articulo dengue infeccin y respuesta inmune
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Autor responsable: Dra. Ma. Isabel Salazar Sánchez. Departamento de Inmunología. ENCB-IPN.Ext. 62487. Email: [email protected]
DENGUE: LA INFECCIÓN Y LA RESPUESTA INMUNE
Ma. Isabel Salazar Sánchez1, Orestes López Ortega2, Marissa Pérez García3, Cesar Minero Aguilar4, Daniel Hernández Vázquez5, Marisol Terreros Tinoco6 y María Eugenia Castro Mussot7. Laboratorio de Inmunología Celular II. Ext. 62487. Departamento de Inmunología. ENCB-IPN. [email protected], [email protected], [email protected], [email protected],[email protected],[email protected], [email protected].
ABSTRACT
Dengue fever and dengue hemorrhagic fever (DF/DHF) represent a major global public
health problem with epidemics occurring in more than 100 countries worldwide. Approximately
100 millions of dengue infections and 500,000 cases of DHF occur each year, with a case-fatality
rate for DHF averaging about 5 percent. The control of this mosquito-borne disease has been
hindered by the fact that there are neither approved vaccines nor effective drugs available for
prevention or treatment of severe cases. In addition, the mosquito control programs have failed
and the vector has reemerged in areas where it had previously been eradicated.
There are several important aspects related to this illness that require either improvement
or development, some examples are: the clinical-epidemiological diagnosis procedure, the case
management, the new antiviral drugs, the surveillance programs (to detect introduction of new
genotypes) in affected countries, and our understanding of the role immune response in the
pathogenesis.
Herein, we review the general characteristics of the immune response to dengue infection
and the most important differences between the clinical outcomes observed for this infection.
Since, the disease severity seems to depend upon an inadequate balance among the effectors of
the immune response and the viral replication, we explore the relevance of the immune
pathogenesis in this illness. We also present some of the known evasion mechanisms and discuss
other important aspects of the immune response that have not yet fully studied in dengue. We
intend this review to provide a better understanding of the pathogenesis of DF, DHF and the
dengue shock syndrome (DSS).
Key words: ADE, dengue, immune response, interferons, target cells.
INTRODUCCIÓN
El dengue es la enfermedad viral transmitida por vector de mayor importancia en salud
pública a nivel mundial. La situación del dengue en el mundo se ha agravado en las últimas
décadas y en el presente constituye un problema a gran escala. Cada año se presentan casos de
dengue en al menos 100 países de diversas regiones del mundo que incluyen naciones de África,
el sureste asiático, las islas del Pacífico sur, el este del Mediterráneo y el continente americano
(Derouich et al., 2003). La Organización Mundial de la Salud estima que anualmente ocurren
entre 50 y 100 millones de casos, de los cuales al menos 500,000 requieren hospitalización y
unos 22,000 terminan por ser fatales (WHO). Las manifestaciones clínicas del dengue son la
fiebre por dengue (FD), la fiebre hemorrágica por dengue (FHD) y el síndrome de choque por
dengue (SCD). Estas diferentes formas clínicas pueden ser observadas en infecciones con
cualquiera de los cuatro serotipos conocidos para el virus del dengue. La FHD/SCD son las
formas severas de la enfermedad y sus principales características son las hemorragias en la piel,
las encías y la nariz, con un significativo incremento en la permeabilidad vascular que conduce a
la acumulación de una gran cantidad de plasma en las cavidades y tejidos que conlleva a la súbita
caída de la presión sanguínea.
En nuestro continente la reemergencia del dengue ha sido particularmente dramática
(Gubler, 1998; Gubler, 2002). En México, desde 1995 se ha suscitado un constante y alarmante
incremento en los casos de FHD, tan solo del 2006 al 2007 el número de casos prácticamente se
duplicó. Adicionalmente en México hay regiones donde los cuatro serotipos virales coexisten
(zonas hiperendémicas). Tal es el caso de la Península de Yucatán, en donde se ha demostrado la
introducción de nuevos genotipos y serotipos del virus dengue causantes del aumento de la
incidencia de dengue y la presencia de casos severos en la región (Díaz et al., 2006).
