apostila industria farmaceutica iped

113
Grupo iPED Curso de Indústria Farmacêutica Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br 1

Upload: giovanna2004

Post on 22-Dec-2015

82 views

Category:

Documents


6 download

DESCRIPTION

Farmacia

TRANSCRIPT

Page 1: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

1

Page 2: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

2

iPED – Instituto Politécnico de Ensino à Distância. Todos os Direitos Reservados. iPED é marca registrada pela Empresa Brasileira de Comunicação LTDA.

Page 3: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

3

Sumário

Introdução ............................................................................................................ Pág. 7

Termos e definições ............................................................................................. Pág. 8

Classes terapêuticas ............................................................................................ Pág. 13

Histórico do uso de medicamentos ...................................................................... Pág. 35

Início das atividades da indústria farmacêutica no Brasil ..................................... Pág. 38

O cenário atual da indústria farmacêutica no Brasil e a ANVISA ......................... Pág. 39

Problemas atuais na indústria farmacêutica no Brasil .......................................... Pág. 41

Produto farmacêutico ........................................................................................... Pág. 43

O perfil do setor industrial farmacêutico no Brasil ................................................ Pág. 47

Distribuição de medicamentos ............................................................................. Pág. 56

Ao acaso .............................................................................................................. Pág. 62

Triagem empírica ................................................................................................. Pág. 63

Extração do fármaco de fontes naturais ............................................................... Pág. 65

Modificação molecular de medicamentos já conhecidos ..................................... Pág. 69

Planejamento racional .......................................................................................... Pág. 71

Modernas tecnologias na obtenção de fármacos e terapias ................................ Pág. 72

Protótipo ............................................................................................................... Pág. 76

Pró-fármaco ......................................................................................................... Pág. 77

A RDC n° 136, de 29 de maio de 2003 ............................................................... Pág. 87

Medicamento novo: definição ............................................................................... Pág. 89

Nomenclatura de fármacos .................................................................................. Pág. 90

Caracterização biológica ...................................................................................... Pág. 91

Estudos de formulação......................................................................................... Pág. 92

Aspectos farmacológicos sua ralação com os aspectos físico-químicos do

medicamento ........................................................................................................ Pág. 97

Aspectos metabólicos e sua relação com os aspectos físico-químicos dos

medicamentos ...................................................................................................... Pág. 104

Aspectos tóxicos e sua relação com os aspectos físico-químicos do

medicamento ........................................................................................................ Pág. 113

Page 4: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

4

Institucional O iPED, Instituto Politécnico de Ensino a Distância, é um centro de educação on-line que oferece informação, conhecimento e treinamento para profissionais, educadores e qualquer um que queira evoluir profissionalmente e culturalmente. Nosso objetivo é torná-lo uma base forte de conhecimento e expandir cada vez mais o seu nível intelectual e cultural. Oferecemos uma quantidade enorme de informação, além de diversos cursos on-line, onde você se mantém atualizado em qualquer lugar e a qualquer hora. Educação à Distância Aulas online ou a prática de aprendizagem à distância, através de ambientes virtuais e redes de computadores interligadas para fins educacionais e culturais, nada mais é do que o meio mais prático e inteligente de proliferação de conhecimento. Através de ambientes virtuais e sistemas inteligentes, é possível adquirir conhecimento de forma total ou gradativa. Esse é nosso conceito de educação, em tempo real, total ou gradativo, quando quiser e onde quiser e acima de tudo, da forma que quiser!

Nossa Missão

O Grupo iPED foi lançado com o intuito de aprimorar e disseminar o conceito de ensino a distância. Com a implantação do ensino a distância, pesquisas recentes registram que as pessoas alavancam os resultados dos módulos de treinamento em até 70%, eliminando as distâncias geográficas e proporcionando a melhoria da gestão do conhecimento e dos recursos humanos por competências.

Pensando nisso o iPED presta esse serviço a todos, para que a exclusão digital seja cada vez menor e com o passar do tempo ela desapareça completamente.

Esse é nosso objetivo, essa é nossa missão, e esteja certo que vamos conseguir!

Fabio Neves de Sousa Diretor Geral - Grupo iPED

Page 5: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

5

Certificação O conceito de reconhecimento virtual é concedido através de avaliação feita pelo sistema inteligente, que do inicio até o fim do curso está avaliando cada aluno em suas atitudes individuais e em comparação as atitudes do coletivo. Ao termino do conteúdo avaliado o aluno é submetido a uma avaliação final que nada mais serve do que comprovar a avaliação do desempenho dele ao longo de toda a trajetória do curso.

Nosso sistema garante 100% de segurança.

Empresas poderão confirmar a autenticidade do certificado, pois temos o que existe de melhor em tecnologia disponível no mercado.

Confira o grande diferencial de nosso certificado:

Certificado Especial - Tramas em linhas personalizadas - Tarja de Segurança - Tinta Luminescente - Selo de Segurança - Numeração Intransferível

Detalhes sobre o selo

Ao término do curso solicite o seu!

Page 6: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

6

Page 7: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

7

Introdução O presente curso fornece ao aluno os princípios gerais da indústria farmacêutica, disciplina esta que aborda o desenvolvimento e a síntese de medicamentos. O desenvolvimento de novos fármacos é imprescindível para a promoção da saúde dos indivíduos. Para tanto, precisa de delineamento preciso, que envolve desde o desenho da estrutura molecular do fármaco até a prevenção de efeitos indesejáveis. Para que o medicamento alcance seu órgão alvo e desempenhe seu efeito biológico é necessário que seja apresentado em forma farmacêutica adequada e seja administrado pela via correta. Recentemente, a indústria farmacêutica vem formulando e aplicando em novos medicamentos sistemas de liberação que otimizem a sua farmacocinética e a sua farmacodinâmica. Dessa forma, além dos conceitos gerais sobre a indústria farmacêutica e dos medicamentos, este curso apresenta aos alunos o delineamento, desenvolvimento e os conceitos das formas farmacêuticas e dos sistemas de liberação empregados na síntese dos fármacos. Ao final do curso, o aluno terá em mãos as informações necessárias para melhor compreensão do desenvolvimento e síntese de novos fármacos, bem como os conceitos das formas farmacêuticas e sistemas de liberação empregados na atualidade.

Page 8: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

8

Capítulo 01 – Introdução ao medicamento

1.1 – Termos e definições

O termo medicamento é definido como o "produto farmacêutico,

tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa,

paliativa ou para fins de diagnóstico". (Lei nº 5.991, de 17/12/73). “É uma

forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em

associação com adjuvantes farmacotécnicos” (RDC nº 135, de 29/05/03). O

medicamento, assim, é um produto farmacêutico terminado que contém um

ou mais princípios ativos associados a adjuvantes farmacotécnicos.

O termo princípio ativo, atualmente, é substituído pelo termo

fármaco. Os fármacos são as moléculas contidas no medicamento

responsáveis pela produção do efeito farmacológico. Exemplo pode ser

citado pelo medicamento Aspirina, cujo fármaco é o ácido acetilsalicílico.

Como dito anteriormente, além do fármaco, o medicamento deve

conter os adjuvantes farmacotécnicos, também chamados excipientes, os

quais correspondem às substâncias responsáveis não pelo efeito

farmacológico esperado, mas por fornecer propriedades físico-químicas que

aumentem a aceitabilidade do medicamento no comércio e que propiciem a

elaboração adequada da forma farmacêutica. Assim, quanto à

aceitabilidade do medicamento no comércio, os adjuvantes farmacotécnicos

podem dar cor, sabor e odor através do uso de corantes, aromas,

flavorizantes, edulcorantes e outras substâncias a fim de tornar mais

favoráveis as sensações relacionadas à administração do medicamento.

Quanto à elaboração da forma farmacêutica, os adjuvantes farmacotécnicos

devem propiciar a formulação adequada do medicamento através da

promoção de consistência e viscosidade adequadas, incorporação do

princípio ativo à forma farmacêutica e de sistemas para sua liberação,

além de proporcionar estabilidade físico-química, proteção da

contaminação microbiana e garantia da solubilidade dessas formas

farmacêuticas.

O medicamento deve ser eficaz e, durante o período que não for

administrado (ou seja, período em que estiver na prateleira), deve estar na

sua forma íntegra. Esta é uma das razões da importância da adição de

adjuvantes farmacotécnicos ao medicamento. As moléculas do fármaco

devem ser protegidas da decomposição química, da contaminação

microbiana e dos efeitos nocivos da luz, umidade e calor. As moléculas de

fármaco, ainda, devem ser liberadas nas quantidades apropriadas, de forma

a proporcionar o início e a duração da ação desejados. A administração

Page 9: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

9

deve ser eficiente e apresentar sabor, odor e textura atraentes, como dito

acima. Por fim, a embalagem deve proteger adequadamente o produto e o

rótulo deve conter as informações necessárias e legais. Assim, moléculas

de fármacos, adjuvantes e material de embalagem devem ser

compatíveis entre si. Para tanto, devem ser empregados conhecimentos de

diversas áreas, tais quais: física, química, biologia, farmacologia,

farmacotécnica, microbiologia, tecnologia farmacêutica, entre outras (Allen Jr

et al.).

A forma farmacêutica, por sua vez, é definida como “o estado final

de apresentação que os princípios ativos farmacêuticos possuem, após uma

ou mais operações farmacêuticas executadas com a adição de excipientes

apropriados ou sem a adição de excipientes, a fim de facilitar a sua

utilização e obter o efeito terapêutico desejado, com características

apropriadas a uma determinada via de administração” (RDC nº 31, de

11/08/10). Dessa forma, as formas farmacêuticas podem ser sólidas, semi-

sólidas ou líquidas e incluem pós e grânulos para dissolução, cápsulas,

comprimidos, pomadas, cremes, géis, supositórios, xaropes, suspensões

orais, entre muitas outras.

A forma farmacêutica deve possuir características próprias para

facilitar a via de administração. A via de administração é o caminho pelo

qual o medicamento é levado ao organismo para exercer seu efeito (Basile &

Paulo, 1994). A via de administração permite a absorção das moléculas de

fármaco, as quais, atingindo a corrente sanguínea, alcançam o órgão ou

tecido “alvo”. A absorção pode ser definida como a passagem de uma

substância de seu local de administração para o plasma. Assim, ocorre para

todas as vias de administração, exceto para a intravenosa (já que nesse

caso, a substância é administrada diretamente na corrente sanguínea).

