artigo dermatite atopica

06/29-06/268

Rev. bras. alerg. imunopatol.Copyright 2006 by ASBAI

ARTIGO DE ATUALIZAO

Guia Prtico para o Manejo da Dermatite Atpica opinio conjunta de especialistas em alergologia da Associao Brasileira de Alergia e Imunopatologia e da Sociedade Brasileira de PediatriaPractical guide for management of atopic dermatitis conjunct opinion of allergologists from the Associao Brasileira de Alergia e Imunopatologia and Sociedade Brasileira de PediatriaAna Paula M. Castro1, Dirceu Sol2, Nelson A. Rosrio Filho1, Cristina M. A. Jacob2, Maria Cndida F. V. Rizzo2, Maria de Ftima M. Fernandes1, Solange O. R. Vale1

A dermatite atpica (DA) doena crnica e recidivante que acomete principalmente pacientes da faixa etria peditrica. Trata-se de doena de fisiopatologia complexa que inclui o comprometimento da barreira cutnea e alteraes imunolgicas, desta maneira o tratamento envolve uma sria de abordagens teraputicas ressaltando-se a orientao do paciente, restaurao da barreira cutnea e controle da inflamao. Objetivo: Apresentar um guia prtico para diagnstico e tratamento dos pacientes com DA. Mtodo: Reunio de um grupo de especialistas em alergia e imunologia, e pediatria que avaliaram publicaes relacionadas ao tema incluindo os seguintes descritores: DA associada a: prevalncia, fatores de risco, fatores desencadeantes, quadro clnico, diagnstico e tratamento. Os temas foram discutidos em reunies seriadas para elaborao deste guia que contemplou as informaes da literatura adaptadas ao cotidiano do atendimento mdico de DA no Brasil. Resultados: A DA apresenta no Brasil prevalncia que varia entre 8,9 e 11,5%. Entre os fatores desencadeantes destacam-se os agentes infecciosos, alrgenos alimentares e aeroalrgenos. O diagnstico principalmente clnico e exames subsidirios podem ser auxiliares na determinao de fatores desencadeantes. O controle da doena obtido atravs da adequada hidratao e do controle da inflamao atravs da utilizao da corticoterapia tpica e dos inibidores da calcineurina. Participao em grupos de apoio e abordagem psicolgica podem ser teis e em casos graves pode ser indicada a imunosupresso sistmica. Concluso: A DA doena complexa, mas a padronizao de condutas teraputicas pode ser til no manejo destes pacientes. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2006; 29(6):268-282 dermatite atpica, tratamento, anti-histamnicos, corticosterides tpicos, hidratao, tacrolimo, pimecrolimo, alergia alimentar

Resumo

Abstract

Atopic dermatitis is a chronic and recurrent disease that affects mainly pediatric population. It has a complex physiopathology that includes impairment of skin barrier and immunologic dysfunctions so the treatment involves several therapeutic approaches stressing patient education, restoring skin barrier and controlling inflammation. Objective: To present a practical guide for diagnosis and treatment of patients with atopic dermatitis. Methodology: Meeting of a group of specialists in allergy and immunology and pediatrics that had evaluated publications related to the subject including the following describers: atopic dermatitis associated with prevalence, triggering factors, risk factors, clinical findings, diagnosis and treatment. These guidelines were elaborated after several meetings based on the articles that were discussed and their findings adapted to the Brazilian reality of atopic dermatitis. Results: Atopic dermatitis prevalence, in Brazil, varies between 8.9% and 11.5%. The triggering factors are infectious agents, food allergens and aeroallergens. The diagnosis is mainly clinical and subsidiary exams can be helpful to evaluate triggering factors. The disease control is obtained through adequate moisturizing and inflammation control with topical corticosteroids and calcineurin inhibitors. Supporting groups and psychological follow up can be useful and in severe patients immunosuppression can be indicated. Conclusion: Atopic dermatitis is a complex disease, but the standardization of therapeutical approaches can be useful in these patients care.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2006; 29(6):268-282 atopic dermatitis, treatment, anti-histamines, topic corticosteroids, emollients, tacrolimus, pimecrolimus, food allergy

1. 2.

Associao Brasileira de Alergia e Imunopatologia Departamento de Alergia e Imunologia da Sociedade Brasileira de Pediatria

Artigo submetido em 09.12.2006, aceito em 20.12.2006.

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Guia prtico para o manejo da dermatite atpica

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 29, N 6, 2006

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1. DefiniesA dermatite atpica (DA) uma doena inflamatria da pele, de carter crnico e recidivante, caracterizada por prurido intenso e leses eczematosas que se iniciam em 85% das vezes na primeira infncia1. Sua associao com outras manifestaes atpicas, como a asma e a rinite alrgica freqente. A DA acarreta transtornos em toda a estrutura familiar do paciente, compromete o desempenho escolar, as atividades de trabalho e lazer, entretanto, a falta de uma definio padronizada e de exames laboratoriais especficos para o diagnstico da DA dificulta a uniformizao do diagnstico e a realizao de estudos epidemiolgicos. Estes aspectos enfatizam a importncia de diagnstico cuidadoso, com base em critrios estabelecidos, fazendo assim com que a classificao seja feita sempre da mesma maneira e que os pacientes possam ser classificados em grupos semelhantes. Assim como ocorre com outras manifestaes alrgicas provvel que sob a denominao de DA sejam englobadas vrias doenas, com caractersticas clnicas semelhantes2. O ideal ser conceitu-la como uma sndrome com vrias apresentaes fenotpicas tendo sido proposto pela Academia Europia de Alergia e Imunologia Clnica o termo sndrome de dermatite e eczema atpicos (AEDS)3, entretanto sua aceitao no unnime entre todos os grupos que trabalham com DA. H forte correlao de DA com outras condies atpicas como a asma e a rinite alrgica. Aproximadamente 50% dos pacientes com DA desenvolvem as manifestaes clnicas no primeiro ano de vida. Por outro lado, 40% das crianas com DA no incio da vida desenvolvem doenas alrgicas respiratrias aos cinco anos4. A expresso sintomtica de DA, assim como de outras doenas atpicas, envolve a interao de mltiplos genes, do ambiente e do sistema imunolgico, entretanto devido ao reconhecimento de vrios agentes provocadores de exacerbaes, de origem no alrgica, a hiptese da participao de alrgeno na etiopatognese da DA no unnime. Em conseqncia, o manejo dos pacientes torna-se complexo.

2. Epidemiologia2.1.Prevalncia O International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) por empregar mtodo padronizado, questionrio escrito auto-aplicvel, permitiu de modo indito determinar-se a prevalncia da DA em crianas e adolescentes, oriundos de mais de 153 centros de 56 pases, nunca antes reunida5. Os resultados observados mostraram-se muito variveis. As maiores taxas de prevalncia (acima de 15%) foram observadas em centros urbanos da frica, Austrlia, norte e regio oeste da Europa e as menores (abaixo de 5%) na China, no leste Europeu, e na sia Central. Na Amrica Latina e na sia Oriental os valores observados foram intermedirios entre os anteriores6. Entre os escolares de seis a sete anos a prevalncia variou entre 1,1% (Ir) e 18,4% (Sucia). J entre os adolescentes oscilou de 0,8% (Albnia) a 17,7% (Nigria). Em todas as localidades a prevalncia de DA foi maior entre as crianas menores. A presena de formas mais graves da DA ocorreu em at 3,2% dos escolares com seis a sete anos e em at 5,1% dos adolescentes. Quanto ao sexo, houve discreto predomnio do sexo feminino (1,3:1) sobretudo nas localidades em que foram documentados os maiores ndices7. No Brasil, entre adolescentes, a primeira fase do ISAAC possibilitou revelar prevalncia de diagnstico mdico de DA oscilando entre 10% (Curitiba) e 14% (So Paulo). Entretanto, ao empregar-se o critrio que combina respostas afirmativas s questes manchas com coceira na pele que apareceram e desapareceram nos ltimos doze meses e manchas com localizao caracterstica (critrio combinado) a prevalncia foi de 3,7%8,9. A anlise comparativa dos resultados obtidos na fase III permitiu observar-se que houve reduo significante de DA empregando-se os critrios: diagnstico mdico (10,3% a 8,4%) e critrio combinado (5,3% a 4,5%), entretanto, houve aumento significante das formas com maior gravidade (0,5% a 1,0%) (tabela 1).