ANTECEDENTES
La respuesta inmune contra la infección por el virus del dengue involucra la activación de
linfocitos B, linfocitos T, células NK y macrófagos, así como la producción de citocinas como:
IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, interferones de tipo I y II, TNF-α y MCP-1 (Lin et al.,
2005). Parece haber un importante componente de la respuesta inmune que conlleva a las
manifestaciones de las formas severas de la enfermedad, por ejemplo, los anticuerpos generados
en una infección primaria no sólo no participan en la pronta respuesta y la neutralización de un
serotipo heterólogo, sino que su presencia es un factor de riesgo para el desarrollo de las formas
severas de la enfermedad en una infección secundaria. El desbalance de una respuesta Th1 a Th2
constituye un mal pronóstico durante la infección, ya que condiciona a desarrollar FHD y SCD.
Además, los niveles de diferentes citocinas correlacionan con la severidad de la misma y la
activación del complemento se relaciona más con la severidad de la enfermedad que con la
eliminación del virus. Por todo lo anterior, es de vital importancia distinguir los elementos
relacionados con una respuesta inmune efectiva y aquellos que se asocien con la generación del
daño en esta enfermedad.
CÉLULAS PERMISIVAS A LA INFECCIÓN
La infección con el virus de dengue (VDEN) en humanos se inicia con la picadura de un
mosquito hembra Aedes aegypti infectado. En el humano el virus del dengue se une a receptores
celulares vía dominio III de la proteína viral E que inducen su incorporación por alguna de las
vías endocíticas de la célula (Ferguson et al., 1999; Lim et al., 1999). En cultivo celular son las
glicoproteínas, los glicosaminoglicanos, y los residuos de heparan sulfato los que participan en la
unión de VDEN a sus diferentes células blanco (Moskalyk et al., 1996; Chen, et al., 1997;
Libraty et al., 2002; Nisalak et al., 2002; Rothman et al., 2004).
Son múltiples los estudios que se han realizado con el fin de caracterizar los receptores
celulares para el VDEN. Hasta ahora se han propuesto varias moléculas receptoras en células de
mamífero, incluyendo: la molécula ligada a CD14, Hsp70, Hsp90, DC-SIGN (CD209), receptor
de laminina de alta afinidad 36/67- kDa, GRP78 (BiP), el receptor de la galactosa y FcRI (Chen
Y et al., 1999; Schlesinger et al., 1999; Jindadamrongwech et al., 2004; Thepparit et al., 2004;
Reyes-del Valle et al., 2005; Tio et al., 2005). Asimismo, se han identificado proteínas de
diferentes pesos moleculares en varios tipos celulares que se unen al virus, entre ellas las de 34,
45, 65 y 72 kDa (Ramos-Castañeda J et al, 1997; Bielefeldt-Ohmann H et al, 2001) (Tabla 1).
La identificación precisa de las células permisivas a la infección del VDEN es necesaria
para un mejor entendimiento de la patogénesis del dengue. El VDEN es capaz de infectar
numerosos cultivos derivados de células humanas y líneas celulares. Ensayos in vitro utilizando
cultivos celulares primarios humanos indican que varios tipos celulares como hepatocitos,
linfocitos B y T, células endoteliales, fibroblastos, células cebadas, células epiteliales y células
musculares son blancos potenciales de la infección y la replicación viral, pero poco se sabe de la
participación de estas células en la infección y la replicación in vivo. En muy pocos tipos
celulares humanos se ha demostrado la infección in vivo, sin embargo, existe un consenso general
de que son las células del linaje fagocítico mononuclear (monocitos/macrófagos y las células
dendríticas) el principal blanco celular para la replicación del VDEN durante la infección
(Marovich et al., 2001).
Aunque se ha demostrado la presencia de antígeno viral en autopsias en múltiples tejidos
y órganos, incluyendo hígado, timo, riñón, pulmón y piel, éste se encuentra principalmente dentro
de células fagocíticas mononucleares (Rosen et al., 1999; Jessie et al., 2004). Sin embargo, la
presencia del antígeno viral en células fagocíticas no indica su participación activa en la
replicación viral, ya que este evento pudiera ser sólo el resultado del proceso de degradación del
patógeno (Jessie et al., 2004). Estos estudios se han complementado utilizado técnicas de
hibridación in situ, que permiten la localización precisa del RNA viral en las células infectadas,
con esta técnica se ha demostrado la presencia de RNA viral de polaridad positiva en varios de
los tipos celulares presentes en bazo. También se ha encontrado RNA viral en monocitos y
algunos linfocitos periféricos (Killen, 1993; Jessie et al., 2004).