Ocorrem exceções onde a absorção não é importante para a ação do

fármaco, como o caso de inalação de broncodilatadores na forma de

aerossol, onde a via de administração (inalação) leva o fármaco diretamente

para o local de ação (brônquios e bronquíolos), não sendo necessária a

passagem pelo plasma. As principais vias de administração de fármacos

são:

a- Oral;

b- Sublingual;

c- Retal;

Page 10: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

10

d- Aplicação a outras superfícies epiteliais (pele, córnea, mucosa nasal e

vagina);

e- Inalação;

f- Injeção (vias subcutânea, intramuscular, intravenosa e intratecal).

Ainda, a forma farmacêutica deve conter a quantidade específica de

medicamento a fim de facilitar e permitir a exatidão da dose durante a

administração (Allen Jr et al.). Essas formas farmacêuticas são estruturas ou

sistemas de liberação de moléculas de fármacos que permitem

influenciar a biodisponibilidade do fármaco conforme as necessidades do

organismo. São, ainda, desenvolvidas e formuladas por modernas

tecnologias farmacêuticas e seu uso correto é indispensável para um bom

resultado farmacoterapêutico. Vale lembrar que a biodisponibilidade deve

ser caracterizada como a proporção de moléculas de fármacos que chegam

à circulação sistêmica após administração, considerando a absorção e a

degradação metabólica de primeira passagem (Rang et al.).

Pelo exposto acima, portanto, não se deve confundir os termos

fármaco e medicamento. Ainda, também não se deve confundir

medicamento e remédio. O termo remédio, popularmente, é utilizado para

designar o medicamento, a formulação farmacêutica acabada. Entretanto,

remédio não se refere apenas ao mediamento, mas sim a qualquer

substância ou recurso usado para combater uma patologia. Assim, além das

formulações farmacêuticas, as cirurgias, a radioterapia e a fisioterapia são

todos exemplos de remédios, já que são recursos para cura ou tratamento

de uma doença. Assim, o uso do termo “remédio” deve ser evitado e o uso

de “medicamento” deve ser estimulado para quando deseja-se referir ao

produto farmacêutico acabado.

A definição de medicamento, descrita acima, cita que este deve ser

usado para diagnosticar, curar ou prevenir uma patologia ou aliviar seus

sintomas. Para exemplificar o uso de medicamentos para fins de

diagnóstico cita-se aqui a ingestão oral de glicose anidra em um dos

exames laboratoriais para dosagem plasmática de glicose no diagnóstico de

diabetes. Outro exemplo refere-se ao diagnóstico de tuberculose através da

injeção, na pele de um paciente, de uma substância denominada

tuberculina, uma proteína derivada da cultura do bacilo da tuberculose.

Quanto à cura de enfermidades, os medicamentos antiparasitários,

por exemplo, podem eliminar parasitas como helmintos e artrópodes. Já os

Page 11: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

11

soros podem evitar a morte do paciente ao neutralizar venenos, como o

antiofídico para o veneno de cobras.

A profilaxia de muitas doenças e eventos pode ser realizada através

da administração de medicamentos. Cita-se aqui o uso de contraceptivos

orais para prevenção da gravidez e o uso de imunossupressores na

prevenção da rejeição a órgãos transplantados. As vacinas, por sua vez,

têm importância inegável na prevenção de doenças infecciosas como

caxumba, rubéola, poliomielite, hepatite C e tantas outras.

Ainda, os medicamentos podem ser utilizados no alívio de sintomas,

seja em conjunto com outros medicamentos que promovam a cura da

patologia primária, seja como paliativo para determinadas sintomatologias

cuja cura da doença primária ainda não foi descoberta, seja para o retardo

da evolução da doença. Os medicamentos antirretrovirais, por exemplo,

não curam a Aids nem eliminam a infecção pelo HIV (Vírus da

Imunodeficiência Humana), mas diminuem a replicação desse vírus,

retardando a evolução da doença. Os anti-inflamatórios aliviam os

sintomas característicos das respostas inflamatórias, as quais estão

presentes em incontáveis patologias. Atualmente, os interferons e os

anticorpos monoclonais, obtidos através de modernas técnicas de

biotecnologia, têm sido utilizados no tratamento de infecções virais, tumores

sólidos, linfomas e doenças autoimunes.

Assim, os medicamentos são classificados conforme sua atividade

biológica, (ou também chamada efeito terapêutico). Anti-histamínicos

podem ser usados no tratamento de alergias, os anti-inflamatórios são

utilizados para diminuir a inflamação e a dor e a febre decorrentes, anti-

hipertensivos diminuem a pressão arterial, anti-anginosos tratam a angina

e outros inúmeros exemplos de fármacos e funções podem ser citados. O

item posterior (item 1.2) traz uma listagem das principais classes

terapêuticas disponíveis.

A quantidade de medicamentos atualmente aprovados para

comercialização e uso é bastante grande e permite utilizá-los para uma igual

variedade de patologias e eventos. Esse panorama deve ser visto como uma

conquista para pacientes e profissionais da saúde, estes últimos envolvidos

desde o desenvolvimento ou descobrimento de uma nova molécula de

fármaco até a prescrição, venda e administração dos medicamentos. O

avanço tecnológico hoje disponível permite descobrir ou desenhar novas

moléculas de fármacos, pesquisar sua eficácia em diferentes populações e

identificar doses tóxica e eficaz, bem como a melhor via de administração e

a posologia. Doenças antes vistas como aviltantes, como a hanseníase, ou

como ceifadoras de vidas, como o câncer, hoje podem ser vistas com olhos

Page 12: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

12

mais otimistas e seus pacientes podem desfrutar de melhor qualidade de

vida graças às possibilidades terapêuticas disponíveis. Hoje a gravidez pode

ser prevenida e o controle de natalidade pode ser alcançado, o ciclo

menstrual pode ser regulado e os casos de hipodesenvolvimento orgânico

podem ser tratados. As doenças autoimunes são tratáveis e os transplantes

de órgãos podem ser realizados com sucesso em muitos casos.

Para que determinado medicamento pudesse ser fabricado pela

indústria farmacêutica surgiu a necessidade de pesquisas que

envolvessem a sua caracterização. Essas pesquisas deram origem a uma

nova área, chamada de pesquisa clínica. Essa nova área de atuação criou

a possibilidade de realizar testes para determinar a eficácia de determinados

fármacos, suas doses eficaz e tóxica, seus efeitos indesejáveis, sua

posologia e a melhor via de administração. Com o advento da pesquisa

clínica, essas características passaram a ser primeiramente testadas em

animais para, só então, serem testadas em seres humanos. Dessa forma,

somente após a comprovação de sua eficácia é que o fármaco poderia ser

lançado no mercado de consumo. Ainda, após o início da comercialização, a

pesquisa clínica tornou-se um meio importante para a monitoração dos

efeitos indesejáveis naqueles pacientes que tomavam o determinado

medicamento (Bisson). Todo o processo de desenvolvimento de um fármaco

envolve pesquisas intensas durante um período de cerca de dez anos. A

pesquisa clínica e a indústria farmacêutica, assim, tornaram-se aliadas para

visar um bem comum: o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos e

a monitoração desses agentes após seu comércio e uso para melhoria da

qualidade de vida da população.

A pesquisa clínica envolve os conceitos éticos de testes primários em

animais e a obrigatoriedade de consentimento livre e esclarecido de

pacientes para participação como voluntários nestes testes. Ainda, a

pesquisa clínica envolve vários profissionais, dentre eles farmacêuticos,

médicos, biólogos, químicos, físicos, entre outros. Essa área, como aliada da

indústria farmacêutica, tem possibilitado o desenvolvimento de novas

moléculas de fármacos, representando um grande avanço na medicina, já

que no passado as propriedades terapêuticas dos medicamentos eram

descobertas ao acaso (veja capítulo 03). Antes do advento da indústria

farmacêutica, as fontes de medicamentos consistiam em plantas, animais,

subprodutos do crescimento microbiano ou minerais. Hoje, além destas

fontes, a síntese química, a modificação molecular e os processos

biotecnológicos, meios possíveis através da indústria farmacêutica, são

fontes de medicamentos (Allen Jr et al.).

Page 13: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

13

1.2 – Classes terapêuticas

Os medicamentos são classificados conforme sua atividade biológica,

ou seja, conforme o efeito terapêutico produzido no organismo, conforme

citado no item anterior. Para melhor desenvolvimento de formas

farmacêuticas e sistemas de liberação e para a melhor relação entre via de

administração e fármaco a ser utilizado é necessário ter conhecimento sobre

os tipos de fármacos e suas principais atividades biológicas. O presente

tópico apresenta uma breve definição dos principais termos terapêuticos de

uso corrente, seguida de exemplo(s) desse termo. Ainda, traz outros termos

de substâncias e fármacos que auxiliam no tratamento medicamentoso. Esta

listagem foi baseada naquela elaborada por H. Douglas Johnson, Ph.D.,

professor emérito das disciplinas de farmacologia e toxicologia do College of

Pharmacy, da University of Georgia.

Abrasivo: substância que remove uma camada externa, como uma placa

dentária. Exemplos: pedra-pome, microesferas de vidro.

Absorvente: fármaco que captura outras substâncias químicas em sua

estrutura. Empregado para reduzir a biodisponibilidade de substâncias

tóxicas. Exemplos: policarbofil, utilizado no trato gastrintestinal.

Acidificante sistêmico: fármaco que reduz o pH corporal, útil para

restabelecer o pH normal em pacientes com alcalose sistêmica. Exemplo:

cloreto de amônia.

Acidificante urinário: fármaco que reduz o pH do filtrado renal e da urina.

Exemplo: fosfato de sódio monobásico.

Adjuvante da penicilina: fármaco que aumenta a duração de ação

sistêmica da penicilina por inibir sua excreção renal. Exemplo: probenecida.

Adrenérgico: fármaco que ativa órgãos inervados pelo sistema nervoso

simpático. Também pode ser chamado simpatomimético, já que simula os

efeitos da noradrenalina e da adrenalina. Exemplos: noradrenalina

(norepinefrina), adrenalina (epinefrina), dobutamina, salbutamol, terbutalina,

fenilefrina, clonidina, anfetamina, efedrina.