Tabela 1 - Prevalncia de eczema atual, eczema flexural e de eczema grave em escolares brasileiros de seis a sete anos e de 13-14 anos identificados pelo International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) fase 3, de acordo com a regio de moradia. 6 7 anos N total = 23 422 Eczema Eczema flexural grave 8,0 4,7 8,2 8,3 8,7 6,4 4,4 3,4 13-14 anos N total = 58 144 Eczema Eczema flexural grave 6,0 4,6 6,2 5,6 4,6 4,5 6,0 5,8 3,6 4,0

Regio Norte Nordeste Centro-Oeste Sudeste Sul

Eczema atual 12,0 11,2 11,6 10,7

Eczema atual 11,1 9,9 10,2 8,4 7,3

Total 11,5 8,2 5,0 8,9 5,0 4,4 Eczema atual = rash cutneo pruriginoso que aprece e desaparece por pelo menos 6 meses no ltimo ano; Eczema flexural = esse rash em locais caractersticos (dobras, ndegas etc..); Eczema grave = acordou noite por prurido no ltimo ano.

Os fatores genticos, apesar de muito importantes, no explicam as diferenas existentes na prevalncia da doena em localidades distintas, nem o aumento de sua prevalncia observado nas ltimas dcadas em vrias partes do mundo. Fatores como mudanas no estilo de vida, no padro alimentar e aumento da exposio aos alrgenos intradomiciliares tm sido relacionados como potenciais determinantes desse aumento. Estudos evolutivos tm demonstrado que a persistncia da DA est relacionada idade de incio dos sintomas, quanto mais precoce o seu incio, mais duradoura ser a doena10. Histria positiva de eczema materno e/ou paterno, ter sibilos no ltimo ano,

ter rinite alrgica e a baixa escolaridade materna foram fatores de risco associados presena de DA em nosso meio11. 2.2. Fatores de risco O aumento da prevalncia das doenas alrgicas, incluindo a DA, tornou fundamental o estabelecimento de fatores de risco para futuras intervenes. Na DA, destacam-se os fatores hereditrios, imunolgicos e ambientais. Fatores hereditrios: A presena de pais e irmos com atopia constitui-se em importante fator de risco ao desenvolvimento de DA. Caso ambos os pais apre-

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sentem DA a chance de seu filho desenvolver a doena cerca de 70%11. No parece haver distribuio preferencial quanto ao sexo, embora alguns estudos demonstrem discreto predomnio entre pacientes do sexo feminino12. Fatores imunolgicos: Vrios estudos tm tentado identificar marcadores imunolgicos para o desenvolvimento de doenas alrgicas, entre elas a DA. Avaliou-se a presena de IgE em sangue de cordo, a menor produo de interferon gama em lactentes e crianas maiores de um ano de idade e a produo de interleucinas (IL), entretanto, a baixa sensibilidade e especificidade destes achados no permitem sua utilizao na prtica clnica. importante ressaltar que a associao de DA com outras doenas alrgicas bastante comum13-15. Fatores Ambientais: Os fatores ambientais tm sido muito estudados. Inquritos epidemiolgicos apontam para maior prevalncia de DA em famlias pequenas, de nvel socioeconmico mais elevado, especialmente em filhos de mes com maior grau de escolaridade e que vivem em ambientes urbanos. As justificativas para tais achados se relacionam hiptese da higiene que atribui maior freqncia de alergia ao estilo de vida nas cidades ocidentais onde h menor contato com determinados vrus e bactrias, que estimulam setores especficos do sistema imunolgico contribuindo para menor intensidade da resposta alrgica, entretanto, no h estudos que confirmem esta hiptese no Brasil11,12.

2.3. Marcha atpica O conceito de marcha atpica refere-se histria natural das doenas alrgicas. H muito se observa que estas doenas podem se manifestar de forma varivel em diferentes perodos em um mesmo paciente. Isto ocorre por-

que as doenas atpicas compartilham aspectos genticos e fisiopatolgicos destacando-se a sensibilizao a alrgenos e o predomnio Th215, entretanto, recentemente tm-se mostrado que os diferentes quadros de alergia apresentam uma progresso caracterstica. Estudos epidemiolgicos demonstraram que estas doenas apresentam diferentes perodos de maior prevalncia e quando uma destas se torna mais rara outra comea a se manifestar, como se pode observar na figura 1. No caso da DA, estudos longitudinais mostraram picos de prevalncia nos primeiros anos de vida de at 20% e com o passar dos anos h quedas significativas, chegando aos 5% quando os pacientes completam duas dcadas. Em geral a DA precede os quadros de asma e rinite e a prevalncia de alergias respiratrias muito maior entre os pacientes que apresentam ou apresentaram DA chegando a 45%16. Um outro aspecto a ser ressaltado a maior freqncia conforme a gravidade do quadro, atingindo 70% entre pacientes com DA grave17. Todas estas evidncias contribuem para que a DA se torne um importante fator de risco para a asma. Estudo de coorte que avaliou 1314 crianas, desde o nascimento at completarem sete anos de idade, observou que 69% das crianas nascidas em famlias com dois membros atpicos ou que tinham IgE total elevada em sangue de cordo apresentaram DA. Destas, 50% desenvolveram alergia respiratria aos cinco anos de idade15. O prognstico da asma parece ser pior entre os pacientes com DA. Estudo evolutivo de dez anos em pacientes com asma demonstrou que entre os com DA houve 11% de asma grave ou morte por exacerbao aguda quando comparados a 5% de asma grave sem morte entre os pacientes sem alergia cutnea. O estabelecimento desta relao to direta entre asma e DA suscita a possibilidade do desenvolvimento de estratgias de preveno.

Rinite alrgica Alrgeno

Asma Dermatite atpica

Adaptado de Spergell & Paller15

Dois estudos sobre o genoma de crianas com DA tm sido conduzidos: um em famlias na Alemanha e Escandinvia e outro em crianas inglesas. O primeiro encontrou linkage com uma regio do cromossoma 3q21 e o segundo encontrou relao entre DA ou DA associada asma com

3. Gentica

trs regies: 1q21, 17q25 e 20p. Alm disto, estes estudos mostraram tambm associao da IgE srica total com as seguintes regies: 3q21, 5q31 e 16qtel. Um outro estudo sobre genoma da DA tem sido desenvolvido em adultos suecos, encontrando associao com cromossoma 3p24-22. Utilizando o escore de gravidade da DA, os pesquisadores



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encontraram associao com as regies: 3q14,13q14, 15q14-15 e 17q21. O cromossoma 13q14 tambm tem sido associado criana com DA, atopia e asma18. Outro aspecto interessante que as regies 1q21, 17q25 e 20p associadas DA tambm apresentam genes de susceptibilidade para a psorase. Estes achados sugerem que regies contendo genes polimrficos, que afetam a inflamao cutnea e a imunidade, podem ser compartilhados por DA e psorase, sendo responsveis por aspectos comuns a ambas doenas.

A etiopatogenia da DA no est totalmente esclarecida e tem sido demonstrada inter-relao complexa envolvendo fatores genticos, imunitrios, ambientais, psicossomticos, farmacolgicos e alterao da prpria estrutura da pele. Recentemente, a DA foi classificada segundo o ponto de vista fisiopatolgico em extrnseca e intrnseca. A extrnseca ou alrgica atinge 70% a 80% dos pacientes com DA e se relaciona sensibilizao contra alrgenos ambientais e nveis elevados de IgE. A intrnseca ou no alrgica, que ocorre em 20% a 30% dos casos, acompanhada de baixos nveis de IgE e ausncia de deteco de sensibilizao alergnica19. Os dois distrbios principais da DA so a disfuno da barreira cutnea e da resposta imunolgica havendo uma inter-relao entre os dois, o que ocasiona um crculo vicioso. 4.1 Barreira cutnea 4.1.1. Alterao da barreira cutnea A barreira cutnea formada pelo estrato crneo (EC), constitudo de um compartimento duplo, heterogneo, onde os principais elementos so os cornecitos e os lipdeos extracelulares. Os lipdeos extracelulares do estrato crneo so compostos fundamentalmente de quantidades equimolares de ceramidas (45%-50%), colesterol (25%) e cidos graxos livres (10%-15%). As ceramidas, caracterizadas por mais de sete subfraes so essenciais para a funo de barreira20. Uma das principais funes da barreira cutnea o controle da permeabilidade. Quando h perda desta funo, a pele passa a sofrer as conseqncias de agresses fsicas, qumicas ou biolgicas. A xerose ou pele seca na DA est relacionada a alteraes da diferenciao epidrmica, do metabolismo lipdico da epiderme e ao aumento da perda de gua trans-epidrmica21. Os cornecitos tendem a se agregar, so menores, com renovao celular reduzida, e contm menor quantidade de aminocidos hidrossolveis derivados da filagrina, que exerce papel importante na perda de gua trans-epidrmica. A composio alterada dos lipdeos do extrato crneo o defeito bsico da DA levando a aumento da permeabilidade a alrgenos e irritantes22. As ceramidas so as principais molculas de reteno de gua no espao extracelular do envelope cornificado. Essas ceramidas, em especial as subfraes 1 e 3, esto significativamente reduzidas na DA, tanto na pele com ou sem leso. Esta reduo pode ser explicada por alteraes das enzimas que agem no metabolismo das ceramidas, especialmente a glucosilceramida-esfingomielina deacilase, a beta-glucocerebrosidase, e a esfingomielinase23. Um outro fator so os glicerofosfolipdeos, produtos bacterianos que funcionam como ceramidases, e hidrolisam as ceramidas24. Na interface entre a pele e o meio ambiente existe nmero elevado de antgenos. O prurido intenso e a escarificao em combinao com a hiper-reatividade cutnea e a reduo do limiar ao prurido, so a base do crculo vicioso na DA. Como conseqncia do ato de coar ocorre estimulao mecnica contnua e liberao de citocinas pelos queratincitos25.