RESPUESTA DE INTERFERONES
La respuesta de interferón (IFN) se inicia cuando el receptor tipo Toll-3 (TLR-3), presente
intracelularmente, reconoce RNA de doble cadena (dsRNA) en el interior de la célula. Este
receptor activado induce la cascada de señalización JAK-STAT y al final la expresión de IFN-
α/β. Los IFNs pueden inducir una respuesta antiviral o un estado de resistencia a la replicación
viral mediado por la transcripción de diversos genes, uno de estos codifica la enzima adenilato
sintetasa (AOS) (Goldsby et al., 2007; Shresta et al., 2004; Warke et al., 2008), que activa a la
ribonucleasa L que a su vez degrada al RNA viral. Además se activan otros genes que inhiben la
replicación del virus, tal como el que codifica para la proteína cinasa dependiente de dsRNA, que
inhibe la transcripción global en la célula mediante la fosforilación del factor eIF-2 e impide la
síntesis de proteínas (Goldsby et al., 2007).
Los IFNs funcionan también como quimioatrayentes de células NK, evento que concluye
con la lisis de la célula infectada (Goldsby et al., 2007). Durante la fase temprana de esta
enfermedad, los mecanismos antivirales de la respuesta innata mediados por el IFN-α/β son
potencialmente la vía más importante de defensa del organismo para limitar la replicación viral
(Jones et al., 2005).
RESPUESTA DE CITOCINAS
El IFN- α/β recluta además a células del sistema inmune, algunas fagocíticas y/o
productoras de moléculas solubles llamadas citocinas que median la eliminación de las células
infectadas. Las células fagocíticas, macrófagos y células dendríticas principalmente, que expresan
moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), procesan restos de células
infectadas o virus sólo. En el proceso de degradación se generan péptidos que se unen al MHC y
son reconocidos por linfocitos T o células NK, que liberan citocinas. Las primeras citocinas
producidas en respuesta a la infección por VDEN son: IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18,
TNF-α, MCP-1 e IFN-γ (Goldsby et al., 2007) y están relacionadas con el reforzamiento de la
respuesta inmune y la eliminación de la infección. Un esquema general de la respuesta inmune a
la infección viral se muestra en la Figura 1.
Para el control de esta infección la respuesta más eficiente es una respuesta tipo Th1, que
es mediada por los linfocitos T CD4+ en colaboración con los linfocitos T CD8+. Las principales
citocinas producidas por este tipo de respuesta son IL-2, IFN-γ y TNF-α (Goldsby et al., 2007).
La IL-2 interviene en la maduración de los linfocitos T citotóxicos que actúan específicamente en
la eliminación de las células presentadoras del péptido inductor (Goldsby et al., 2007) y que
producen IFN-γ, el cual participa en la activación de macrófagos, el incremento de moléculas del
MHC y suprime la respuesta tipo Th2 que conlleva a la producción de anticuerpos (Janeway,
2005). Sin embargo, numerosos estudios reportan que en dengue ocurre un cambio de respuesta
del tipo Th1 a Th2, que resulta en manifestaciones severas de la enfermedad. Este cambio es
regulado por los niveles de IFN-γ, IL-10, IL-12 y TGF-β (Chaturvedi et al., 2008).
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS
El sistema inmune adaptativo es el responsable del ataque final contra los organismos
invasores. Las moléculas del MHC juegan un papel importante en este tipo de defensa porque
funcionan como reporteras del contenido celular derivado de diversos procesos en el interior de la
célula incluyendo la degradación del patógeno o de la infección con el mismo (Røder et al,
2008). Las moléculas del MHC son glicoproteínas unidas a la membrana celular, cuya función
especializada consiste en la presentación de antígenos endógenos y exógenos, por diferentes vías:
las moléculas del MHC de clase I (MHC-I) presentan antígenos endógenos, mientras que las de
clase II antígenos exógenos. Además las moléculas del MHC son reconocidas por las células NK,
que se activan al identificar anormalidades en la estructura o en el número de moléculas del
MHC-I presentes en las células infectadas por el virus (Goldsby et al., 2007).