Anti-inflamatório adrenocorticosteroide: hormônio do córtex adrenal que

regula o metabolismo orgânico e inibe a resposta inflamatória. Também é

Page 14: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

14

chamado de glicocorticoide. Os fármacos glicocorticoides diminuem a

inflamação através da diminuição do edema e da inibição da liberação de

citocinas inflamatórias e prostaglandinas, mediadores que coordenam a

inflamação. Exemplos: beclometasona, dexametasona, budesonida,

hidrocortisona , prednisolona.

Adrenocorticosteroide regulador: hormônio do córtex adrenal que regula o

equilíbrio de sódio/potássio no corpo. Também chamado de

mineralocorticoide. Exemplo: acetato de desoxicorticosterona.

Adsorvente: fármaco que liga-se a outras substâncias na sua superfície. É

usado para reduzir a biodisponibilidade de substâncias tóxicas. Deve-se ter

o cuidado em não confundir o termo “adsorvente” (liga-se a substâncias

tóxicas) com o “absorvente” (captura a substância tóxica). Exemplo: caulim,

utilizado no trato gastrintestinal.

Adstringente: fármaco de uso tópico que produz constrição dos tecidos.

Bastante utilizado como cosmético. Exemplo: acetato de alumínio.

Adstringente oftálmico: produz o efeito de um adstringente, entretanto de

forma suave, para uso ocular. Exemplo: sulfato de zinco.

Agente alquilante: fármaco antineoplásico não-ciclo-específico que forma

uma molécula reativa que promove alquilação dos grupos nucleofílicos das

bases do DNA através de forte ligação, ocasionando sua quebra. Entre os

agentes alquilantes podem ser citadas as mostardas nitrogenadas (como

clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina), as nitrosoureias (como a

carmustina e a lomustina) e os alquilsulfonatos (busulfan). A cisplatina, a

dacarbazina e a procarbazina são exemplos de fármacos que agem como

alquilantes apenas em parte.

Agente antiacneico: fármaco que combate as lesões de acne vulgar.

Exemplo: tretinoína.

Agente anticolesterol: fármaco que reduz o nível de colesterol sanguíneo.

Exemplo: colestipol.

Agente antienxaquecoso: fármaco que reduz a incidência ou gravidade de

enxaquecas vasculares. Exemplo: metilsergida.

Page 15: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

15

Agente antiglaucoma: fármaco que reduz a pressão do fluido intraocular.

Utilizado para tratamento do glaucoma. Exemplos: metazolamida (reduz a

produção do fluido intraocular), isofluorofato (promove drenagem do fluido).

Agente antigota: fármaco utilizado no tratamento da gota. Agem inibindo a

síntese do ácido úrico (exemplo: alopurinol), ou aumentando a excreção de

ácido úrico (exemplos: probenecida e sulfinpirazona), ou inibindo a migração

de leucócitos nas articulações (exemplo: colchicina) ou através de efeitos

anti-inflamatórios desempenhados pelos anti-inflamatórios não esteroidais.

Agente anti-herpético: fármaco que inibe a replicação do herpes simples. É

utilizado para o tratamento da herpes genital. Exemplo: aciclovir.

Agente antinauseoso: fármaco que suprime náusea, vômito e vertigem

induzidos pelo movimento. Exemplo: dimenidrinato.

Agente antiplaquetário: fármaco que inibe a agregação das plaquetas,

mantendo níveis adequados dessas células e seu bom funcionamento.

Usado para prevenir o ataque cardíaco. Exemplo: aspirina.

Agente antitireoidiano: fármaco que reduz a ação da tireoide, geralmente

por inibir a síntese dos hormônios dessa glândula. Exemplo: metimazol.

Agente bloqueador neuromuscular: fármaco que paralisa o músculo

esquelético pela prevenção dos impulsos neurais a ele destinados. Pode ser

utilizado como adjuvante da anestesia para bloquear a função

neuromuscular, facilitando a entubação do paciente. Essa substância

interfere na ação da acetilcolina, bloqueando os seus receptores. Exemplo:

pancurônio, o vecurônio e o atracúrio.

Agente complexante metálico: fármaco que liga íons metálicos. Útil no

tratamento de envenenamento por metais. Exemplo: dimercaprol, que é

importante agente complexante para arsênico, mercúrio e ouro.

Agente de fertilização: fármaco que promove a ovulação em mulheres de

baixa fertilidade ou a espermatogênese em homens. Exemplo: clomifeno.

Agente despigmentante: fármaco que inibe a produção de melanina na

pele. Usado para induzir a despigmentação geral em algumas condições

como o vitiligo. Exemplo: hidroquinona.

Page 16: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

16

Agente esclerosante: substância irritante aceitável para injeção em veias

varicosas para induzir fibrose e destruição. Exemplo: morruato sódico.

Agente hemorreológico: fármaco que melhora o fluxo sanguíneo pela

redução da sua viscosidade. Exemplo: pentoxifilina.

Agente imunizante ativo: antígeno que induz a produção de anticorpos

contra um microrganismo patogênico. Esse antígeno pode tratar-se de vírus

ou outro microrganismo morto ou atenuado ou, ainda, um produto desse

microrganismo. Usado para produzir proteção permanente, porém não

imediata, contra infecções através das vacinas. Exemplo: toxoide tetânico.

Agente imunizante passivo: fármaco que contém anticorpos contra

microrganismos patogênicos. Esses anticorpos fornecem proteção imediata,

porém temporária, contra infecções. Correspondem aos soros contra

microrganismos ou venenos produzidos por eles. Exemplo: imunoglobulina

tetânica, imunoglobulina da raiva.

Agente inotrópico: fármaco que aumenta a força contrátil do miocárdio.

Também chamado de cardiotônico. Exemplo: digitoxina, dopamina.

Agente pigmentante: substância que promove a síntese de melanina na

pele. Exemplos: trioxaleno, um pigmentante oral, e metoxaleno, um

pigmentante tópico.

Agente quelante: fármaco que se liga aos metais pesados no organismo e

promove sua excreção, quando estes últimos encontram-se em doses

excessivas. Exemplos: dimercaprol, edetato de cálcio dissódico.

Agonista: substância que ocupa o espaço do receptor e o ativa, produzindo

uma resposta biológica. Tanto as substâncias endógenas quanto as

exógenas podem desempenhar função agonista. Para cada substância

endógena pode haver um ou vários fármacos agonistas exógenos.

Exemplo: morfina é uma substância exógena agonista do receptor opioide.

Outro exemplo refere-se ao agonista do receptor alfa adrenérgico, como por

exemplo, a norepinefrina, que ativa os receptores alfa adrenérgicos do

sistema simpático para induzir ações características dos neurotransmissores

adrenérgicos.

Page 17: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

17

Alcalinizante sistêmico: fármaco que aumenta o pH interno corporal. É

utilizado no restabelecimento do pH normal em pacientes com acidose

sistêmica. Exemplo: bicarbonato de sódio.

Alcaloide da beladona: fármaco (princípio ativo) natural, proveniente da

planta Atropa belladonna e de espécies relacionadas, que apresenta ação

anticolinérgica. Exemplo: atropina.

Alcaloide da vinca: fármaco (ou princípio ativo) natural, obtido da planta

Vinca rosea e espécies relacionadas, com ação antineoplásica. Exemplos:

vincristina, vimblastina.

Alcaloide do ergot: fármaco (ou princípio ativo) natural, obtido do fungo

Claviceps purpura, o qual desenvolve-se em grãos como o de centeio.

Exemplo: ergonovina, que é utilizado para promover contração uterina,

ergotamina, utilizada no tratamento da enxaqueca.

Alcaloide xantínico: fármaco (ou princípio ativo) encontrado originalmente

em plantas. Exemplos são teofilina, teobromina e cafeína. A teofilina pode

ser encontrada em chás, a teobromina no cacau e a cafeína, obviamente, no

café. Terapeuticamente, a teofilina é utilizada como broncodilatador e a

cafeína como estimulante do sistema nervoso central.

Alcaloide da rauwolfia: fármaco (ou princípio ativo) encontrado

originalmente na planta Rauwolfia serpentina. Apresenta ações anti-

hipertensiva e antipsicótica. Exemplo: reserpina.

Analéptico: fármaco estimulante do sistema nervoso central. Utilizado

algumas vezes para estimular a respiração durante a depressão do sistema

nervoso central. Exemplo: doxapram.

Analgésico: fármaco que suprime a percepção da dor (também conhecida

como nocicepção) sem induzir a inconsciência. Exemplo: morfina, um

analgésico opioide, e aspirina, um analgésico não opioide.

Andrógeno: hormônio que estimula e mantém as características sexuais e a

função reprodutora no homem. Exemplo: testosterona.

Anestésico geral: agem diretamente sobre o sistema nervoso central

promovendo depressão de suas funções. Assim, os anestésicos gerais

Page 18: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

18

produzem quatro efeitos sobre o organismo: analgesia, perda da

consciência, relaxamento muscular e diminuição da atividade reflexa. Desta

forma, sob anestesia geral, o paciente torna-se inconsciente do estímulo

doloroso, e não responsivo a ele. Exemplos: propofol (anestésico geral de

uso intravenoso), isoflurano (anestésico geral de uso inalatório).

Anestésico local: agem através do bloqueio da condução dos impulsos nos

nervos sensoriais periféricos, eliminando a percepção de dor em uma área

limitada do corpo. Exemplos: procaína, lidocaína.

Anorexígeno: fármaco que suprime o apetite, geralmente pela elevação do

humor. Exemplo: fentermina.

Ansiolítico: é um fármaco depressor não seletivo do sistema nervoso

central e, assim sendo, age inibindo várias funções cerebrais sem ter um

órgão “alvo”. Seus efeitos biológicos são analgesia, relaxamento muscular e

diminuição da atividade reflexa. Diferem dos anestésicos gerais por não

produzir perda da consciência. Os ansiolíticos são utilizados para o

tratamento da ansiedade. Antigamente, eram chamados de tranquilizantes.

Exemplos clonazepam, bromazepam, diazepam.

Antagonista: substância ou fármaco que liga-se ao receptor, mas não o

ativa. O antagonista, então, não produz a resposta biológica e impede a

ocupação do receptor pelo agonista. Exemplo: antagonista do receptor

adrenérgico, como por exemplo, o propanolol, que inativa os receptores beta

adrenérgicos do sistema simpático para inibir ações características dos

neurotransmissores adrenérgicos.