4. Etiopatogenia

4.1.2. cidos Graxos A deficincia de cidos graxos de cadeia longa tem sido descrita em pacientes com DA. Estudos da dcada de 90 apontavam para um defeito na enzima delta-6 dessaturase responsvel pela converso do cido linoleico em cido dihomogamalinolnico. Este ltimo substrato sntese de prostaglandina E1 que tem ao antiinflamatria. Este desequilbrio pode contribuir para o aumento relativo da sntese de prostaglandina E2, que tem ao inflamatria. A diminuio destes cidos pode comprometer, juntamente com a diminuio das ceramidas, a integridade da barreira cutnea e facilitar a perda trans-epitelial de gua e perpetuar o processo inflamatrio26,27. 4.1.3. Queratincitos O ato de coar desempenha papel fundamental no desenvolvimento das leses cutneas uma vez que lesa os queratincitos. Os queratincitos dos pacientes com DA no atuam apenas como barreira fsica uma vez que manifestam anormalidade intrnseca na produo de citocinas e quimiocinas, como a liberao de quantidades aumentadas de GM-CSF (fator de crescimento de colnias de granulcitos), TNF (fator de necrose alfa) e IL-1. Em resposta a produo de TNF e IFN (interferon gama) ocorre tambm a liberao da protena quimioatrativa de moncito 1, RANTES e IL-8. Estas contribuem para o recrutamento de clulas inflamatrias e perpetuao da resposta inflamatria na pele28 A linfopoetina tmica estromal (IL-7) produzida em grandes quantidades pelos queratincitos dos pacientes com DA e contribui para a iniciao da cascata alrgica pela induo da migrao das clulas de Langerhans (CL) para os linfonodos. Esta citocina estimula tambm a produo de IL-5, IL-13 e TNF pelos linfcitos T no diferenciados (LTH0) e de quimiocinas pelas clulas dendrticas (CDs), o que resulta na quimiotaxia de clulas do tipo TH2 29. Recentemente, foi descrito o papel das clulas T em mediar a morte celular programada (apoptose) dos queratincitos atravs do ligante Fas30,31. A interao das clulas T e a apoptose dos queratincitos vo levar formao da espongiose (edema intercelular) que uma caracterstica histolgica tpica da leso eczematosa32,33. Alm disso, os queratincitos que entram em processo de apoptose vo liberar outros fatores quimiotticos que recrutam mais clulas T amplificando o processo inflamatrio. 4.2. Alteraes imunolgicas A DA doena inflamatria cutnea bifsica caracterizada por uma fase inicial onde h predomnio de citocinas TH2 e uma fase posterior crnica com predominncia TH1. Os alrgenos que penetram na epiderme em decorrncia da diminuio da funo da barreira cutnea so capturados pelas molculas de IgE via receptores de alta e baixa afinidade das CL, que so as principais clulas apresentadoras de antgenos da epiderme. Foi demonstrado que pacientes com DA apresentam maior quantidade de receptores para IgE na superfcie das CL e tambm nas clulas mononucleares do sangue perifrico. O antgeno internalizado e processado para ento se ligar ao complexo de histocompatibilidade de classe II presente na superfcie da CL e posteriormente ser apresentado aos linfcitos. As CL podem apresentar o antgeno para os linfcitos TH2, antgenos especficos que infiltram as leses cutneas ou migrar para os linfonodos satlites e apresent-los a linfcitos no comprometidos (TH0). Aps o contato com o antgeno, o linfcito TH0 ser ativado e desencadear uma expanso clonal com diferenciao dos mesmos. Este linfcito passa a expressar em sua superfcie o antgeno linfocitrio cutneo (ALC), sendo ento capaz de migrar seletivamente para a pele onde em um segundo contato com o antgeno, passar a sintetizar citocinas de padro TH2 (IL-4, IL-5, IL13 e IL-16). A IL-4 estimular os linfcitos B a produzirem IgE, enquanto a IL-5 induzir a sntese e maturao dos

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eosinfilos. As citocinas de perfil TH2 promovem eosinofilia pela regulao local da produo de IL-5 e de fatores quimiotticos e pela supresso da produo de IFN34,35. A IgE ligada aos mastcitos provoca a sua desgranulao com liberao dos seus mediadores, como a histamina, causando prurido e eritema que so observados na fase aguda da DA. Alm disso, as CL ativadas passam a liberar quimocinas, tais como protena quimiottica para moncitos 1 (MCP1) e IL-16 e os macrfagos liberam tambm quimocinas que sero responsveis pelo recrutamento de outras clulas pr-inflamatrias36. Entre estas clulas temos as clulas dendrticas epidrmicas inflamatrias (CDEI) que tambm expressam na sua superfcie altos nveis de FcRI. Aps sua ativao passam a sintetizar e a liberar mediadores que contribuem para o aumento da apresentao antignica. Alm disso, as CDEI ativadas sintetizam e liberam IL-12, que promovem a mudana no padro de citocinas pelos linfcitos T, passando de TH2 para TH1 caracterizando a fase crnica da DA36. Nesta fase h produo de IL-5, GM-CSF, IL-12 e INF secundrias infiltrao cutnea por eosinfilos e macrfagos. O aumento da expresso da IL-5 durante a transio da fase aguda para a crnica parece desempenhar papel importante na manuteno da funo dos eosinfilos, assim como o aumento da expresso do GM-CSF, que tambm tem atuao na sobrevivncia dos moncitos, eosinfilos e CL. A eosinofilia tecidual encontrada tanto da fase aguda como da crnica. Na DA os nveis elevados de eosinfilos circulantes se relacionam atividade da doena e diminuem em resposta ao tratamento. Nos tecidos, os eosinfilos podem desgranular, liberando protenas que promovem leso tecidual. Os eosinfilos podem tambm atuar como clulas imunorregulatrias pela produo de citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13. O acmulo de eosinfilos no tecido decorrente tambm da inibio da apoptose eosinoflica pela ao da IL-5 e das enterotoxinas estafiloccicas, cujos nveis esto aumentados na pele destes pacientes37. Os macrfagos ativados passam a sintetizar e a liberar grandes quantidades de IL-12. O desenvolvimento de um perfil de resposta TH1 ou TH2 controlado pela produo relativa de IL-12 e INF (TH1) versus IL-4 e IL-10 (TH2). Como a IL-12 passa a predominar no stio de inflamao, ocorrer o favorecimento de uma resposta celular (TH1)37.

genos na DA39. Os superantgenos tm a capacidade de penetrar na pele, ligando-se a receptores do MHC e provocando a ativao policlonal de linfcitos T, com conseqente liberao de citocinas. Atuam tambm diretamente nos queratincitos levando induo da expresso de molculas de adeso e liberao do TNF . Os Staphylococcus aureus tambm atuam como alrgenos, ou seja, desencadeiam uma resposta IgE especfica. Muitos pacientes com DA apresentam IgE especfica contra as toxinas estafiloccicas presentes na pele. A sntese de IgE contra estas toxinas bacterianas est relacionada gravidade da DA40. Os Staphylococcus aureus aumentam os receptores no funcionantes e podem inibir a ao dos corticosterides. Por esta razo, a colonizao bacteriana e a liberao de suas enterotoxinas podem interferir na resposta de alguns pacientes com DA aos corticosterides e contriburem para o difcil manejo da doena41. 5.1.2. Fungos Os fungos tambm merecem destaque entre os fatores desencadeantes de DA, principalmente os do gnero Malassezia. Embora seu papel ainda no esteja bem esclarecido, h relatos de casos em que essa relao foi evidente, sobretudo com formas de DA de difcil tratamento, principalmente em leses na face e regio cervical, zonas de maior concentrao habitual do fungo42. Estes estudos so, na maioria das vezes, feitos com pacientes a partir da adolescncia, perodo em que inicia a secreo de cidos graxos pela pele, o que propicia o desenvolvimento deste microorganismo43. Os fungos do gnero Malassezia pertencem flora normal da pele, mas podem causar dermatoses como a pitirase versicolor, a foliculite por Malassezia e a dermatite seborrica. Por serem fungos lipoflicos, so mais freqentemente encontrados nas reas ricas em glndulas sebceas, entretanto podem tambm estar presentes em outras reas como membros superiores, membros inferiores e regio genital. Emolientes e loes que alterem o contedo lipdico da pele podem alterar a quantidade e o tipo de Malassezia presente na pele44,45. A IgE especfica Malassezia encontrada em at 93% dos pacientes atpicos com mais de doze anos de idade e em at 39% dos mais novos, enquanto que os nveis nos pacientes com pitirase versicolor, dermatite seborrica e pacientes sadios so quase indetectveis. Tambm os pacientes atpicos que no apresentam DA tm, na maioria, nveis normais de IgE especfica para Malassezia46. Testes de contato para Malassezia foram positivos entre 44% e 79% dos pacientes com DA maiores de doze anos de idade, enquanto que pacientes sos e atpicos sem manifestao cutnea tiveram os testes positivos entre 0% e 5% dos casos46. 5.1.3. Alrgenos alimentares A associao entre DA e Alergia Alimentar (AA) tem sido observada h dcadas, mas at hoje seu real papel ainda permanece motivo de discusso. Alguns pontos merecem destaque, pois j existem relatos que mostram em DA moderada e grave em crianas de baixa idade, esta associao realmente se faz presente. O alimento pode estar envolvido em at 30% dos casos de DA moderada e grave na infncia, sendo que este dado no pode ser generalizado a outras faixas etrias, onde o alimento no tem sido apontado como um desencadeante importante da DA47. Na maioria das crianas com AA os principais alrgenos alimentares envolvidos so o ovo, leite, trigo, soja ou amendoim48. Em nosso meio, o amendoim no tem sido reconhecido com a mesma importncia que nos Estados Unidos. Vrios pesquisadores tm encontrado associao importante entre DA e alergia clara de ovo, sendo este ali-

