Alan Burguete Torres R1 Med. InternaPrograma Multicéntrico de

Especialidades MédicasSSANL-ITESM-HSJ.

Ann Intern Med 2011; 154; 103-112.

Introducción

• A mayor duración de la enfermedad, mayor reto control glicémico.– Disminución progresiva en la función de células B– Resistencia a la insulina– Disregulaciones en glucagon --- mayor producción

hepática de glucosa.– Resultado: Hiperglicemias

• Hipoglucemiantes orales Insulina basal Insulina prandial.

Contexto• Estudios han demostrado que la insulina basal puede

alcanzar las metas de HbA1c en 50-60% de los casos cuando la insulina se ajusta mediante régimenes establecidos.

• Régimenes prandiales frecuentemente se requieren en pacientes con HbA1c >7.0% y DM2 de larga evolución.

• Los agonistas del receptor Glucagon Like peptide I se asocian con un mayor control glicémico sin mayor riesgo de hipoglucemia con pérdida de peso.

• La justificación de combinar exenatide a insulina basal por tanto se basa en los efectos farmacológicos combinados en glicemia prandial y en ayuno.

Diseño del Estudio

• 30 semanas• Aleatorio, Doble ciego, Prospectivo,

Multicéntrico, Internacional ( Grecia, Israel, México, UK, USA) de Octubre 2009 a Enero 2010.

Se disminuyó en 20% su Insulina basal x 5 semanas

Se continuó su esquema normal x 5 semanas

A partir de la 5ta semana Se empezó a titular Glargina Para conseguir FPG <100mg/dl

Semana 5-10: c/ semana: SV, SMBG (7 reportes), peso.Semana 11-30: c/ 2 semanas.Cada visita: Investigador veía adherencia al mx y control glicémico

Continuaron sus dosis de HGO.

Dosis mantenidas x 5 semanas

Criterios de Inclusión

• >18 años• DM2• Haber recibido Insulina glargina mínimo

20U/d (sin otra insulina) sola o en combinación con una dosis estable de pioglitazona (o ambas) por al menos 3 meses.

• Más: HbA1c 7.1-10.5%, IMC <45 y peso corporal estable (Cambios <5% en 3 meses)

Criterios de Exclusión.

• Enfermedad hematológica, oncológica, renal, cardíaca, hepática o gastrointestinal.

• Haber estado en programa de pérdida de peso en los 3 meses previos al estudio.

• Haber recibido esteroides sistémicos en las 8 semanas previas al estudio.

• >1 episodio de hipoglucemia en los 6 meses previos al estudio.

• Tuvieran irregularidades en ciclo sueño-vigilia• Historia de Pancreatitis• Duración de DM fue por reporte de los pacientes

Seguimiento

• El resultado primario del estudio fueron niveles de HbA1c a las 30 semanas.

• Secundarios:– Glucosa en ayuno– Lípidos– Niveles de 1,5 anhidroglucitol – 0, 18 y 30 semanas– Las SMBG se obtuvieron en las semanas previas a estas visitas.– Otros secundarios: peso, signos vitales, circunferencia de cintura y

dosis de insulina. (Se obtuvieron el día 0 y cada visita).

Seguridad

• Episodios de hipoglucemia:– Menor: Sx y Síntomas hipoglucemia + gluc capilar <54 mg/dl que fueron autotratados o

autoresueltos– Mayor: <54 mg/dl con pérdida de conciencia o convulsiones de las cuales el paciente se

recuperó en respuesta a glucagón o glucosa– Supuesta hipoglucemia que requiriera la asistencia de otra persona por alt del estado de

conciencia o comportamiento.– Todo se realizó en un laboratorio central.

Análisis Estadístico

• SAS Software v 9.1• Nivel de significancia: 0.05• Con 260 participantes y una tasa de salida del 20%, 104

pacientes proverían 90% de poder, asumiento un 0.5% de diferencia en cambio de la HbA1c basal y una DE de 1.1%.

Resultados• Reducción de niveles de HbA1C a las 30 semanas con exenatida 2v al

día + Terapia con Glargina optimizada ( cambio de -1.74% (95% IC -1.91 a -1.56) VS 1.04%( -1.22 – 0.86%)

• Diferencia entre los grupos de -0.69% con p <0.001• La diferencia entre los grupos no fue dependiente de raza, HGO,

sexo o edad.• En ambos grupos, los pacientes con mayores HbA1c al inicio

mostraron una mayor reducción de HbA1c.• A las 30 sem la proporción de pacientes que alcanzaron 7.0% o

menos fue:– 60% Exentide ( 51-69%)– 35% Placebo ( 25-45%)– Diferencia entre grupos de 25% ( 12-39%)

• No se observó relación entre cambios en el peso y aparición de eventos adversos gastrointestinales.

• A los 30 días no hubo diferencia en HDL, LDL, Col, TGC.

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Límites del Estudio• Un pequeño imbalance en la randomización resultó de la randomización

en bloques por sitio lo que causó una pequeña diferencia en la distribución de HbA1c basal, sexo, así como en HGO usados. Se ajustaron y no afectaron los resultados primarios.

• Aunque los valores en ayuno pudieran ser aceptables para titulación de insulina, es posible que menores valores de glicemia en ayuno se pudieran conseguir con titulación de insulina más agresiva.

• La seguridad y eficacia relativas del abordaje al ajuste de insulina basal pudiera no ser aceptable para pacientes con HbA1c <7%, pacientes con historia de hipoglucemia mayor.

• Duración solo 6 meses: Durabilidad y seguridad• Solo se comparó con placebo, no se comparó con otros agentes

hipoglucemiantes.

Límites del Estudio• En pacientes con HbA1c >7% a pesar de tratamiento con insulina glargina,

la inclusión de Exenatide 2 al día y la titulación consistente de insulina glarlgina demostró mayor control que la simple titulación de insulina glargina.

• Esto sin mayor riesgo de hipoglucemia y con una pérdida modesta de peso.

• Náusea, vómito y cefalea incrementaron vs placebo.• Se requieren estudios a largo plazo para valorar la eficacia de estas

terapéuticas.