Antagonista anticoagulante: também chamado de pró-coagulante.

Fármacos que atuam contra sobredoses de anticoagulantes ou para

tratamento de hemorragia. Exemplo: fitomenadiona (ou vitamina K), utilizada

quando da ocorrência de hemorragias pela deficiência de vitamina K.

Antagonista de metais pesados: fármaco utilizado como antídoto no

envenenamento por metais tóxicos como arsênico e mercúrio. Exemplo:

dimercaprol.

Antagonista do receptor histamínico H1: é também denominado anti-

histamínico H1. Inibe os sintomas provocados pela histamina nas reações

Page 19: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

19

alérgicas. Exemplos desses fármacos são a difenidramina, a prometazina, a

clorfeniramina e a mequitazina.

Antagonista do receptor histamínico H2: inibe as atividades biológicas da

histamina relacionadas à secreção de ácido gástrico. É utilizado no

tratamento de úlceras pépticas e duodenais. Exemplo: cimetidina.

Antiácido: fármaco utilizado em casos de dispepsia e no alívio sintomático

das úlceras e do refluxo. Age neutralizando o ácido gástrico, aumentando o

pH estomacal. Os antiácidos incluem sais de magnésio e sais de alumínio.

Os primeiros podem provocar diarreia, enquanto os segundos podem

provocar constipação intestinal. Como exemplos são citados o hidróxido de

magnésio, o hidróxido de alumínio e o bicarbonato de sódio.

Antiandrógeno: fármaco que inibe a resposta de hormônios andrógenos.

Antiamébico: fármaco que mata ou inibe o crescimento de parasitas

protozoários como, por exemplo, a Entamoeba histolytica, causadora da

amebíase. Exemplos: metronidazol, antiamébico intestinal; cloroquina,

antiamébico extra-intestinal.

Antianêmico: fármaco utilizado para tratamento da anemia.

Antianginal: fármaco também conhecido como antianginoso. Causa

vasodilatação coronariana melhorando o fluxo sanguíneo nas artérias

coronárias, principalmente, e/ou reduzindo a demanda metabólica do

miocárdio. Os dois grupos principais de antianginosos são os nitratos

orgânicos (exemplos: trinitrato de gliceril (nitroglicerina) e mononitrato de

isossorbida) e os antagonistas do cálcio (verapamil. nifedipina, amlodipina e

diltiazem).

Antiarrítmico: fármaco usado para normalizar o ritmo cardíaco. Os

antiarrítmicos são divididos em quatro classes, de acordo com seu

mecanismo de ação: substâncias que bloqueiam os canais de Na+

(exemplos: disopiramida e flecainida), antagonistas dos receptores β-

adrenérgicos (exemplo: propranolol), substâncias que bloqueiam os canais

de K+ (exemplo: amiodarona) e antagonistas do íon Ca+2 (exemplo:

verapamil). A adenosina é exemplo de mediador químico endógeno e

fármaco antiarrítmico não pertencente a nenhuma classe química.

Page 20: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

20

Antiartrítico: fármaco que reduz a inflamação das articulações (artrite).

Exemplos: glicocorticoides como a prednisolona, anti-inflamatórios não

esteroidais como a indometacina.

Antibacteriano: fármaco que mata ou inibe bactérias patogênicas.

Exemplos: penicilina G, nitrofurantoína, bacitracina.

Antibiótico: fármaco de origem microbiana usado para matar ou inibir

bactérias ou outros agentes infecciosos. Exemplos: penicilina, tetracaína.

Anticoagulante para estocagem de sangue total: agente atóxico

adicionado em coletas de sangue para prevenir a coagulação. Exemplo:

solução de dextrose citrato.

Anticoagulante sistêmico: fármaco utilizado para impedir a formação de

trombos através da diminuição da coagulação sanguínea. Exemplos:

heparina (anticoagulante injetável) e warfarin (anticoagulante oral).

Anticolinérgico: fármaco que inibe a resposta aos impulsos nervosos

parassimpáticos. É também denominado parassimpatolítico. Exemplo:

atropina.

Anticonvulsivante: é também denominado fármaco antiepilético. Utilizado

para prevenir ataques de epilepsia ou para interromper as convulsões.

Exemplos: fenitoína (um antiepilético profilático), diazepam e clonazepam

(anticonvulsivantes depressores do sistema nervoso central).

Anticorpos monoclonais: são imunoglobulinas do tipo IgG obtidas da

hibridação de plasmócitos em camundongos. São obtidos por engenharia

genética e podem ser utilizados tanto para tratamento quanto para

diagnóstico de doenças. Os anticorpos monoclonais são obtidos de forma

purificada, ou seja, aptos a ligar-se contra apenas um determinado antígeno,

o que promove alta sensibilidade e especificidade. Exemplos: infliximab

(utilizado para tratamento da artrite reumatoide e doença de Crohn)

basiliximab e daclizumab (utilizados na rejeição de transplantes renais),

abcximab (utilizado na prevenção da coagulação em pacientes submetidos a

cirurgias coronárias), palivusamab (utilizado em crianças infectadas pelo

vírus sincicial respiratório), gemtuzumab (utilizado no tratamento da

leucemia mielóide aguda), alemtuzumab (utilizado no tratamento de

leucemia B), rituximab (utilizado no linfoma não-Hodgkin).

Page 21: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

21

Antidepressivo: fármaco que atua no sistema nervoso central induzindo a

elevação do humor, tratando a depressão mental. Exemplos: imipramina e

amitriptilina.

Antidiabético: medicamento que fornece insulina ou estimula sua secreção.

É utilizado no tratamento do diabetes melito. Estes fármacos visam a

diminuição da taxa circulante de glicose. Exemplos: insulina (fornece

insulina), tolbutamida (estimula a secreção de insulina).

Antidiarreico: fármaco que inibe o peristaltismo intestinal. Utilizado para o

tratamento da diarreia. Exemplos: difenoxilato.

Antidiurético: fármaco que promove a reabsorção de água pelos rins,

reduzindo o volume de urina. Usado para o tratamento do diabetes insípido

neurogênico. Exemplo: desmopressina.

Antídoto de ação específica: fármaco que reduz os efeitos de um veneno

sistêmico ou de sobredoses de fármacos por um mecanismo específico para

esse veneno ou fármaco. Exemplo: dimercaprol, utilizado no tratamento de

envenenamento por arsênico, mercúrio e ouro.

Antídoto de ação geral: fármaco que reduz os efeitos de venenos ou

fármacos ingeridos. Age através da adsorção do material tóxico. Exemplo:

carvão ativado.

Antídoto anticolinesterase: fármaco que reativa a enzima colinesterase

após sua inativação por venenos organofosforados. Exemplo: pralidoxima.

Antieczema: fármaco de uso tópico que auxilia no controle das lesões

exudativas crônicas da pele. Exemplo: coaltar.

Antiemético: utilizado para cessar ou evitar o vômito. Também tem grande

importância como coadjuvantes no tratamento quimioterápico do câncer.

Exemplos: hioscina, prometazina, metoclopramida. Os fármacos

ondansetron, granisetron, tropisetron e dolasitron são usados no tratamento

e prevenção de vômitos em pacientes sob quimioterapia do câncer.

Antieneutético: fármaco que auxilia no controle da enurese (urinar quando

dormindo). Exemplo: imipramina.

Page 22: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

22

Antiescorbútico: fármaco contendo vitamina C (ou ácido ascórbico).

Utilizado no tratamento de deficiência desta vitamina, como no escorbuto.

Exemplo: ácido ascórbico.

Antiespasmódico: fármaco que inibe a motilidade da musculatura visceral.

Utilizado no tratamento de cólicas menstruais e renais. Exemplo: hioscina.

Antiesquistossomose: fármaco que mata ou inibe trematódeos

patogênicos do gênero Schistosoma. Exemplo: oxaminiquina.

Antiestrógeno: fármaco que inibe a ação de hormônios estrogênicos.

Exemplo: tamoxifeno.

Antifibrinolítico: fármaco que inibe a dissolução de coágulos , ou seja, inibe

a fibrinólise, promovendo a homeostasia. Exemplo: ácido tranexâmico e

ácido aminocaproico.

Antifilárico: fármaco que inibe ou mata parasitas filáricos patogênicos,

como os causadores da filariose. Exemplo: dietilcarbamazina.

Antiflatulento: fármaco que reduz o gás intestinal. Exemplo: dimeticona.

Antifúngico: fármaco que mata ou inibe fungos patogênicos. Exemplos:

griseofulvina (uso sistêmico), tolnaftato (uso tópico).

Antigonadotropina: fármaco que inibe a secreção de gonadotropina pela

hipófise anterior. Utilizado para suprimir a disfunção ovariana. Exemplo:

danazol.

Anti-helmíntico: fármaco que erradica infecções intestinais por parasitas.

Exemplo: tiabendazol.

Anti-hemofílico: fármaco que substitui os fatores de coagulação ausentes

em quadros de hemofilia hereditária. Exemplo: fator anti-hemofílico.

Anti-hiperlipêmico: fármaco que reduz os níveis plasmáticos de lipídios,

inclusive triglicerídeos e colesterol. Exemplo: vastatinas e clofibrato.

Anti-hipertensivo: fármaco utilizado para reduzir a pressão arterial.

Exemplos: diuréticos (hidroclorotiazida), inibidores adrenérgicos (propanolol

Page 23: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

23

e o metoprolol), vasodilatadores diretos, antagonistas dos canais de cálcio

(verapamil e o diltiazem), inibidores da enzima conversora de angiotensina e

antagonistas dos receptores da angiotensina II.

Anti-hipocalcêmico: fármaco que eleva os níveis plasmáticos de cálcio.

Utilizado no tratamento da hipocalcemia. Exemplo: injeção de paratireoide.

Anti-hipoglicêmico: fármaco que eleva o nível plasmático de glicose.

Utilizado no tratamento de hipoglicemia. Exemplo: glucagon.

Anti-infeccioso: fármaco que inibe ou mata microrganismos patogênicos.

Os agentes de uso tópico são utilizados para assepsia da pele e tratamento

de feridas. Exemplo: povidona iodada.

Anti-inflamatório: fármaco que reduz a resposta inflamatória através da

redução de seus sinais (dor, calor, rubor, tumor e perda da função). Existem

dois tipos de anti-inflamatórios: não esteroidais e glicocorticoides.