5. Fatores desencadeantes5.1. Agentes infecciosos A pele do paciente com DA mais suscetvel a infeces ou a colonizaes por microorganismos. Um fator facilitador dessas infeces a deficincia de peptdeos antimicrobianos, que so sintetizados na epiderme e so um componente do sistema imunolgico inato necessrio ao funcionamento rpido e efetivo na defesa do hospedeiro contra bactrias, fungos e vrus. 5.1.1. Staphylococcus aureus O Staphylococcus aureus coloniza mais de 90% das leses dos pacientes com DA podendo exacerb-las ou mant-las e tambm tem sido isolado na pele no lesada, especialmente nas reas intertriginosas e vestbulo nasal. Sinais clnicos de aumento da exsudao, fissuras periauriculares ou pequenas pstulas superficiais, so indicadores sensveis de DA infectada38. A coadura facilita a colonizao bacteriana por acarretar soluo de continuidade da barreira cutnea e expor a laminina e a fibronectina. Estas vo fixar as adesinas, que so receptores localizados na parede bacteriana, promovendo maior aderncia. Os Staphylococcus aureus secretam toxinas, como as enterotoxinas A e B e a toxina 1 da sndrome do choque txico, na superfcie da pele, que atuam como superant-



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mento freqentemente relacionado manifestaes cutneas no grupo acima descrito. Nestes casos de suspeita de DA desencadeada por alimentos, de fundamental importncia a comprovao diagnstica pelo teste de provocao duplo cego controlado por placebo. Os mtodos laboratoriais de diagnstico pela IgE especfica (testes cutneo de leitura imediata [puntura] ou a pesquisa in vitro) mostram apenas sensibilizao e no necessariamente diagnstico clnico de AA. A relevncia destes testes deve ser avaliada em relao histria clnica. O teste de contato atpico (patch teste atpico) tem sido proposto nos ltimos anos como um teste adicional para a deteco de alergia alimentar nos pacientes com DA, mas estudos mais amplos so necessrios49. 5.2. Aeroalrgenos Vrios estudos tm demonstrado a relevncia dos aeroalrgenos em provocar ou agravar as leses eczematosas da DA. Entre eles destacam-se os caros da poeira domiciliar, os animais domsticos, as baratas e os fungos50. Os alrgenos de caros so os mais envolvidos na sensibilizao atpica. O Dermatophagoides pteronyssinus o principal representante dos aeroalrgenos implicados na expresso de doenas atpicas, incluindo asma, rinite alrgica e DA51. A exposio precoce a concentraes elevadas de alrgenos de caros na infncia, associa-se a maior risco do estabelecimento de DA nos primeiros trs anos de vida. Tem-se demonstrado que a provocao intranasal ou intrabrnquica com aeroalrgenos pode piorar as leses cutneas de pacientes com DA. Alm disso, a introduo epicutnea de extratos de D. pteronyssinus em alguns pacientes com DA induz leses que se assemelham ao eczema em 1/3 desses pacientes52. Linfcitos T especficos ao D. pteronyssinus tm sido isolados em grande nmero de reaes positivas ao teste de contato53. Apesar da maioria dos pacientes com DA, que reagem ao D. pteronyssinus apresentarem nveis elevados de IgE srica especfica ao caro54, alguns pacientes apresentam reaes aos testes de contato com baixos nveis sricos de IgE especfica. Estes achados levantam a possibilidade de que mecanismos imunolgicos no mediados por IgE podem estar envolvidos ou de que o D. pteronyssinus possa causar alteraes inflamatrias diretamente na pele55. Os alrgenos de D. pteronyssinus podem atravessar a camada crnea e penetrar profundamente na epiderme, fenmeno que na DA favorecido pelas condies locais da pele lesionada. H vrios estudos que tentam mostrar qual a importncia da reduo da exposio aos alrgenos intradomiciliares na evoluo clnica da DA. Dois deles demonstraram que a aspirao intensiva das superfcies associou-se a melhora clnica significante da DA enquanto que o mesmo no ocorreu com o uso de acaricidas56,57. Em outros trs estudos, o uso de capas nos colches e travesseiros reduziu significantemente a exposio aos alrgenos de caros na cama e a gravidade das leses de pele58-60. Em um dos estudos60 o efeito positivo foi observado tambm em pacientes no sensibilizados aos caros, fato que foi atribudo reduo de outros alrgenos importantes, aos superantgenos ou a irritantes locais. Em dois outros estudos o uso de capas impermeveis nas camas de adultos com DA levou reduo dos nveis de alrgenos, mas no alterou a evoluo clnica dos pacientes61,62. possvel que essa reduo necessite ocorrer em outros ambientes alm do domiciliar para que haja alterao clnica significativa. Alm disso, como somente um tero dos pacientes com DA e com nveis altos ou baixos de IgE especfica aos caros apresentam piora dos sintomas aps a exposio alergnica, podese esperar que apenas uma proporo deles melhorem

com a reduo de seus nveis. Em futuro prximo deveremos conseguir identificar quais sero os grupos de pacientes respondedores a determinadas intervenes ambientais para obtermos melhor custo-benefcio em relao a essas medidas profilticas. 5.3. Auto-antgenos A auto-reatividade mediada por IgE tem sido implicada como um fator na imunopatognese da DA. Anlises moleculares de alrgenos tm revelado similaridades entre antgenos ambientais e protenas humanas sugerindo a possibilidade de reao auto-imune63. Recentemente, auto-antgenos IgE reativos contra protenas humanas foram clonados e representam primariamente protenas intracelulares. Estes auto-antgenos so o Hom s 1-5 e DSF70 que tem sido detectados no soro sob a forma de complexos imunes de IgE e parecem atuar como adjuvantes no mecanismo imunolgico64,65. Desta forma, a resposta imunolgica que primariamente iniciada por alrgenos ambientais, pode ser mantida por antgenos endgenos, particularmente na DA grave66. 5.4. Fatores neuro-psico-imunolgicos Um fator que pode exacerbar a DA o estresse emocional. Embora o mecanismo exato da interao entre o sistema imunolgico cutneo e o sistema nervoso no tenha ainda sido identificado, acredita-se que este fenmeno deva ser mediado por fatores neuroimunolgicos como os neuropeptdeos67. Na DA, esses neuropeptdeos podem desregular a produo de citocinas e outros fatores que resultam na reduo da defesa do hospedeiro. Nveis plasmticos elevados de NGF (fator de crescimento do nervo) e substncia P (SP) podem ser encontrados em pacientes com DA e se relacionam positivamente com a atividade da doena68. Alguns dos mediadores neuroimunolgicos, como o peptdeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), so capazes de exercer efeito inibitrio na capacidade de apresentao dos antgenos pelas CL e podem estar reduzidos em pacientes com DA. O aumento dos nveis de SP e do CGRP na leso cutnea pode estimular os queratincitos a liberarem mediadores inflamatrios68, portanto, possvel que esses mecanismos possam contribuir para o intenso prurido na DA.

