** a

* **

Monate3 6 12 18 24

2

0

-2

-4

* a* a

* **

Monate3 6 12 18 24


41

Die kortikale Dicke blieb im Teriparatid-Arm unverändert, nahm jedoch in den anderen Armen an beiden Lokalisationen zu.


Ergebnisse:


*p<0,05 Ausgangswert vs. Veränderung über 24 Monate; ** p<0,05 Monat 12 vs. Veränderung über Monate 12-24; ap<0,05 vs. Teriparatid-Monotherapie; bp<0,05 vs. Denosumab-Monotherapie

Teriparatid Denosumab Kombination

Tibia

8

4

0

-4

* ** a b* ** a

Monate3 6 12 18 24

Radius

8

4

0

-4

* ** a* ** a

Monate3 6 12 18 24


42

Durch die Kombinationstherapie mit Denosumab und Teriparatid über 2 Jahre wurden Gesamt-vBMD an Tibia und Radius, die trabekuläre vBMD am Radius sowie die kortikale Dicke an der Tibia stärker erhöht als durch die jeweilige Monotherapie.

Zudem wurde die Teriparatid-induzierte Abnahme der kortikalen vBMD vollständig durch die gleichzeitige Verabreichung von Denosumab verhindert.

Die Kombination von Denosumab und Teriparatid erzielte die beste Wirkung auf die periphere Knochendichte und Geometrie.


Fazit:

vBMD: volumetrische KnochenmineraldichteTsai J et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S16; 1046 (Vortrag)

Ergebnisse der Postmarketing Pharmakovigilanz zum Auftreten von atypischen Oberschenkelfrakturen, Kiefer-osteonekrose, schwerer symptomatischer Hypokalzämie und Anaphylaxie unter Denosumab Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster)Findings from denosumab (Prolia®) post-marketing safety surveillance for atypical femoral fracture, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcemia, and anaphylaxis.

44

Atypische Oberschenkelfrakturen, Kieferosteonekrose, schwere symptomatische Hypokalzämie und Anaphylaxie unter Denosumab

Design Postmarketing-Beobachtungen zur Sicherheit

Patienten Patienten unter Denosumab-Therapie

Behandlung Denosumab

Endpunkte Auftreten von atypischen Oberschenkelfrakturen, Kiefer-osteonekrose, schwerer symptomatischer Hypokalzämie und Anaphylaxie

Methodik:

Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster) Dmab: Denosumab

45

Bis September 2013 betrug die geschätzte Denosumab-Exposition 1.252.566 Patientenjahre.


Ergebnisse:

SUE: schwerwiegende unerwünschte EreignisseAFF: atypische FemurfrakturenONJ: KieferosteonekroseSSH: schwerwiegende symptomatische Hypokalzämie

Übersicht zur Inzidenz von ausgewählten SUE in Postmarketing Berichten

Der Kausalzusammenhang zwischen SSH bzw. Anaphylaxie und Denosumab wurde von Amgen als möglich beurteilt. Dies führte zu einer Änderung der Fachinformation.

Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster)

46

4 Patienten hatten gemäß ASBMR-Definition atypische Oberschenkelfrakturen1. Alle Patienten hatten Bisphosphonate erhalten.


Ergebnisse:

1Shane JBMR 2010

Ausgang


47

32 Patienten hatten gemäß AAOMS-Definition eine Osteonekrose des Kiefers.1

Risikofaktoren waren: Glukokortikoide Chemotherapie Vortherapie mit Bisphosphonaten höheres Alter invasive Zahnbehandlungen.

Ein Drittel der betroffenen Patienten war zum Dokumentationszeitpunkt erfolgreich behandelt, bei einem Drittel dauerte die Kieferosteonekrose an und bei den übrigen Patienten war das Ergebnis unbekannt.


Ergebnisse:

1Position Paper AAOMS 2009Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster)

48

Bei 8 Patienten mit bestätigtem SSH1 wurden Symptome wie Krämpfe und/oder Tetanie genannt.

Die meisten Ereignisse traten innerhalb von 30 Tagen nach Denosumab-Verbreichung auf und sprachen auf Calcium/Vitamin D an.

7 von 8 Patienten hatten chronische Niereninsuffizienz, ein Risikofaktor für Hypokalzämie.

Atypische Oberschenkelfrakturen, Kiefer-Osteonekrose, schwere symptomatische Hypokalzämie und Anaphylaxie unter Denosumab

Ergebnisse:

SSH: Schwere symptomatische Hypokalzämie 1Routine Pharmakovigilanz 2011Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster)

49

Im Rahmen der routinemäßigen Pharmakovigilanz von 2012 traten 5 medizinisch bestätigte Anaphylaxien auf.

Die meisten Ereignisse traten innerhalb eines Tages nach der ersten Dosis Denosumab auf.

Behandlungen in der Notaufnahme umfassten Antihistamine und i.v./p.o. Steroide. Es gab keine Ereignisse mit tödlichem Ausgang.


Ergebnisse:

Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster)i.v.: intravenösp.o.: peroral

50

Pharmakovigilanz-Berichte zu Denosumab zeigten keine unerwarteten Ergebnisse.

Das Nutzen/Risiko-Profil von Denosumab bleibt positiv. Die Überwachung der Sicherheit von Denosumab wird in

klinischen Studien und Pharmakovigilanz-Aktivitäten fortgesetzt.


Fazit:


Atypische Oberschenkelfrakturen: Sensitivität und Spezifität radiographischer Charakteristika

Adams A et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S99-100; FR0317 (Poster)Atypical femoral fractures: Sensitivity and specificity of radiographic characteristics.