Anti-inflamatório não esteroidal: fármaco que tem como mecanismo de

ação a inibição da enzima cicloxigenase. Esta enzima é imprescindível nos

processos inflamatórios, pois regula a síntese de mediadores inflamatórios

como as prostaglandinas. Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINE)

podem ser de dois tipos: AINE não-seletivos para COX (exemplos: aspirina,

diflunisal, ibuprofeno, ácido mefenâmico, paracetamol, diclofenaco,

sulindaco, indometacina, piroxicam) e AINE seletivos para COX-2

(exemplos: celoxib e rofecoxib).

Antileishmanioso: fármaco que mata ou inibe os protozoários patogênicos

do gênero Leishmania. Exemplo: isetionato de hidroxiestilbamidina.

Antileprótico: fármaco que mata ou inibe o Mycobacterium leprae, agente

causador da lepra. Exemplo: dapsona.

Antilitiásico: fármaco que promove a dissolução dos cálculos biliares.

Exemplo: ácido ursodesoxicólico.

Antimalárico: fármaco que mata ou inibe os protozoários do gênero

Plasmodium, causadores da malária. Exemplo: cloroquina.

Page 24: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

24

Antimaníaco: fase que inibe a fase de excitação, também chamada de

mania, em quadros de distúrbio bipolar do humor. Exemplo: carbonato de

lítio.

Antimetabólito: fármaco que ataca células neoplásicas ou patogênicas,

atuando como substituto não funcional de um metabólito essencial. Exemplo:

fluorouracil.

Antimuscarínico: fármaco anticolinérgico que inibe os sintomas mediados

pelos receptores da acetilcolina, os chamados receptores muscarínicos.

Exemplos: atropina e hioscina.

Antineoplásico: fármaco que ataca as células malignas (neoplásicas).

Exemplo: clorambucil, um agente alquilante.

Antiparasitário: fármaco que erradica parasitas como artrópodes,

helmintos, protozoários, entre outros. Exemplos: lindane para sarna,

tiabendazol para vermes intestinais, metronidazol para amebíase.

Antiparkinsoniano: também chamado de antidiscinético. É o fármaco que

suprime os distúrbios neurológicos e sintomas da doença de parkinson.

Exemplo: levodopa.

Antipirético: fármaco que restabelece a temperatura corpórea normal

quando esta encontra-se elevada. Exemplo: paracetamol.

Antiprotozoário: fármaco que mata ou inibe protozoários patogênicos.

Exemplo: metronidazol.

Antipruriginoso: fármaco que reduz pruridos (coceira). Exemplos:

trimeprazina, um antifúngico sistêmico, e mento, um antipruriginoso tópico.

Antipsicótico: fármaco que suprime a origem da psicose em vários

quadros. Exemplo: haloperidol.

Antipsoríase: fármaco que suprime as lesões originadas da psoríase.

Exemplos: metotrexato, um fármaco de uso sistêmico, e antralina, de uso

tópico.

Page 25: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

25

Anti-raquítico: medicamento contendo vitamina D. Utilizado no tratamento

da deficiência desta vitamina e em quadros de raquitismo. Exemplo:

colecalciferol.

Anti-reumático: anti-inflamatório utilizado para tratamento de artrite e

reumatismo. Exemplo: indometacina.

Anti-rickettsia: fármaco que mata ou inibe microrganismos patogênicos do

gênero Richettsia. Exemplo: cloranfenicol.

Anti-seborreico: fármaco que auxilia no controle da dermatite seborreica,

vulgarmente conhecida como caspa. Exemplo: sulfeto de selênio.

Antitreponema: fármaco que mata ou inibe o Treponema pallidum, agente

causador da sífilis. Exemplo: penicilina.

Antitricomonas: fármaco que mata ou inibe os protozoários do gênero

Trichomonas. Exemplo: metronidazol.

Antituberculose: fármaco que mata ou inibe o Mycobacterium tuberculosis,

agente causador da tuberculose. Exemplo: isoniazida.

Antitussígeno: fármaco que suprime o reflexo da tosse. Exemplo:

dextrometorfano.

Antiviral: fármaco que mata ou inibe infecções virais. Exemplo: idoxuridina,

um antiviral oftálmico.

Antiviral profilático: fármaco útil na prevenção de infecções virais.

Exemplo: amantadina, um antiviral utilizado no tratamento profilático da

gripe.

Antixeroftálmico: fármaco utilizado no tratamento da deficiência da vitamina

A e

tratamento de xeroftalmia. Exemplo: vitamina A.

Auxiliar digestivo: fármaco que promove a digestão. Usualmente supre a

deficiência em alguma enzima gastrintestinal. Exemplo: pancreatina.

Page 26: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

26

Auxiliar do diagnóstico: substância utilizada para determinar o estado

funcional de um órgão do corpo ou determinar a presença de uma doença.

Exemplos: peptavlon, utilizado no teste de secreção gástrica, fluoresceína

sódica, utilizado com indicador de trauma corneal.

Barbiturato: também conhecido como barbitúrico. Utilizados em abundância

no passado para tratamento da depressão e ansiedade. Atualmente, são

utilizados apenas para tratamento da epilepsia ou como anestésico geral.

Exemplos: fenobarbital (anticonvulsivante) e tiopental (anestésico geral

inalatório ).

Benzodiazepínicos: compreendem a classe mais importante e mais

utilizada de ansiolíticos e hipnóticos. Suas moléculas são formadas por dois

anéis aromáticos e um heterocíclico. Exemplos clonazepam, bromazepam,

diazepam. O diazepam e o clonazepam são utilizados, também, como

antiepilépticos. O midazolam é utilizado como medicação pré-anestésica.

Bloqueador dos canais de cálcio: fármaco que impede a função do cálcio

nas células da musculatura lisa. É utilizado, muitas vezes, como

antianginoso. Exemplo: verapamil.

Broncolilatador: fármaco que expande os bronquíolos. Utilizados em

quadros de asma. Os broncodilatadores são classificados em três grupos:

agonistas adrenérgicos, que promovem dilatação dos brônquios através de

sua ligação aos receptores adrenérgicos (exemplos: salbutamol, terbutalina,

salmeterol, formoterol, fenoterol), xantinas, que são encontradas

originalmente em plantas (exemplo: teofilina) e antagonistas muscarínicos,

que inibem os receptores muscarínicos, inibindo a ação da acetilcolina

(exemplo: ipatrópio).

Cardiotônico: fármaco que aumenta a força de contração do miocárdio.

Utilizado no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva. Exemplo:

digoxina.

Catártico: fármaco que promove a defecação. Geralmente apresenta ação

mais forte que o laxante. Exemplo: dantrona.

Cáustico: fármaco de uso tópico que destrói o tecido. Utilizado na remoção

de lesões na pele. Exemplo: nitrato de prata.

Page 27: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

27

Cefalosporina: fármaco antimicrobiano que contem uma porção de

cefalosporina em sua estrutura. Exemplo: cefotaxima.

Cicloplégico: fármaco anticolinérgico usado topicamente no olho para

induzir paralisia da acomodação (chamada cicloplegia) e dilatação das

pupilas. Exemplo: ciclopentolato.

Colerético: fármaco que aumenta a secreção da bile pelo fígado. Exemplo:

ácido desidrocólico.

Colinérgico: fármaco que ativa órgãos inervados pelo sistema nervoso

parassimpático. Exemplos: neostigmina, um colinérgico sistêmico;

pilocarpina, um colinérgico de uso oftálmico.

Contraceptivo oral: fármaco administrado por via oral que previne a

concepção (gravidez). Exemplos: acetato de noretindrona e etinilestradiol.

Contraceptivo tópico: agente espermicida usado topicamente na vagina

para impedir a concepção. Exemplo: nonoxinol-9.

Contrator uterino: fármaco utilizado em obstetrícia, após a saída ou

rompimento da placenta, para induzir contração do útero e hemorragia.

Exemplo: metilergonovina.

Crisoterapêutico: fármaco contendo ouro. Utilizado no tratamento da artrite

reumatoide. Exemplo: auranofina.

Demulcente: líquido viscoso suave, geralmente aquoso. Utilizado para

cobrir e aliviar a dor e o incômodo oriundos da inflamação de membranas

mucosas ou da pele. Exemplo: metilcelulose.

Depressor cardíaco ou antiarrítmico: usado para normalizar o ritmo

cardíaco. Os depressores cardíacos são divididos em quatro classes:

substâncias que bloqueiam os canais de Na+ (exemplos: disopiramida e

flecainida), antagonistas dos receptores β-adrenérgicos (exemplo:

propranolol), substâncias que bloqueiam os canais de K+ (exemplo:

amiodarona), antagonistas do íon Ca+2 (exemplo: verapamil). A adenosina

não pertence a nenhuma classe química, mas é muito utilizada como

antiarrítmico.

Page 28: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

28

Descongestionante nasal: fármaco adrenérgico usado oral ou topicamente

para induzir vasoconstrição na mucosa nasal. Exemplo: fenilefrina.

Desinfetante: agente que destrói microrganismos pelo contato. É aceitável

na esterilização de objetos e superfícies. Exemplo: solução de formaldeído.

Dessensibilizante de dentina: agente aplicado nos dentes para reduzir a

sensibilidade da dentina exposta. Exemplo: cloreto de zinco.

Detergente: tensoativo empregado na remoção de sujeira. Exemplo:

hexaclorofeno.

Diurético: fármaco utilizado para aumentar a excreção renal de eletrólitos e

água. Utilizado como coadjuvante na terapia contra hipertensão arterial

sistêmica e em quadros de edema generalizado. Exemplos: furosemida, um

diurético de alça; hidroclorotiazida, um diurético tiazídico.

Emético: fármaco que induz o vômito. Utilizado na expulsão de venenos

ingeridos mas não absorvidos. Exemplo: xarope de ipeca.

Emoliente: substância ativa de uso tópico, particularmente de caráter

lipídico, utilizado para suavizar a pele e torná-la mais flexível. Exemplo: cold

cream.

Escabicida: inseticida aceitável para erradicação da sarna (Sarcoptes

scabiei). Exemplo: lindane.

Esteroide anabólico: análogo androgênico que apresenta atividade

metabólica relativamente maior. Utilizado para tratamento de distúrbios do

catabolismo. Exemplo: metandrostenolona.