Los macrófagos infectados con VDEN presentan antígenos a las células B y las inducen a
una expansión clonal para la producción de anticuerpos. Las células dendríticas, que son uno de
los principales blancos del virus, son afectadas en la producción de moléculas coestimuladoras y
del MHC en la superficie celular, lo que conlleva a una reducida capacidad de estimulación de las
células T (Chaturvedi et al., 2006).
AMPLIFICACIÓN DEPENDIENTE DE ANTICUERPO (ADA)
Se ha planteado que la respuesta inmune humoral a una infección primaria por un
determinado serotipo viral origina por un lado anticuerpos neutralizantes para virus homólogos
capaces de proteger al individuo a largo plazo; y por el otro, anticuerpos no neutralizantes para
virus heterólogos, responsables del efecto de amplificación dependiente de anticuerpos (ADA).
Este fenómeno de amplificación se observa con anticuerpos IgM e IgG (subclases IgG1 e IgG3).
Los complejos virus-anticuerpos subneutralizantes, formados en respuesta a una segunda
infección, se unen al patógeno haciendo posible su interacción con los receptores Fc en la
superficie de las células fagocíticas mononucleares a través la porción Fc de los anticuerpos
(Guzmán and Kourí, 2004) y amplifican la eficiencia de entrada de los virus a las células (Gubler
et al., 1997). Otras células fagocíticas mononucleares que participan en el ADA son las células de
Kupffer, los macrófagos pulmonares, las células mononucleares de la sangre y la piel. Se ha
demostrado que los anticuerpos monoclonales contra el receptor Fcinhiben la ADA (Kurane et
al., 1991). Así el fenómeno de ADA resulta principalmente por la interacción de tres
componentes: el virus, los anticuerpos IgG y el receptor Fc(Figura 2).
Los anticuerpos del isotipo IgM son muy eficientes para la neutralización del VDEN, pero
a altas concentraciones, y en presencia de complemento, pudieran mediar también el fenómeno
de ADA. Este fenómeno se incrementa en presencia de IFN-por la inducción del aumento de la
expresión de los receptores para Fc en las células. En el caso de recién nacidos de madres
inmunes, el FHD se puede presentar como resultado de la transferencia pasiva de los anticuerpos
maternos y la producción de ADA en el infante (Kurane and Ennis, 1992), esto ocurre en infantes
alrededor de los 6 a 10 meses de edad, cuando los niveles de anticuerpos que provienen de la
madre son altos y por lo tanto aumenta el riesgo de desarrollar un cuadro de FHD al infectarse
con dengue (Kliks et al., 1988; Halstead et al., 2002). Por esta razón la mortalidad asociada al
dengue es mucho mayor en infantes que en niños mayores (Kalayanarooj and Nimmannitya,
2003).
SUSTANCIAS ANTIVIRALES
Durante las infecciones virales se producen diferentes moléculas con actividad antiviral
que controlan la proliferación de estos patógenos en la célula infectada, actuando directa o
indirectamente en la replicación de su RNA. Las moléculas con actividad antiviral incluyen entre
otras: la producción de óxido nítrico (NO), la adenosina desaminasa RNA específica (ADAR 1) y
el factor de necrosis tumoral relacionado al ligando inductor de apoptosis (TRAIL).
El NO es una especie altamente reactiva del oxígeno producida por la oxidación de la
arginina mediada por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). Se han descrito tres isoformas de la
enzima NOS, la endotelial (eNOS), la neuronal (nNOS) y la inducible (iNOS). La eNOS al igual
que la nNOS se expresa constitutivamente en las células y su expresión depende del ingreso de
Ca++, por lo que la producción de NO por esta vía se asocia primordialmente a actividades
biológicas normales. Sin embargo, el NO producido por la iNOS participa en la respuesta ante
infecciones no sólo bacterianas sino también virales y ocasiona la detención del metabolismo
celular o produce efectos citotóxicos.