52


Design Review von Röntgenbildern von Patienten einer großen Gesundheitsorganisation

Patienten 55 Patienten mit vom Arzt beurteilten atypischen Oberschenkelfrakturen (AFF) in den Jahren 2010-2012

39 Patienten mit nicht-AFF in den Jahren 2009-2012

Ablauf Beurteilung eines Frakturbilds pro Patient durch 4 unabhängige Experten (spezialisiert in innerer Medizin, Rheumatologie, Orthopädie und Radiologie)

Endpunkte Sensitivität und Spezifität von Bruchstellen des Subtrochanters und Röhrenknochens, Bruchmuster, Zertrümmerung, periostale und/oder endosteale Verdickung und kortikale Verdickung

Methodik:

Adams A et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S99-100; FR0317 (Poster)

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Bruchstelle des Subtrochanters/Röhrenknochens war einer der Faktoren mit der höchsten Sensitivität zur Differenzierung von AFF und nicht-AFF.


Ergebnisse:

Faktoren mit der höchsten Sensitivität zur Differenzierung zwischen AFF und nAFF

Bruchstelle vonSubtrochanter/Röhrenknochen

Transversales Bruchmuster des lateralen Cortex

Transversales oder schräges

Bruchmuster des medialen Cortex

Minimale oder keine

Zertrümmerung

99,4%(97,7-100) 95,3%

(90,2-97,7) 94,.0%(83,3-100) 94,2%

(88,6-97,7)

AFF: atypische OberschenkelfrakturnAFF: non-AFFAdams A et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S99-100; FR0317 (Poster)

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Die Spezifität war für das transversale Bruchmuster des lateralen Cortex am höchsten und für das transversale oder schräge Bruchmuster des medialen Cortex am niedrigsten.


Ergebnisse:

Faktoren mit der höchsten Spezifität zur Differenzierung zwischen AFF und nAFF

Transversales Bruchmuster des lateralen Cortex

Transversales oder schräges

Bruchmuster des medialen Cortex

72,8%(69,6-76,0)

11,2%(0-42,6)

Lokale endosteale/ periostale Reaktion und geralisierte Zunahme der kortikalen Dicke waren nur mäßig sensitiv und spezifisch.

AFF: atypische OberschenkelfrakturnAFF: non-AFFAdams A et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S99-100; FR0317 (Poster)

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Lokalisation der Fraktur und transversales Bruchmuster im lateralen Cortex waren die Charakteristika mit der höchsten Sensitivität.

Die Messung einzelner Kombinationen aus individuellen Charakteristika könnte die Sensitivität und/oder die Spezifität verbessern.


Fazit:

Adams A et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S99-100; FR0317 (Poster)

Über 90% Adhärenz nach 2 Jahren Therapie mit 6-monatigen Denosumab-Injektionen bei Patienten mit unterschiedlichen Osteoporose-Formen

Ringe J et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S1960; SA0401 (Poster)More than 90% two year adherence to 6-monthly denosumab injections inpatients with different forms of osteoporosis.

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Über 90% Adhärenz nach 2 Jahren Therapie mit 6-monatigen Denosumab-Injektionen bei Patienten mit Osteoporose

Design Offene, prospektive Beobachtungsstudie über 2 Jahre

Patienten 142 Patienten mit unterschiedlichen Osteoporose-Formen:Postmenopausal (n=69)Männer (n=41)Glukokortikoid-induziert (n=32)

Intervention Sorgfältige Patientenaufklärung zum Therapieergebnis alle 6 Monate nach der Denosumab-Injektion mit Fokus auf:Keine oder leichte UE ohne KausalzusammenhangBesserung der RückenschmerzenSignifikante Zunahme der Knochenmineraldichte

Endpunkte Therapieadhärenz

Methodik:

Ringe J et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S196; SA0401 (Poster) UE: unerwünschte Ereignisse

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Alle aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mäßig, standen nicht mit Denosumab in Zusammenhang und klangen ohne Intervention wieder ab.


Ergebnisse:

Anza

hl u

nerw

ünsc

hter

Er

eign

isse

(%)

11 UE(7,6%) 9 UE

(6,7%)

Ringe J et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S196; SA0401 (Poster)

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Klinisch relevante Verbesserungen nach 2 Therapiejahren waren:

Durchschnittliche BMD-Zunahme um 9-11% an der LWS und um 5-6% an der Gesamthüfte bei allen 3 Patientengruppen

Signifikante Linderung von Rückenschmerzen bei den meisten Patienten

Durchschnittliche Rate von neuen vertebralen und nicht vertebralen Frakturen unter 0,1 pro Patientenjahr


Ergebnisse:

DXA: Dual-Röntgen-AbsorptiometrieBMD: KnochenmineraldichteLWS: LendenwirbelsäuleRinge J et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S196; SA0401 (Poster)

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Nach 24 Monanten stimmten 132 der ursprünglich142 Patienten (95%) einer 5. Injektion Denosumab zu.


Ergebnisse:An

zahl

der

adh

ären

ten

Patie

nten

(%)

142(100%) 135

(95%)

Ringe J et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S196; SA0401 (Poster)

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Intensive Arzt-Patienten-Gespräche haben einen signifikanten positiven Einfluss auf die Adhärenz von Osteoporose-Patienten, so dass diese mit den den subkutanen Denosumab-Injektionen alle 6 Monate fortfahren.


Fazit:

Ringe J et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S196; SA0401 (Poster) BMD: Knochenmineraldichte

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