Estimulante central: fármaco que aumenta o estado funcional do sistema

nervoso central. Compreendem os fármacos anticonvulsivantes e aqueles

indicados no tratamento de transtornos mentais. Exemplo: flurotil.

Estimulante respiratório: fármaco que estimula seletivamente a respiração,

seja por iniciação periférica dos reflexos respiratórios, seja pelo estímulo

seletivo do sistema nervoso central. Exemplo: dióxido de carbono, que é

estimulante dos reflexos respiratórios; etamivan, que estimula o sistema

nervoso central.

Page 29: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

29

Estrógeno: hormônio que estimula e mantém as características sexuais e

órgãos reprodutores femininos e atua no ciclo uterino. Exemplo:

etinilestradiol.

Expectorante: fármaco que aumenta as secreções do trato respiratório,

reduz a viscosidade e promove sua remoção. Exemplo: iodeto de potássio.

Fármaco de ação central: aquele que produz seu efeito terapêutico por

meio de ação sobre o sistema nervoso central. Podem inibir, estimular ou

modificar as ações desse sistema. Exemplos: anestésicos gerais,

anticonvulsivantes, antidepressivos, entre outros.

Fármaco de uso tópico: fármaco aplicado na superfície do corpo para

exercer ação terapêutica local.

Fenotiazina: antipsicótico ou antidepressivo que contém o núcleo

fenotiazina em sua estrutura química. Exemplos: clorpromazina,

antipsicótico; imipramina, antidepressivo.

Fibrinolítico proteolítico: enzima aplicada topicamente para hidrolisar

exsudatos em lesões inflamatórias infectadas. Exemplos: fibrinolisina,

desoxirribose bovina.

Filtro solar: agente protetor que absorve a energia da luz de comprimentos

de onda que causam queimaduras. Exemplo: ácido para-aminobenzoico

(PABA).

Fotossensibilizante: fármaco que aumenta a resposta cutânea à luz

ultravioleta. Utilizado com esse tipo de luminosidade para tratar algumas

doenças de pele como a psoríase. Exemplo: metoxaleno.

Galactocinético: fármaco utilizado para iniciar a lactação após o nascimento

da criança. Exemplo: oxitocina.

Glicocorticoide: hormônio adrenocortical que regula o metabolismo

orgânico e inibe a resposta inflamatória. Exemplo: betametasona.

Glicosídeo cardíaco: fármaco natural obtido da Digitalis purpurea e de

espécies relacionadas e que apresenta ação cardiotônica. Exemplo:

digoxina.

Page 30: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

30

Gonadotropina: fármaco que fornece ações gonadoestimulantes do

hormônio folículo estimulante (FSH) e/ou luteinizante (LH). Utilizado para

promover a fertilidade. Exemplos: menotropinas contêm tanto FSH quanto

LH, gonadotropina coriônica humana promove atividade semelhante ao LH.

Hematínico: fármaco que promove a formação de hemoglobina por meio do

fornecimento de ferro. Exemplo: sulfato ferroso.

Hematopoietico: vitamina que estimula a formação de eritrócitos. Utilizado

em quadros de anemia por deficiência de vitamina. Exemplo:

cianocobalamina.

Hemostático local: fármaco que, quando aplicado sobre a superfície do

sangramento, promove a sua coagulação, ou serve como matriz do coágulo.

Exemplos: trombina, um promotor do coágulo; celulose oxidada, matriz do

coágulo.

Hemostático sistêmico: fármaco que pára o sangramento ao inibir a

fibrinólise sistêmica. Exemplo: ácido aminocaproico, ácido tranexâmico.

Hidantoína: fármaco antiepiléptico que contém uma porção de hidantoína

em sua estrutura química. Exemplo: fenitoína.

Hidrolítico injetável: enzima que promove a difusão de outros fármacos

injetados através do tecido conjuntivo. Exemplo: hialuronidase.

Hiperglicêmico: fármaco que eleva o nível de glicose no sangue. Exemplo:

glucagon.

Hipnótico: depressor do sistema nervoso central utilizado para induzir o

sono. Exemplo: flurazepam.

Hormônio: substância que atua como regulador celular fisiológico.

Exemplos: insulina, estradiol, tiroxina.

Hormônio adrenocorticotrópico: hormônio que estimula o córtex adrenal

para produzir glicocorticoides. Exemplo: corticotropina.

Hormônio da tireoide: hormônio que mantém a função metabólica e a taxa

de metabolismo do tecido. Exemplo: levotiroxina.

Page 31: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

31

Hormônio do crescimento humano: fármaco que atua como o hormônio

do crescimento endógeno. Utilizado em crianças com deficiência desse

hormônio para estimular seu crescimento. Exemplo: somatrema.

Imunoglobulina: anticorpo derivado do soro sanguíneo. Utilizado para

conferir imunidade passiva para doenças infecciosas.

Imunossupressor: fármaco que inibe a resposta imune a agentes

estranhos. Empregado para suprimir a rejeição em transplante de órgãos.

Inibidor da anidrase carbônica: fármaco que inibe a enzima anidrase

carbônica, cujos efeitos terapêuticos são: diurese e redução da formação de

fluido intraocular. Exemplo: acetazolamida.

Inibidor da contração uterina: fármaco que inibe a contração do músculo

uterino. Utilizado na profilaxia do parto prematuro para prolongar a gestação.

Exemplo: ritodrina.

Inibidor da enzima conversora da angiotensina: fármaco que inibe a

biotransformação da angiotensina I para angiotensina II, a qual é

vasoconstritora. É usado no tratamento da hipertensão arterial sistêmica.

Exemplo: captopril.

Inibidor da monoaminoxidase: a monoaminoxidase (MAO) é uma enzima

que metaboliza as catecolaminas noradrenalina, adrenalina e dopamina. A

diminuição na concentração dessas últimas está relacionada com quadros

de depressão. Os fármacos que inibem a ação da MAO permitem que as

aminas não sejam metabolizadas tão rapidamente e, dessa forma,

aumentam sua concentração livre no cérebro Exemplos: os antidepressivos

iproniazida e fenelzina.

Inibidor da prostaglandina sintase: fármaco que inibe a síntese de

prostaglandinas e sintomas induzidos por esse mediador inflamatório.

Exemplo: fármacos anti-inflamatórios não esteroidais como o ibuprofeno,

cetoprofeno, entre outros.

Inibidor da síntese de catecolaminas: fármaco que inibe a biossíntese de

neurotransmissores noradrenérgicos como a noradrenalina, a adrenalina e a

dopamina. Exemplo: metirosina.

Page 32: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

32

Irritante local: substância que reage fracamente e de modo não específico

com os tecidos biológicos. Utilizado para induzir resposta inflamatória suave.

Exemplo: cânfora.

Laxante: fármaco também conhecido como purgativo. É utilizado em casos

em que o trânsito gastrintestinal está lento. Assim, o fármaco acelera a

passagem de alimentos através do intestino. Não é recomendável seu uso

de forma contínua. Exemplo: bisacoidil.

Laxante amolecedor de fezes: fármaco que promove a defecação por meio

de amolecimento das fezes. Exemplo: docusato.

Meio de contraste de raio X: fármaco opaco aos raios X que auxilia na

visualização de um órgão durante o exame radiográfico. Exemplos: sulfato

de bário, ácido iopanoico.

Midriático: fármaco adrenérgico usado topicamente no olho para induzir a

dilatação das pupilas (midríase). Exemplo: fenilefrina.

Mineralocorticoide: hormônio adrenocortical que regula o balanço dos íons

sódio/potássio no organismo. Exemplo: acetato de desoxicorticosterona.

Miótico: fármaco colinérgico usado topicamente no olho para induzir a

constrição da pupila (miose). Exemplo: pilocarpina.

Mucolítico: fármaco que hidrolisa a mucoproteína. Utilizado na redução da

viscosidade do muco pulmonar. Exemplo: acetilcisteína.

Narcótico: fármaco que induz a ação reagindo com receptores opioides do

sistema nervoso central. O termo opioide é sinônimo para narcótico.

Exemplo: morfina.

Narcótico anagonistas: fármaco que reagem com receptores opioides

assintomaticamente. Utilizado para terminar a ação dos narcóticos. Exemplo:

naloxona.

Oxitóxico: fármaco que estimula a motilidade uterina. Utilizado em

obstetrícia para iniciar o trabalho de parto e controlar a hemorragia pós-

parto. Exemplo: oxitocina.

Page 33: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

33

Parassimpatolítico: fármaco que inibe a resposta aos impulsos do nervo

parassimpático e de fármacos parassimpatomiméticos. Ou seja, inibem a

ação da acetilcolina e de seus agonistas. Exemplo: anticolinérgicos como a

atropina e a hioscina.

Parassimpatomiméticos: fármaco que produz os mesmos efeitos da

acetilcolina. São agonistas da acetilcolina. Exemplo: neostigmina.

Pediculicida: inseticida aceitável para erradicação de infestações de piolhos

(pediculose). Exemplo: lindane.

Potenciador: fármaco adjuvante que aumenta a ação do fármaco principal,

sendo a resposta terapêutica global maior que as respostas obtidas pelos

fármacos isolados. Exemplo: hexafluorênio, potenciador da succinilcolina.

Profilático de cáries dentais: agente aplicado nos dentes para reduzir a

incidência de cáries. Exemplo: fluoreto estanhoso.

Progestina: hormônio semelhante à progesterona que estimula a fase

secretória do ciclo uterino. Exemplo: noretindrona.

Prostaglandina: fármaco da classe dos hormônios cíclicos da regulação

celular derivado do ácido araquidônico. Exemplo: alprostadil, que mantém a

patência dos canais arteriais em recém-nascidos que aguardam cirurgia

corretiva de cardiopatias congênitas.

Proteolítico injetável: enzima para injeção dentro dos discos intervertebrais

lombares herniados. Utilizado para reduzir a pressão interdiscal. Exemplo:

quimopapaína.

Protetor: substância de uso tópico que fornece uma barreira ao ambiente.

Exemplos: gelatina zíncica, um protetor cutâneo; metilcelulose, um protetor

ocular.

Protrombogênico: fármaco com atividade de vitamina K. Utilizado no

tratamento da hipoprotrombinemia de deficiência da vitamina K ou de

superdose de antagonista da vitamina K. Exemplo: fitomenadiona.

Psicoterapêutico: fármaco usado para tratar processos emocionais ou

mentais anormais. Exemplos: haloperidol, clorpromazina.