6. Quadro Clnico

O quadro clnico da DA pode variar desde as formas mais leves e localizadas at formas mais graves e disseminadas. A leso clssica da DA o eczema, que pode ser definido como uma epidermo-dermatite, com achados clnicos tpicos (prurido, eritema, ppula, seroppula, vesculas, escamas, crostas e liquenificao) e achados dermatohistolgicos inespecficos (espongiose, acantose, paraqueratose, infiltrado linfocitrio e exocitose). As caractersticas clnicas variam de acordo com a faixa etria do paciente. 6.1. Fase infantil Inicia-se a partir do terceiro ms de vida. Caracteriza-se principalmente por leses na face que geralmente poupam o maico central. Outros locais como face extensora dos membros e tronco podem ser acometidas. As leses so constitudas por eritema, ppulas, vesculas, s vezes confluentes, muito pruriginosas. A infeco secundria com o aparecimento de exudao e crostas comum. O aparecimento do eczema pode ter relao com a dentio, infeces respiratrias, alteraes climticas e fatores emocionais. Os pacientes que nesta fase apresentam eczema generalizado podem melhorar bastante; entretanto, o desaparecimento total da doena pouco provvel.

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6.2. Fase pr-puberal Nesta fase, as leses localizam-se principalmente nas dobras dos joelhos e dos cotovelos, pescoo, pulsos e tornozelos. As ppulas eritematosas e vesiculosas so substitudas gradualmente por liquenificao (espessamento, escurecimento e acentuao dos sulcos da pele). importante salientar que 60% dos pacientes apresentam melhora efetiva ou desaparecimento total das leses nesta fase.

6.3. Fase adulta Na fase adulta da DA, a liquenificao o achado mais importante, localizada principalmente nas regies flexurais dos braos e pernas, pescoo e nas mos. Casos de eritrodermia ou leses generalizadas no so raros nesta fase. Geralmente os indivduos que na infncia apresentaram formas graves da doena so candidatos naturais manuteno da doena na idade adulta. Estes pacientes que permanecem com DA na vida adulta so na maioria aqueles que apresentaram na infncia quadros de alteraes psicolgicas importantes. Este aspecto importante, pois chama ateno para a necessidade de maior controle do quadro emocional das crianas atpicas.

6.4. Quadros dermatolgicos associados DA Xerose (Pele seca): a manifestao mais encontrada nos pacientes com DA. Pode sinalizar sub-inflamao da pele sem, no entanto, apresentar as caractersticas tpicas do eczema. A pele seca decorrente de defeitos da barreira cutnea e acarreta aumento da perda de gua trans-epidrmica e aumento da permeabilidade cutnea a fatores irritativos e alrgicos. Pitirase alba: diagnosticada em 40 a 60% dos atpicos, com incidncia maior entre os seis e doze anos de idade. Apresenta-se como leses hipocrmicas com descamao fina, que muitas vezes pioram no vero, aps exposio solar intensa. Nessas leses deve-se sempre fazer o diagnstico diferencial com pitirase versicolor (causada pelo fungo do gnero Malassezia) por exame micolgico direto. Eczemas inespecficos de ps e mos: nestes casos so includas as polpites atpicas e a dermatite plantar juvenil, que so formas menores e localizadas da DA. Apresentam-se como leses descamativas finas com eventual fissurao poupando as reas de presso dos ps. Nos ps, meias sintticas e sapatos fechados podem agravar o quadro. O diagnstico diferencial deve ser feito com dermatofitoses e dermatite de contato. Hiperlinearidade palmo-plantar: ocorre em at 88% dos atpicos. Apresenta-se clinicamente como uma acentuao das linhas palmares e plantares associada a xerodermia. Ceratose pilar: ppulas hiperceratsicas foliculares assintomticas que ocorrem principalmente na face extensora dos membros superiores. As crianas pequenas podem apresentar leses tambm na face. Pacientes no atpicos tambm podem ter estas leses. Eczema palpebral: leses eritematosas, descamativas e infiltradas nas plpebras. muito comum na adolescncia, incidindo em 21% dos pacientes. uma manifestao de DA e tambm muitas vezes manifestao de eczema de contato crnico. Escurecimento peri-orbital: ocorre em at 85% dos pacientes com atopia, e associado palidez facial constitui a face atpica. decorrente da inflamao crnica nesta rea e desencadeada pelo coar constante. Eczema de mamilos: uma manifestao comum em meninas na puberdade e ocorre secundariamente



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ao componente mecnico pelo atrito com as roupas, geralmente bilateral. Esta manifestao favorece o diagnstico de atopia cutnea. Fissuras ou rgades: ocorrem devido xerodermia e a microtraumas. Muito comum na regio infranasal, retro-auricular e infra-auricular. Queilites: inicia com lbios secos no inverno que ao serem umedecidos constantemente com a saliva vo formando fissuras, queilite angular e eczema perioral. A cronicidade deste quadro leva formao de pregas labiais que podem persistir na vida adulta.

Palidez facial: ocorre em 50 a 60% dos indivduos, iniciando cedo na infncia e decorrente de vasoconstrio cutnea.

O diagnstico dos quadros clssicos de DA, baseado na histria do paciente e nas manifestaes clnicas, requer o estabelecimento de normas diagnsticas devido s suas mltiplas apresentaes. Os critrios clnicos de Hanifin e Hajka foram introduzidos em 1980 e ainda hoje so usados para o diagnstico da DA em estudos clnicos1.

7. Diagnstico.

Critrios diagnsticos de Hanifin & Rajka Critrios maiores (3 ou mais): Prurido Morfologia e distribuio tpica das leses (envolvimento facial e extensor nas crianas e liquenificao e linearidade nos adultos) Histria pessoal ou familiar de atopia Dermatite crnica e recidivante Critrios menores (3 ou mais) Xerose Incio precoce da doena Queratose pilar Tendncia dermatite inespecfica de mos e ps Dermografismo branco Queilite Pregas anteriores do pescoo Escurecimento periorbital Sinal de Hertogue (rarefao das sombrancelhas) Elevao da IgE srica Conjuntivites recorrentes Curso influenciado por fatores emocionais Curso influenciado por fatores ambientais Prurido quando sua Alergia ao nquel Hiperlinearidade palmar Tendncia a infeces cutneas Prega infra-orbital de Dennie-Morgan Pitirase alba Palidez ou eritema facial Eczema de mamilo Acentuao perifolicular Alopcia areata Hiperreatividade cutnea (Tipo I) Enxaqueca (?) Intolerncia alimentar Catarata Ceratocone Urticria colinrgica

Williams et al validaram um conjunto de critrios para a utilizao na prtica diria. Nesta forma de classificao o paciente deve apresentar prurido, junto com trs ou mais dos seguintes achados: histria de dermatite flexural; histria de alergia respiratria no paciente ou parente de primeiro grau; pele seca; leses eczematosas ocorrendo antes dos dois anos de idade; eczema presente69-72. 7.1. Diagnstico diferencial Os principais diagnsticos diferenciais da DA encontram-se no quadro 4, sendo importantes algumas consideraes sobre os mais freqentes: Dermatite seborrica: acomete lactentes e adultos, pode apresentar distribuio diferente da DA por acometer regio de fraldas e macio frontal. Pode se instalar muito precocemente nos primeiros meses de vida, acometer couro cabeludo, face e pode se estender at o abdmen. Trata-se de quadro pouco pruriginoso, portanto no h incmodo do paciente pelas leses. Eczema numular: pode estar associado a quadros de DA e se caracteriza por reas circulares de 1 a 5 cm de dimetro presentes em membros e no raras vezes associadas a processos infecciosos ocasionados por Staphylococcos aureus e pele ressecada

Dermatite de contato alrgica ou dermatite de contato irritativa: quer ocasionada por irritantes primrios como sabonetes ou detergentes ou por sensibilizao mediada por linfcitos T como no caso do nquel presente em bijuterias. A dermatite de contato pode cursar com leses idnticas s da DA, entretanto sua distribuio relaciona-se mais ao agente causador, destacando-se as mos nos quadros irritativos. A anamnese acurada ajudar a descobrir possveis agentes causais e nos casos de dermatite de contato alrgica, a realizao do teste de contato (patch teste) pode ser til no esclarecimento do alrgeno envolvido.

7.2. Critrios de gravidade Existem inmeras maneiras de se medir a gravidade e a extenso da DA. Os ndices EASI (eczema area and severity index) e SCORAD (scoring index of atopic dermatitis) so os mais empregados. O SCORAD, alm de incluir a extenso e a gravidade das leses cutneas, quantifica o prurido e a perda de sono. Os escores de gravidade so muito utilizados em ensaios clnicos74,75.

A avaliao laboratorial fornece subsdios identificao dos agentes provocadores de DA essencial na elaborao de plano de tratamento e orientao do paciente na preveno ao contato com alrgenos e outros fatores desencadeantes. Entre elas, destacam-se:

8. Avaliao laboratorial

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8.1. Contagem de eosinfilos no sangue perifrico e determinaes dos nveis sricos de IgE total. A presena de eosinofilia e de nveis elevados de IgE srica comumente so vistos em pacientes com DA. Entretanto, cerca de 20% dos pacientes com DA no apresentam alteraes nos nveis de IgE76 e elevao do nQuadro 4. Diagnstico diferencial da dermatite atpica73

mero de eosinfilos e de IgE srica podem estar presentes em outras situaes clnicas, tais como: parasitoses, reaes a drogas e doenas infecciosas, caracterizando-se assim, como um dado laboratorial sem especificidade para DA.