Durante la replicación viral se producen intermediarios de RNA de doble cadena (dsRNA)
que inducen la producción de NO (Heitmeier et al., 1998); algunos ejemplos de esto son: el virus
de la encefalitis japonesa (JEV) ( Lin et al., 1997) y el VDEN (Neves-Souza et al., 2005). Se ha
sugerido que el efecto de NO sobre el VDEN se debe en parte a la inhibición de la actividad de la
RNA polimerasa dependiente de RNA (RdRp) (Takhampunya et al., 2006) que ocasiona la
reducción de la producción de progenie viral.
La adenosina desaminasa RNA específica (ADAR1) tiene dos formas inmunológicamente
relacionadas, una de 150 kDa (p150) localizada en el citoplasma y la otra de 110 kDa (p110) en
el núcleo, y ambas son inducidas por IFN-α/β (Patterson and Samuel, 1995). Estas enzimas
actúan sobre RNA de doble cadena desaminando la adenosina para formar inosina, este cambio
desestabiliza al dsRNA y altera la funcionalidad del RNA afectando al final la replicación viral
(Samuel, 2001). El TRAIL pertenece a la familia del TNF, es promotora de la apoptosis mediada
por la unión y activación de los receptores de muerte celular DR4 y DR5. Su inducción ocurre
por la presencia de mRNA viral. El TRAIL inhibe la replicación del VDEN, aunque por un
mecanismo independiente de apoptosis (Matsuda et al., 2005; Warke et al., 2008).
EFECTORES VIRALES QUE CONTRARRESTAN INTERFERONES
Durante la infección con VDEN se ha visto que las proteínas NS2A, NS4A y NS4B
(Muñoz-Jordán et al., 2003) tienen un efecto antagonista sobre la producción de IFN-(Ling-Jun
et al., 2005); además estas mismas proteínas se han relacionado con un incremento en la
replicación del virus (Muñoz-Jordán et al., 2003).
Los IFNs tipo I (IFN-α/β) actúan principalmente en células nucleadas e incrementan la
expresión de moléculas clase I del MHC y activan células NK. Su expresión es mediada por los
TLRs después de la detección de dsRNA. Dentro de los genes que se activan se encuentra el que
codifica para la 2´-5´-oligo-adenilsintetasa (OAS), que activa a la ribonucleasa RNA-asa L, que a
su vez degrada al RNA vírico (Goldsby et al., 2007). En las infecciones por VDEN se ha
observado una baja actividad de las OAS debido a que el virus bloquea la respuesta del IFN-α/β
afectando la activación de OAS (Sariol, 2007). Adicionalmente, el mecanismo de activación de
IFN-α/β se ve interrumpido por la inhibición de Tyk2 (tirosin cinasa) que interfiere con la
activación de STAT bloqueando esta respuesta (Ling-Jun et al., 2005).
El IFN tipo II (IFN-γ) es liberado por las células T (tipo Th1, Tc) y NK, aunque se ha
argumentado que las células B y las NKT también lo producen. Si bien, el IFN-γ está involucrado
en la reacción inflamatoria y la respuesta antimicrobiana, su efecto más importante es la
activación de macrófagos (Goldsby et al., 2007). Se ha demostrado que la proteína NS4B del
VDEN inhibe indirectamente al IFN-γ, ya que la NS4B puede defosforilar o degradar a STAT1,
cuya participación es central para la síntesis de IFN-γ (Muñoz-Jordán et al., 2003).
Se ha descrito también un efecto antagónico sobre los IFNs durante la infección con el
VDEN mediado por las proteínas virales NS2A, NS4A y NS4B. Adicionalmente, estas proteínas
tienen un efecto negativo sobre dos diferentes tipos de ISRE (elementos regulatorios estimulados
por IFN), el ISRE-54 y el ISRE-9-27; aunque es la proteína NS4B la exhibe el principal efecto
inhibitorio sobre los promotores de activación de ISRE (Muñoz-Jordán et al., 2003).