Page 34: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

34

Queratolítico: fármaco de uso tópico que fortalece e protege a pele.

Exemplo: tintura de benzoína composta.

Radiofármaco: fármaco contendo um isótopo radioativo. Utilizado para fins

diagnósticos ou terapêuticos. Exemplo: albúmem iodado com I125 ou I131.

Regulador do metabolismo ósseo: fármaco que reduz o turnover ósseo.

Utilizado para tratamento da doença de Paget. Exemplo: etidronato.

Relaxante muscular esquelético: fármaco que inibe a contração dos

músculos voluntários. Exemplos: dantrolene, succinilcolina.

Relaxante muscular liso: fármaco que inibe as contrações da musculatura

lisa visceral. Exemplo: aminofilina, um broncodilatador.

Repressor do abuso de álcool: fármaco que altera a fisiologia, de modo

que a ingestão de produtos contendo etanol seja seguida de sintomas

desagradáveis. Exemplo: dissulfiram.

Resina removedora de eletrólitos: também chamada de resina trocadora

de íons. Substância que captura íons presentes em quantidades tóxicas no

trato gastrintestinal com liberação equivalente de íons não tóxicos. Exemplo:

sulfonato de poliestireno sódico captura íons potássio com liberação de íons

sódio.

Rubefaciante: fármaco de uso tópico que induz uma irritação suave da pele

com eritema. Exemplo: álcool isopropílico para massagem.

Sedativo: fármaco depressor do sistema nervoso central usado para induzir

o relaxamento suave. Exemplo: fenobarbital.

Simpatolítico: fármaco que inibe a resposta a impulsos nervosos simpáticos

e de fármacos simpatomiméticos. É um fármaco antiadrenérgico. Exemplos:

fentolamina, um simpatolítico alfa; propanolol, um simpatolítico beta.

Simpatomimético: fármaco que ativa a resposta desencadeada por

neurotransmissor adrenérgico (como a epinefrina, norepinefrina e dopamina)

ou de seus fármacos agonistas. Exemplo: adrenalina (epinefrina).

Page 35: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

35

Substituto do sal: substância alternativa, isenta de sódio. Utilizada como

flavorizante alimentar. Exemplo: cloreto de potássio.

Supressor: fármaco que inibe a progressão da doença mas não sua cura.

Toxoide: antígeno modificado de um organismo infeccioso usado como

vacina. Exemplo: toxoide tetânico.

Trombolítico: enzima administrada pela via parenteral para solubilizar

coágulos sanguíneos. Exemplo: uroquinase.

Uricosúrico: fármaco que promove a excreção renal de ácido úrico.

Utilizado no tratamento da gota. Exemplo: probenecida.

Vacina: medicamento contendo um antígeno. Utilizado para induzir a

imunidade ativa contra doenças infecciosas. Exemplos: vacina contra

hepatite B, vacina contra raiva.

Vasoconstritor: fármaco que provoca o estreitamento das artérias.

Usualmente utilizado para elevar a pressão sanguínea. Também chamado

de vasopressor. Exemplo: norepinefrina.

Vasodilatador coronariano: fármaco que expande os vasos do coração e

melhora o fluxo coronariano. Utilizado no tratamento da angina (um

antianginoso). Exemplo: nitroglicerina.

Vasodilatador periférico: fármaco que expande os vasos sanguíneos

periféricos e melhora o fluxo sanguíneo nas extremidades do corpo.

Exemplo: minoxidil.

Vitamina: substância orgânica essencial, administrada ou ingerida em

pequenas quantidades, necessária para o metabolismo. Empregada

terapeuticamente para suplementação alimentar.

1.3 – Histórico do uso de medicamentos

O uso de medicamentos surgiu com o desenvolvimento da

civilização, quando estes, à época, eram feitos à base de ervas (Rang et

al.). Toda substância utilizada era obtida da natureza e, para seu emprego,

Page 36: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

36

não havia qualquer verificação científica de eficácia. Assim, o uso de

determinado medicamento para a cura de determinada doença era feito ao

acaso. Com o passar dos séculos e evolução da civilização surgiram os

boticários, profissionais responsáveis pela manipulação e comércio dos

medicamentos, um protótipo da hoje profissão de farmacêutico. Com o

avanço do conhecimento, embora não científico ainda, foram redigidas

farmacopeias, as quais até hoje podem ser utilizadas para estudo nas

versões atualizadas.

Até meados do século XIX, todo o conhecimento farmacológico era

obtido, essencialmente, através de experimentações empíricas, ou seja,

sem qualquer evidência científica, baseado Apenas em observações

cotidianas dos efeitos dos medicamentos empregados. À época, o efeito

terapêutico de cada medicamento era descoberto ao acaso. O emprego de

cada substância, por sua vez, era ditado por autoridades governamentais e

religiosas, as quais detinham, à época, o pouco conhecimento sobre o

assunto. Nesta época, chamada de Idade Média, as doenças eram vistas

como castigo divino. Para a cura do mal eram utilizadas poções, misturas

de ervas, urina, substâncias de forte odor. Acreditava-se na época que,

sendo submetido a essas poções, o paciente seria curado e libertado do

castigo.

Somente com as mudanças filosóficas e comportamentais

surgidas a partir de meados do século XIX é que os profissionais da saúde

começaram a atentar para a necessidade de melhorar a intervenção clínica

perante os enfermos. Assim, lentamente, foram se afastando dos dogmas

religiosos da época e se aproximando dos princípios de experimentação

que caracterizam a ciência. Dessa forma, foi a partir dessa época que o

estudo científico tornou-se necessário para a elaboração,

desenvolvimento e produção do medicamento.

O pensamento científico, que trouxe à tona a necessidade de técnicas

apropriadas para a elaboração e produção de medicamentos, incentivou a

criação de indústrias farmacêuticas. A produção de medicamentos em

larga escala, através dessa indústria, surgiu após o final da Segunda Guerra

Mundial em países desenvolvidos como Estados Unidos da América. Dessa

forma, os conhecimentos científicos adquiridos até aquele momento, aliados

à Revolução Industrial e à necessidade da reconstrução de diversos países

arrasados pela guerra, propiciaram o início dessa nova fase para a área da

saúde, caracterizada, então, pela produção de medicamentos em larga

escala e decaída da manipulação de fármacos. Com essa franca ascensão

da indústria farmacêutica, os currículos das faculdades de farmácia,

principalmente nos países desenvolvidos, começaram a sofrer alterações.

Page 37: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

37

Essa mudança representou menor foco em disciplinas relacionadas à

manipulação, como homeopatia, e maior enfoque em disciplinas voltadas à

indústria de fármacos e à assistência a pacientes usuários de

medicamentos. Foi a partir dessa nova visão na área da saúde que surgiram

os conceitos de atenção farmacêutica e de pesquisa clínica (Bisson).

Entretanto, no Brasil, estas mudanças de conduta só foram

posteriormente, quando as farmácias hospitalares e as universidades

começaram a pensar novas formas de trabalho como, por exemplo, o

esquema da dose unitária. A partir dessa época, então, os currículos dos

cursos de farmácia no Brasil introduziram novas disciplinas, voltadas à

atenção farmacêutica e à pesquisa clínica. As indústrias farmacêuticas

multinacionais começaram a instalar-se no Brasil e a venda de

medicamentos industrializados tornou-se cada vez maior.

Page 38: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

38

Capítulo 02 – Introdução à indústria farmacêutica

2.1 – Início das atividades da indústria farmacêutica no Brasil

No Brasil o início das atividades industriais, no ramo farmacêutico,

ocorreu por volta do ano de 1890, e seu desenvolvimento inicial durou até

meados do século seguinte, por volta dos anos de 1950. Entretanto, os

avanços observados no Brasil ocorreram posteriormente àqueles ocorridos

na Europa e Estados Unidos, onde já no século XIX os avanços na indústria

farmacêutica eram notáveis graças à Revolução Industrial e ao

desenvolvimento do conhecimento científico, como assinalado

anteriormente.

O Estado brasileiro teve participação importante no início do

desenvolvimento da indústria farmacêutica neste país através do

financiamento e do incentivo aos primeiros laboratórios farmacêuticos

que aqui se instalaram. Também auxiliou na formação dos primeiros

cientistas brasileiros que, aliados à indústria farmacêutica, contribuíram

para a saúde pública com o desenvolvimento de vacinas, soros e

medicamentos (Ribeiro).

Àquela época, o Brasil carecia de conhecimento científico sobre as

doenças e os tratamentos. A saúde pública era calamitosa por esse motivo

e agravada pelas péssimas condições de trabalho de imigrantes europeus e

migrantes de toda parte do país. A higiene também era precária em portos,

cidades, vilas e cortiços, hospedagem característica daquela época. Esses

fatores de condições precárias de higiene e saúde também contribuíram

para que o Estado brasileiro investisse em pesquisas, ciência, produção de

medicamentos e pesquisadores. Assim, foram criados os dois primeiros

institutos de pesquisa e produção de produtos biológicos na cidade de São

Paulo. O Instituto Vacinogênico produzia vacinas contra a varíola, doença

castigava milhares de pessoas à época, enquanto o Instituto Butantan

produzia vacinas contra a peste. Mais tarde, na década de 20, o pesquisador

Vital Brasil trouxe importantes contribuições para a saúde pública brasileira

ao descobrir a eficácia de soros contra animais peçonhentos e inicializar sua

produção (www.fcf.usp.br).

A indústria brasileira de medicamentos começou por produzir

substâncias simples, tais quais, anilinas, ceras, óleos e medicamentos,

obtidos originalmente de fontes naturais vegetais. Foi após alguns anos

que a produção de substâncias de origem mineral começou, atraso este

devido à falta de tecnologia e recursos como enxofre, nitratos e compostos

clorados, estes últimos importados da Europa (www.fcf.usp.br). As indústrias

Page 39: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

39

brasileiras começaram a crescer e, para isso, lançaram mão de algumas

praticas que hoje são comuns e legais, mas que à época não o eram, como

segredo industrial e proteção através de patentes.