Imunodeficincias Sndrome de Wiskot-Aldrich Sndrome de Hiper-IgE Sndrome de Di George Imunodeficincia combinada grave Doenas metablicas Fenilcetonria Tirosinemia Deficincias de cidos graxos essenciais Deficincias decarboxilases Acrodermatite enteroptica Genodermatoses Ictioses

Doenas neoplsicas Linfoma cutneos de clulas T Histiocitose de Clulas de Langerhans Sndrome de Sezary Outras dermatoses inflamatrias Dermatite seborrica Dermatite de contato Psorase Doenas infecciosas Foliculites por estafilococo Herpes simples Escabiose

8.2. Testes cutneos de leitura imediata O teste de puntura (prick test) a vrios aeroalrgenos e a alrgenos alimentares tem sido bastante utilizado para determinar o envolvimento destes agentes no desencadeamento do sintoma, devendo por suas caractersticas ser avaliado com precauo. A positividade a um aeroalrgeno ou a um alrgeno alimentar pode no apresentar relevncia clnica, principalmente se o paciente apresenta nveis altos de IgE, j que nestes casos podem ocorrer reaes de modo no especfico. Independente deste fato, Sampson e Albergo ressaltam que o teste cutneo de leitura imediata positivo a um alimento indica apenas sensibilizao ao mesmo e no necessariamente a sua participao na doena em questo, pois apresenta valor preditivo positivo de apenas 50%, devendo por isso ser confirmado pelo teste de provocao oral77. Em contrapartida se o teste for negativo ele ter valor preditivo negativo de 90% e afasta a sua participao na gnese e/ou agravamento da DA. Entre os aeroalrgenos mais envolvidos esto os caros: Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Blomia tropicalis e Blomia kulagini. Entre os alrgenos alimentares merecem destaque o leite de vaca, a clara de ovo, o amendoim e a soja. Dependendo das condies da pele ou uso crnico de anti-histamnicos, o teste cutneo de leitura imediata no pode ser realizado, necessitando assim, da realizao de outros testes para avaliao da presena de IgE especfica no soro, tais como o RAST (radioallergosorbent test). 8.3. Determinao dos nveis de anticorpos IgE especficos em sangue perifrico A IgE especifica pode ser determinada por testes in vitro (RAST). Este mtodo de pesquisa est indicado em pacientes com DA cuja rea de pele envolvida seja extensa e grave. Embora tenham menor valor preditivo para a maioria dos alrgenos do que os testes epicutneos, observa-se relao entre dados clnicos e nveis sricos de IgE especfica para determinados alrgenos alimentares78. Esta observao envolve alrgenos de leite de vaca, de ovos, de amendoim e de peixe78. Sampson estabeleceu nveis de corte para nveis de IgEs especficas, acima dos quais a probabilidade do paciente apresentar reaes ao desencadeamen-

to oral seja de 95%. Estes valores de IgEs especficas para leite de vaca, clara de ovo, amendoim e peixe foram respectivamente de: 15KUA/L, 7KUA/L, 14KUA/L e 20 KUA/L79. importante avaliarmos a necessidade da padronizao semelhante em nosso meio, j que as sensibilizaes antignicas devem ser diversas pelas diferenas culturais e de hbitos alimentares, entre as populaes. Os pacientes com nveis iguais ou maiores que os citados no necessitam ser submetidos a provocaes orais especficas. Por outro lado, se os nveis de IgE especfica para leite estiverem entre 0,35 e 15 KUA/L, o mdico deve realizar alguma forma de provocao com leite para definir se a criana realmente reativa ao alrgeno. 8.4. Teste de contato para atopia Os testes de contato para atopia (APT- atopic patch tests) so considerados procedimentos novos para a identificao de alrgenos provocadores de leses eczematosas, em pacientes com DA. Em contraste com o teste de leitura imediata, o APT permite detectar sensibilizao relevante na ausncia de IgE especfica80. A resposta positiva ao APT pode representar a expresso de reao imunolgica mediada por linfcitos T ou uma reao de fase tardia mediada por IgE81. Podem ser utilizados alrgenos de caros, de animais, de fungos, de polens, e de alimentos82. O APT envolve a aplicao epicutnea de alrgenos de protena intactas, com o uso de dispositivos prprios. necessrio que haja padronizao quanto tcnica de realizao assim como ao tempo de ocluso. Para pesquisa do envolvimento de caros, o material para o APT composto de uma mistura em partes iguais de D. pteronyssinus e de D. farinae (corpo total), 20 a 30% em vaselina. Com o uso de Finn chambers, a aplicao feita no dorso (pele s), permanecendo no local por 48 horas. A leitura feita 48, 72 e at 96 horas aps a ocluso. O controle com vaselina tambm removido e lido concomitantemente83. O APT com aeroalrgenos est melhor padronizado ao contrrio deste teste para alimentos, onde ainda existem vrias dvidas quanto ao tipo de alrgeno utilizado e quantidade do mesmo84,85. Em relao aos alrgenos alimentares, na literatura so empregados desde protenas isoladas



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de alrgenos alimentares at alimento in natura em quantidades variveis, o que torna bastante difcil um consenso sobre a melhor padronizao para o desenvolvimento deste teste com alimentos. O APT recurso utilizado no diagnstico das alergias alimentares em crianas com DA. Giusti et al demonstraram que os APTs so suficientemente reprodutveis para serem empregados como procedimentos diagnsticos na DA86. Roehr et al mostraram que a combinao de APT positivo com nveis de IgE especfica para leite de vaca superiores a 0,35 kU/L ou de clara de ovo iguais ou superiores a 17,5 kU/L dispensam a provocao oral com os referidos alimentos87. 8.5. Provocao oral com alimentos (duplo-cego, placebo controlado) A provocao alimentar (duplo-cego, placebo controlado) representa o padro ouro no diagnstico de alergia alimentar em crianas com DA88. Depois de dieta com excluso de alrgenos, os alimentos suspeitos ou placebo so administrados em doses crescentes. O perodo de observao de reaes depende da histria clnica, apontando para reaes IgE mediadas ou no IgE mediadas, variando desde horas, at vrios dias nos mecanismos que envolvem imunidade celular89. H necessidade da padronizao dos procedimentos utilizados nas provocaes orais com alimentos, para que seja possvel a comparao dos resultados entre diferentes centros e entre diferentes populaes, em protocolos cientficos. A Academia Europia de Alergia e Imunologia Clnica padronizou recentemente as provocaes orais com alimentos, em pacientes que apresentam reaes a alimentos do tipo imediatas90. As provocaes com alrgenos alimentares tm dois objetivos principais: 1. Identificar os alrgenos causadores para que sejam evitados 2. Provar que os alimentos no so responsveis pelos sintomas apresentados pelas crianas e que, portanto faz-se desnecessria sua restrio diettica. Esforos para padronizao de provocaes orais com alimentos so altamente justificveis para prevenir dietas no especficas que podem levar a prejuzos intensos no crescimento e no desenvolvimento das crianas. A principal indicao de se realizar uma provocao oral a suspeita dos pais ou do mdico que os sintomas sejam relacionados ingesto de determinado grupo de alimentos, o que pode ser comprovado pelo teste duplo cego controlado por placebo91. Pacientes com histria de reaes imediatas graves e sistmicas ingesto de alimentos, no devem ser desencadeados por via oral92. Quando os nveis de IgE especfica forem iguais ou superiores aos previamente definidos para determinados grupos de alimentos (valores preditivos positivos superiores a 95%), o diagnstico pode ser inferido sem a necessidade do desencadeamento, preservando o paciente de reaes indesejveis93.