AVANCES
La co-evolución del hombre con los virus ha posibilitado la generación de diversos
mecanismos de evasión del sistema inmune, tales como: proteínas virales que interfieren con la
presentación de antígeno y la sobreexpresión de moléculas de MHC que vuelve invisible a la
célula infectada contra los linfocitos T (Røder G. et al, 2008). Sin embargo, en el VDEN no se
han identificado plenamente las proteínas involucradas en algunos mecanismos de evasión de la
respuesta inmune. En estudios realizados con replicones expresando sólo las proteínas no
estructurales (NS) del virus se han identificado varias funciones para este grupo de proteínas,
entre ellas la inhibición de IFN (Hershkovitz et al., 2008).
Se sabe que el VDEN completo induce sobreexpresión de MHC clase I; el replicón ha
mostrado el mismo efecto en las líneas celulares K562 y THP-1, correlacionándose con la
reducida actividad lítica mediada por NK contra las células contiendo el replicón. Recientemente
se ha establecido la participación del TLR-3 en la infección (Tsai et al., 2009); sin embargo más
estudios sobre la respuesta inmune innata durante la infección son necesarios.
CONCLUSIONES
Como aquí puede apreciarse, la patogénesis del dengue es compleja y multifactorial y se
desconocen aún varios de los elementos que determinan la severidad de la enfermedad. Los
elementos de la respuesta inmune efectiva y la relacionada con el daño sólo se han comenzado a
dilucidar.
PERSPECTIVAS
Es probable que una de las presiones selectivas más importante sobre el virus sea la
respuesta inmune del humano. Ya que varios de los mecanismos de evasión ocurren a nivel de la
respuesta inmune innata y no al de la respuesta inmune adaptativa, es de vital importancia un
conocimiento más profundo de los mecanismos moleculares involucrados.
Las defensinas interfieren con la adsorción y entrada del virus a la célula y tienen un
efecto directo sobre la envoltura del virus, inactivando a la partícula viral. Sin embargo, hasta el
momento no se ha estudiado el papel que estas pudieran tener en el control de las infecciones por
flavivirus, en particular por el VDEN. Aunque la proteína Mx actúa sobre una amplia variedad de
virus de RNA (Haller et al., 2007), no se ha reportado su actividad sobre el VDEN. También es
necesario un mayor avance en la identificación de los efectores virales del daño celular.
La situación actual del dengue exige un mayor entendimiento y el desarrollo de nuevas
medidas terapéuticas para el tratamiento de esta enfermedad. Es indispensable el estudio
estratégico y a fondo, además del esfuerzo multidisciplinario de los investigadores para agilizar la
adquisición de los conocimientos necesarios para poner en práctica estrategias que resulten
efectivas para combatir este padecimiento.
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Figura 1. Esquema general de la respuesta inmune en contra del VDEN.
Figura 2. Esquema del fenómeno de ADA.
TIPO CELULAR RECEPTOR REFERENCIA
Macrófagos Molécula ligada a CD14,HSP70, HSP90
Chen et al., 1999.Reyes-del Valle et al., 2005.
Células Dendríticas derivadas demonocitos
DC-SIGN (CD209) Tassaneetrithep et al., 2003.Navarro-Sanchez et al., 2003.
Monocitos humanos HSP70, HSP90 Reyes-del Valle et al., 2005.Neuroblastoma humano (SK-SY-5Y)* HSP70, HSP90 Reyes-del Valle et al., 2005.Neuroblastoma de ratón (N1E-115)*Neuroblastoma humano (SK-N-SH)*
Proteína de 65 kDa Ramos-Castañeda et al., 1997.
Células de hepatoma humano(HepG2)*
Receptor de laminina de altaafinidad, 36/67- kDa, GRP78
Jindadamrongwech et al., 2004.Thepparit et al., 2004.
Células pre-B de humano (LKG3)*Linfoblastos T humanos (Molt-4)* Células de linfoma B humano (célulasRaji)*
Proteínas de 34, 45 y 72 kDa Bielefeldt-Ohmann et al., 2001.
Fibroblastos COS-7 transfectadas conFcRI*
FcRI Schlesinger et al., 1999.
Células de riñón de porcino (PS)* Receptor de laminina de altaafinidad 36/67- kDa
Tio et al., 2005.
*Línea celular
Tabla 1. Receptores identificados para el VDEN en cultivos celulares primarios humanos o líneas celulares.