dequados, ar condicionado, poluio area, baixa umidade do ar, frico, medicaes (retinides), estresse, produtos qumicos e nutrio (dietas de excluso). Recomendam-se banhos rpidos e mornos, evitando o uso de sabes com fragrncias e corantes. O uso de emolientes isentos de fragrncias, preservativos e lcool mandatrio, pois so fundamentais para a restaurao da barreira cutnea. A aplicao dos emolientes deve ser realizada logo aps o banho, com a pele ainda mida. Os principais emolientes classificam-se em emulses tradicionais e no tradicionais. Dentre as tradicionais, as preparaes em gua-leo so muito teis. Estas preparaes evitam a perda transepitelial da gua e ajudam na manuteno da umectao cutnea. Exemplos do primeiro grupo so os ungentos, que contm vaselina e lanolina. As preparaes leo-gua podem tambm ser utilizadas, mas nem sempre so suficientes para hidratar a pele de forma adequada; so interessantes nos casos de estgios subagudos, onde a quantidade de gua presente na formulao pode determinar efeito calmante para a pele94. As formulaes sem os emulsificantes tradicionais representam novos produtos no mercado, so menos irritantes e melhor toleradas. Um dos exemplos desses componentes o DMS (derma-membrane structure). O cold cream outro exemplo de emulsificante no tradicional, que rene propriedades de um creme hidrofbico e hidroflico, e que amplamente utilizado como emoliente eficaz. Novas substncias, tais como ceramidas, NMF (natural moisturing factor), vitamina E e outros anti-oxidantes esto sendo incorporados aos emolientes para aumentar sua eficcia. Na DA evita-se o uso de lactato de amnio e de uria em altas concentraes, pois podem causar irritao da pele. 9.1.2. Controle da inflamao O controle do processo inflamatrio um dos pilares no tratamento da DA e medicamentos como corticosterides e os inibidores da calcineurina, ambos de uso tpico, tm papel importante no manejo da doena. Corticosterides tpicos: Os primeiros corticosterides tpicos foram descritos na dcada de 50 e desde ento tm sido amplamente utilizados no tratamento da DA (quadro 5). Atuam como importantes agentes antiinflamatrios, pois inibem a atividade das clulas dendrticas e dos linfcitos e impedem a sntese de ILs. Controlam os sintomas cardinais da DA como o prurido e leses eczematosas, mas podem apresentar efeitos colaterais, especialmente locais. Para que se possa aproveitar ao mximo os benefcios da corticoterapia e minimizar os efeitos colaterais importante ressaltar alguns aspectos: A prescrio de um corticosteride tpico sempre deve ser feita: - Esclarecendo o local da aplicao, o nmero de vezes a ser utilizado (em geral uma a duas vezes ao dia, longe do perodo de hidratao); - Reforando a durao do tratamento, que pode ser muito variada. No h consenso sobre o tempo mximo permitido para utilizao de corticosterides tpicos sem que ocorram efeitos colaterais locais, entretanto j foram sugeridos com benefcios esquemas de manuteno, em dias alternados no cuidado da leso e diminuio de efeitos adversos. Regio genital o local de maior absoro dos corticosterides tpicos (200 vezes maior que o tronco e extremidades), mas face e regies de dobras como axilas e virilha tambm apresentam elevadas taxas de absoro. Desta maneira, recomenda-se nestes locais a utilizao de corticosterides de baixa ou mdia potncia. Conhecer a potncia deste grupo de medicamentos fundamental para o adequado manejo da droga (qua-

9. Teraputica9.1. Tratamento bsico 9.1.1. Hidratao A hidratao consiste em medida bsica no tratamento da DA. fundamental lembrar que o atpico apresenta a barreira cutnea defeituosa e pele sensvel a diversos estmulos. O papel da hidratao no atpico visa a umectao do estrato crneo e a estabilizao da funo da barreira epidrmica. Os principais fatores agravantes para a xerose no atpico incluem: banhos quentes e prolongados, uso excessivo de sabonetes, banhos em piscina clorada, emolientes ina-

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dro 5). Deve-se usar sempre a menor potncia possvel, o que no significa utilizar sempre corticosterides de baixa potncia. Nas leses agudas ou crnicas moderadas ou graves, deve-se optar por uma teraputica de moderada potncia, pois os resultados sero mais rpidos encurtando-se o tempo de uso. Caso haja uso inadequado da medicao, podem surgir os seguintes efeitos colaterais: atrofia cutnea, estrias, alteraes de pigmentao, fragilidade vascular, e erupo acneiforme. importante ressaltar que alguns destes efeitos colaterais podem ser mais definitivos que a prpria DA. Efeitos sistmicos, como supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal, so raramente descritos, mas podem estar presentes quando se utilizam corticosterides tpicos em reas extensas por perodos prolongados. A grande indicao da corticoterapia tpica reside no controle das crises; h apenas um estudo bem documentado que avaliou a aplicao tpica de fluticasona, duas vezes por semana, em locais de leso de DA previamente detectada, com diminuio do nmero de crises95,96 Imunomoduladores tpicos (Inibidores da calcineurina). Os inibidores da calcineurina so uma nova classe de medicamentos utilizados no controle da inflamao na DA. A calcineurina uma protena citoplasmtica presente em diversas clulas incluindo linfcitos e clulas dendrticas e aps sua ativao atua como um fator de transcrio de interleucinas inflamatrias tais como IL-2, IL-3, IL-4 e TNF-. Esta ativao mecanismo clcio-dependente que inclui ainda dois tipos de protenas: a calmodulina e as imunofilinas. Estas ltimas foram assim denominadas por atuarem como receptores de substncias inibidoras da calcineurina. Inibir a calcineurina significa minimizar a ao do linfcito e, logicamente, este processo deve ser feito de maneira bastante controlada para garantir a melhora do quadro alrgico sem comprometer a funo imunolgica do organismo. Os frmacos que surgiram com capacidade de reduo da ao da calcineurina agem inibindo diferentes imunofilinas. H dois inibidores de calcineurina disponveis para uso tpico: o pimecrolimo e o tacrolimo. No Brasil, o pimecrolimo pode ser indicado a partir dos trs meses de idade eQuadro 5 - Potncia dos corticosterides tpicos Grupo I (superpotentes) Dipropionato de betametasona p/c Propionato de clobetasol p/c Propionato de halobetasol p/c Grupo III (potentes) Valerato de betametasona 0,01% Propionato de fluticasona 0,005% Fluorcotolona c 0,25% Acetonida de triancinolona 0,1% Acetonida de triancinolona 0,5% c Grupo V (potncia moderada) Valerato de betametasoona 0,01% c Acetonida de fluocinolona 0,025% c Propionato de fluticasona 0,05% c Butirato de hidrocortisona 0,1% c

com nica apresentao em concentrao de 1%. O tacrolimo indicado a partir dos dois anos de idade, sendo veiculadas apresentaes contendo 0,03% (uso peditrico) e 0,1% (uso em maiores de 15 anos) da droga. Ambos devem ser aplicados duas vezes ao dia sempre utilizando proteo solar. H inmeros estudos sobre a eficcia dos frmacos que reduzem os sinais de inflamao da leso, com reduo dos escores de gravidade e do tempo de aparecimento de novas leses em adultos e crianas. Como no apresentam os mesmos efeitos colaterais que a corticoterapia tpica, podem ser utilizados com eficincia na face e outros locais com elevada absoro de corticosterides (genitais e mucosas). O pimecrolimo est indicado para tratamento das leses leves a moderadas, enquanto que o tacrolimo pode ser indicado tambm nas leses graves. Nos Estados Unidos, so indicados nos pacientes que apresentam contra-indicaes ao uso de corticosterides tpicos ou efeitos colaterais com esta medicao. Devem ser aplicados ao primeiro sinal das leses cutneas e mantidos at no mximo uma semana aps o desaparecimento das mesmas. Na ausncia de melhora, deve-se reavaliar a indicao da corticoterapia e rever todos os passos do tratamento. Os principais efeitos colaterais locais referidos so ardor e prurido que se reduzem aps os primeiros dias de aplicao. Com relao ao aumento de processos infecciosos locais, estudos com os inibidores da calcineurina demonstraram reduo de colonizao bacteriana, e os relatos de incremento de processos infecciosos virais no se mostraram significativos. Com relao a efeitos colaterais sistmicos como imunossupresso, estudos envolvendo resposta vacinal no demonstraram comprometimento desta em pacientes em uso destes imunomoduladores. Com relao deteco destes frmacos na circulao sangunea, h diversos estudos que avaliaram as concentraes plasmticas e demonstraram nveis baixos ou indetectveis de pimecrolimo e no caso do tacrolimo, mesmo quando os nveis sricos foram um pouco mais elevados, ocorreram em momentos isolados do tratamento e no se sustentaram. Pimecrolimo e tacrolimo so medicamentos eficazes e seguros no tratamento dos pacientes com DA; entretanto, necessrio observar a indicao adequada, cuidados na aplicao (uso de proteo solar) e tempo de tratamento97-103.

Grupo II (potentes) Fluocinonida( 0,05%) p/c Halcinonida (0,1%) c Furuoato de Mometasona (0,1%) p Grupo IV (potncia moderada) Acetonida de fluocinolona 0,2% c Actonida fluocinolona p 0,025% Halcinonida creme 0,025% Valerato de hidrocortisona 0,2% Furuoato de mometasona (0,1%) Acetonida de triancinolona 0,1% Grupo VI (baixa potncia) Desonida c 0,05% Acetonida de fluocinolona c 0,01% Prednicarbato 0,1% Acetonida de traiancinolona0,1% Grupo VII (muito baixa potncia)

Dexametasona c 0,1% Hidrocortisona 0,5%,1%,2,5%

Metilprednisolona, 1% Preparaes tpicas com prednisolona

*p=pomada, c=creme. *Sais diferentes podem conferir diferentes potencias a corticosterides iguais



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8.1.3. Controle do prurido O prurido um dos sintomas clnicos cardinais na DA. Seu manejo adequado, no entanto, ainda no est bem estabelecido e h dificuldades em se avaliar clinicamente os resultados relacionados s teraputicas anti-pruriginosas, especialmente os anti-histamnicos. Isto pode estar tambm relacionado s evidncias de que outros mediadores inflamatrios esto envolvidos na gnese do prurido, destacando-se IL-4, IL-5, IL-6 e o fator de necrose tumoral. Embora a utilizao de anti-histamnicos seja freqente nesta doena, os benefcios clnicos no foram adequadamente comprovados. Os resultados dos estudos clnicos envolvendo anti-histamnicos mostram-se conflitantes. Os anti-histamnicos de primeira gerao, por causarem sedao, podem apresentar algum benefcio no controle da DA ao facilitar o sono do paciente e minimizar os episdios de coadura noite. Entretanto, seu uso pode ser limitado pela presena de sonolncia durante o dia, dificultando o aprendizado escolar ou prejudicando a qualidade do trabalho em pacientes mais velhos. importante saber que os anti-histamnicos de primeira gerao apresentam maiores efeitos anti-colinrgicos e podem interagir com outros medicamentos. Quanto aos anti-histamnicos de segunda gerao, seus efeitos sedativos so bem mais reduzidos e podem ser recomendados a escolares e adolescentes. H estudos avaliando a eficcia no controle do prurido utilizando-se doses mais elevadas de anti-histamnicos, mas sempre importante lembrar que se tratam de medicamentos que apresentam metabolizao heptica que, em doses no recomendadas, podem facilitar acmulo de metablitos ativos e causar efeitos colaterais. Estudos foram feitos avaliando especificamente alguns anti-histamnicos em DA com destaque hidroxizina, cetirizina, loratadina, entre outros, mas os resultados foram controversos. H diversos esquemas posolgicos possveis com associao entre anti-histamnicos de primeira gerao utilizando-se associao entre clssicos e no clssicos, mas algumas consideraes devem ser feitas: no h estudos que avaliem a eficcia destas associaes e, em alguns casos, anti-histamnicos de segunda gerao so metablitos de drogas de primeira gerao, tornando-se intil essa associao. Esta classe de medicamentos est especialmente recomendada aos pacientes com DA que apresentem outras manifestaes alrgicas como rinite, conjuntivite ou urticria104,105 9.1.4. Eliminao dos Fatores Desencadeantes A eliminao dos fatores desencadeantes detectados fundamental ao manejo dos pacientes com DA e engloba uma srie de aes: Controle de agentes irritantes: necessrio afastar fatores como vestimentas inadequadas que facilitem a sudorese, ou que contenham produtos irritantes, como amaciantes ou tinturas. Sabonetes devem ser utilizados com moderao, devendo-se preferir os neutros e lquidos quando possvel. Buchas e outros produtos que agridam a pele devem ser evitados Controle dos agentes infecciosos. Conforme j discutido, o estafilococo apresenta papel fundamental na perpetuao do processo inflamatrio, e o controle da infeco auxilia no manejo das crises de agudizao de DA. Para tratamento tpico recomenda-se a mupirocina e cido fusdico, que podem reduzir a colonizao bacteriana, mas h dvidas quanto a eficcia na melhora da leso. Uma outra preocupao ser o uso indiscriminado e desenvolvimento de resistncia bacteriana. A antibioticoterapia sistmica contribui para a melhora clnica nos pacientes que apresentem sinais de infeco bacteriana ou piora do quadro no responsivo teraputica para controle da inflamao. No h,

entretanto, evidncias ou justificativas para o uso prolongado ou profiltico de antibitico sistmico. Outros agentes como fungos do gnero Malassezia podem ocasionar piora do processo inflamatrio da DA, especialmente quando h comprometimento do couro cabeludo e presena de eczema na regio cervical. A utilizao de antifngicos tpicos (xampus e cremes) pode auxiliar no controle do quadro, embora haja poucos estudos para confirmar tais evidncias106. Controle dos aeroalrgenos. A diminuio da populao de caros pode contribuir para a melhora da exacerbao das leses cutneas, especialmente se forem adotadas medidas relacionadas ao ambiente domiciliar, com destaque ao quarto do paciente. A utilizao de capas impermeveis aos caros para travesseiro e colcho reduz o nmero de caros e seus alrgenos, principalmente em pacientes peditricos, mas no h estudos que avaliem em longo prazo o impacto nas leses. Com relao imunoterapia alrgeno-especfica, nos pacientes sensibilizados aos caros, importante ressaltar que os estudos ainda so controversos com relao aos resultados obtidos no tratamento da DA. H necessidade de mais estudos, mas observa-se que pacientes com DA associada a alergias respiratrias que tenham indicao imunoterapia, podem apresentar melhora do quadro dermatolgico55. Controle dos alrgenos alimentares. Pacientes com DA que apresentam alergia alimentar devem ser orientados a retirar o(s) alimento (s) suspeito(s) da dieta. Entretanto, esta retirada passa por um processo de educao onde paciente e familiares so orientados sobre remoo do alrgeno nas suas mais diversas apresentaes (leitura de rtulos, busca de alrgenos ocultos e instrues para orientao de cuidadores). Um outro aspecto a ser considerado, principalmente em pacientes peditricos, consiste na escolha de um substituto nutricionalmente adequado. Pacientes adequadamente orientados com relao alergia alimentar apresentam melhora do quadro dermatolgico, facilitando o controle107.

9.1.5. Grupos de apoio Os grupos de apoio so medidas de extrema valia, pois muitas vezes o doente de DA e seus familiares necessitam de abordagem multidisciplinar, que envolve no s o mdico, mas tambm profissionais de outras reas, especialmente os psiclogos, a equipe de enfermagem, e a oportunidade de dividir a complexidade de uma doena crnica com indivduos e seus familiares com experincia similar108. 9.2. Tratamento avanado 9.2.1. Imunossupresso sistmica A imunossupresso sistmica recurso adotado em pacientes com DA grave no responsiva ao tratamento habitual. Na faixa etria peditrica com tendncia evolutiva de melhora, importante avaliar riscos e benefcios desses medicamentos, que por vezes podem apresentar efeitos colaterais irreversveis. Dentre os imunossupressores, a ciclosporina um dos mais avaliados em diferentes estudos controlados envolvendo adultos e crianas em cursos curtos intermitentes ou contnuos. Atualmente as doses esto bem estabelecidas, variando entre 3 e 5 mg/kg/dia em cursos de at doze semanas, que podem ser repetidos com intervalos de sete dias. Deve-se monitorar, periodicamente, a funo renal dos pacientes e os nveis sricos de ciclosporina. Recentemente tm surgido protocolos avaliando a azatioprina no controle da DA em doses de 2,5mg/kg/dia; o exato mecanismo de ao da droga na DA, ainda no est definido, mas estima-se que atue diminuindo a resposta

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imune mediada por clulas. Embora os resultados tenham sido promissores, necessrio monitorar os efeitos adversos, que podem inclusive estar relacionados a defeitos enzimticos de metabolizao da azatioprina. A corticoterapia sistmica um recurso de exceo utilizado no tratamento de pacientes com DA refratria. No h estudos que avaliem o impacto deste tratamento na melhora da DA a longo prazo. H apenas dois estudos que mostram benefcios em se utilizar metilprednisolona ou beclometasona na DA, mas observou-se retardo de crescimento em crianas e linfopenia. At o momento, os cursos de corticosterides sistmicos devem ser utilizados com extrema cautela, tanto em pacientes peditricos, quanto em adultos. Outros medicamentos como micofenolato mofetil e interferongama tm sido utilizados em ensaios envolvendo pequeno nmero de pacientes com melhora em alguns casos109 9.2.2. Fototerapia A fototerapia em pacientes com DA tem sido empregada em casos especiais com baixa resposta teraputica habitual. H evidncias de melhora dos pacientes com aplicaes de diversos esquemas (banda larga de UVA, UVB, banda estreita de UVB, UVA associado a psoralincosPUVA). Entretanto, ainda se trata de teraputica de segunda ou terceira linha, de carter adjuvante, especialmente em pacientes peditricos. Como efeitos colaterais apresentam ardor e queimao, e a preocupao com possveis efeitos na carcinognese futura limitam seu uso109. 9.2.3. Hospitalizao A internao hospitalar dos casos de DA grave e refratria mostram excelentes resultados, mesmo sem o emprego de medicamentos altamente potentes. Cuidados gerais bsicos da pele, orientao psicolgica e retirada do doente da sua dinmica familiar conturbada podem ser suficientes para controlar as crises.

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Correspondncia: Dra. Ana Paula Beltran Moschione Castro R. Heitor Penteado, 477 - Sumarezinho 05437-000 - So Paulo - SP Fone: 0XX-11-3672.2049 E-mail: [email protected]

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