Na década de 50 a indústria brasileira sofreu abalos devido à

concorrência de indústrias de capital estrangeiro que começaram a

chegar ao país. A instalação dessas indústrias foi incentivada por uma nova

visão política, como aquela adotada pelo então presidente Juscelino

Kubitscheck e pelo governo militar, onde o desenvolvimento do país seria

acelerado pela alta concorrência e injeção de recursos financeiros e

tecnologia do exterior (www.fcf.usp.br). Essa visão prolongou-se até a

década de 80, quando foi observado um período de estagnação econômica

e descontrole inflacionário. Na década de 80 os investimentos em indústrias,

inclusive na farmacêutica, foram escassos principalmente pela opção de

muitas empresas em obter lucros através de aplicações financeiras. Ainda,

no período que se estendeu de dos anos 80 até meados dos anos 90 as

indústrias brasileiras sofreram algumas dificuldades, dentre as quais citam-

se o controle de preços por parte do governo, a lei de patentes reforçando

o monopólio, a censura à imprensa (que dificultava a veiculação de

propagandas), questões culturais (como a visão da sociedade de que os

produtos importados seriam melhores que os nacionais), e ausência de

políticas industriais a longo prazo (da Silva 2002).

2.2 – O cenário atual da indústria farmacêutica no Brasil e a ANVISA

Atualmente, uma das maiores dificuldades da indústria farmacêutica,

e das indústrias brasileiras de modo geral, continua sendo a falta de

investimentos políticos e de políticas fiscais a longo prazo que

favoreçam o crescimento deste importante setor no país.

Entretanto, um maior controle sanitário e regulamentador tem sido

aplicado à indústria farmacêutica a partir da década de 1990, o que fornece

parâmetros para a atuação desse setor no país. Esse controle e

regulamentação é regido pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária

(ANVISA), criada pela Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999.

A ANVISA é uma autarquia sob regime especial, ou seja, uma

agência reguladora caracterizada pela independência administrativa,

estabilidade de seus dirigentes durante o período de mandato e autonomia

financeira. A gestão da ANVISA é responsabilidade de uma Diretoria

Colegiada, composta por cinco membros. Na estrutura da Administração

Pública Federal, a Agência está vinculada ao Ministério da Saúde, sendo

Page 40: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

40

que este relacionamento é regulado por Contrato de Gestão

(www.anvisa.gov.br).

Na esfera administrativa federal, tanto o Ministério da Saúde quanto a

ANVISA fazem parte de um sistema denominado Sistema Nacional de

Vigilância Sanitária (SNVS), o qual é composto pelos seguintes órgãos:

- o Ministério da Saúde (MS);

- a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA);

- o Conselho Nacional de Secretários Estaduais de Saúde (CONASS);

- o Conselho Nacional de Secretários Municipais de Saúde (CONASEMS);

- os Centros de Vigilância Sanitária Estaduais, do Distrito Federal e

Municipais (VISAs);

- os Laboratórios Centrais de Saúde Pública (LACENS);

- o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS);

- a Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ);

- os Conselhos Estaduais, Distrital e Municipais de Saúde.

A ANVISA é responsável por assegurar a qualidade na produção de

medicamentos, pela autorização de funcionamento das empresas e pelo

controle sanitário dos insumos farmacêuticos mediante a realização de

inspeções sanitárias e elaboração de normas (www.anvisa.gov.br). Vale

lembrar que o insumo farmacêutico representa o início da cadeia produtiva

da indústria farmacêutica, sendo definido como “droga ou matéria-prima

aditiva ou complementar de qualquer natureza, destinada a emprego em

medicamentos, quando for o caso, e seus recipientes” (Lei nº 5.991, de

17/12/73).

Para melhor regulação da aquisição e uso de insumos farmacêuticos,

a ANVISA implementou o cadastramento dessas substâncias para as

empresas que exerçam as atividades de fabricar, importar, exportar,

fracionar, armazenar, expedir, embalar e distribuí-los. As notificações de

Page 41: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

41

insumos farmacêuticos com desvios de qualidade comprovados também são

avaliadas pela agência (www.anvisa.gov.br).

Ainda, a ANVISA é responsável pelo registro de medicamentos, pela

autorização de funcionamento dos laboratórios farmacêuticos e demais

empresas da cadeia farmacêutica, e pela regulação de ensaios clínicos e de

preços, por meio da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos

(CMED). Divide com os estados e municípios a responsabilidade pela

inspeção de fabricantes e pelo controle de qualidade dos medicamentos,

realizando a vigilância pós-comercialização, as ações de farmacovigilância e

a regulação da promoção de medicamentos. Está encarregada, ainda, de

analisar pedidos de patentes relacionados a produtos e processos

farmacêuticos, em atribuição conjunta com o Instituto Nacional da

Propriedade Industrial (INPI) e com a finalidade de incorporar aspectos da

saúde pública ao processo. Além disso, a agência exerce o controle de

portos, aeroportos e fronteiras e a interlocução junto ao Ministério das

Relações Exteriores e instituições estrangeiras para tratar de assuntos

internacionais na área de vigilância sanitária (www.anvisa.gov.br).

Como se vê, a agência cria parâmetros para regularizar e fiscalizar

todo o processo de desenvolvimento, produção, aquisição e uso de

medicamentos. Cuida da patente de produtos e processos farmacêuticos e

fiscaliza a atuação de indústrias, laboratórios, farmácias e drogarias,

hospitais e demais estabelecimentos de saúde, portos, aeroportos e

quaisquer rotas por que passe o insumo farmacêutico ou o medicamento.

Na indústria farmacêutica, o controle sanitário integra todo o ambiente

de trabalho, quer seja na sua organização, quer seja na sua gestão. A

ANVISA estrutura e regulamenta todos os setores organizacionais e de

gestão do ambiente industrial, entre eles as rotinas, os hábitos, a busca pela

qualidade na produção e na aquisição de produtos e a disciplina dos

trabalhadores (Lôbo). Busca propiciar melhor qualidade de vida à população

e melhorar a saúde pública através da qualidade do medicamento e do

atendimento em estabelecimentos de saúde.

2.3 – Problemas atuais na indústria farmacêutica no Brasil

A ANVISA, como agência reguladora, cria normas que visam o bom

andamento de toda a rotina organizacional e de gestão da indústria brasileira

de medicamentos. Entretanto, o que se observa é uma grande dificuldade,

por grande parte dos trabalhadores, em aderir às regras impostas pela

agência. Isso ocorre porque estas regras são em grande número, são rígidas

Page 42: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

42

e estão constantemente em mudança devido à evolução da sociedade, da

tecnologia e da ciência.

Os trabalhadores submetidos às normas e regulações, muitas vezes,

fazem interpretações próprias, estabelecendo o que deve ou não ser

seguido, fazendo resistência às exigências e ao controle dessas normas.

Como estas são restritivas, os trabalhadores que não as aceitam acabam

por burlá-las em todo ou em parte (Lôbo).

Alguns trabalhadores, ainda, manifestam-se contrários às exigências

do controle sanitário e evidenciam as contradições entre a visão da própria

indústria e dos órgãos reguladores. Entre essas contradições citam-se o

trabalho repetitivo, a responsabilidade exigida e o estresse (Lôbo).

O mesmo autor acima citado também traz à reflexão os danos que o

estresse e o excesso de responsabilidade podem trazer ao trabalhador em

decorrência do rigor sobre a produção de medicamentos. Entretanto, esse

fator deve ser analisado com cautela e deve-se pesar os benefícios à

população quanto às medidas necessárias para as boas praticas de

fabricação e manipulação. Os problemas inerentes a esse rigor não devem

se sobressair às regras estabelecidas, desde que respaldadas em

comprovação científica, legal e/ou evidentemente úteis e necessárias. O

autor cita que os problemas relacionados às normas sanitárias incluem a

insalubridade e os acidentes de trabalho. Entretanto, esses problemas não

são específicos para os trabalhadores da indústria farmacêutica, não

devendo ser vistos como impedimento ao cumprimento das regras da

ANVISA. Ao contrário, os acidentes de trabalho, por exemplo, podem ser

evitados com as determinadas normas, especialmente aqueles relacionados

com acidentes com material biológico, radioativo ou contaminado.

Pequenos descuidos ou não observação de normas, mesmo que

aparentemente sem importância, infelizmente são frequentes tanto na

indústria quanto em outros ramos da área da saúde. Essas atitudes, na

realidade, revelam um descontentamento geral por parte do controle das

normas sanitárias. Uma das formas mais eficazes de combater esse

desânimo é a propagação dos benefícios em relação à aplicação correta

dessas normas. Palestras, debates, apresentação de resultados são atitudes

positivas que visam ganhar a adesão dos trabalhadores.

A negligência às regras da ANVISA, o maior problema enfrentado

nos segmentos da área da saúde, deve ser combatido. A fiscalização por

parte desse órgão deve ser feita rigorosamente e os responsáveis técnicos

de cada empresa devem seguir e garantir o seguimento das normas por

parte de seus funcionários.

Page 43: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

43

2.4 – Produto farmacêutico

O investimento em pesquisas de novos medicamentos visa obter

produtos farmacêuticos comercializáveis, com propriedades terapêuticas e

que melhorem a qualidade de vida da população. Para o desenvolvimento

de medicamentos, devem, primeiramente, ser realizadas pesquisas intensas,

as quais perduram por cerca de dez anos, até que a eficácia e a segurança

do produto sejam confirmadas ou negadas. A pesquisa envolvida no

processo de desenvolvimento do medicamento chama-se Pesquisa Clínica,

como citado no capítulo 01. Dessa forma, a trajetória é longa para o

desenvolvimento da nova molécula, suas pesquisas e sua aprovação pelo

órgão regulador competente. Envolve, assim, o processo de extração da

molécula e as etapas de testes farmacológico, toxicológico e de segurança

até a aprovação final para a comercialização e uso (Vormittag).

De forma geral, os medicamentos podem ser classificados em quatro

categorias, de acordo com Campos et al:

a) novas moléculas: são as matérias-primas, ou fármacos. São materiais

farmacoquímicos derivados de altos investimentos realizados por

laboratórios nas atividades de pesquisa e desenvolvimento. Agregam, por

esse motivo, alto valor.

b) produtos de prescrição médica: são medicamentos que só podem ser

comercializados ou utilizados mediante prescrição médica. São também

denominados produtos éticos. Sua comercialização é regulamentada por

lei e os pontos de venda só o podem fazê-lo mediante a apresentação de

receita.

Os produtos de prescrição médica podem ser subdivididos em

produtos de marca e produtos similares. Os primeiros são assim

denominados quando os laboratórios produtores são os detentores das

patentes, enquanto os similares apresentam propriedades terapêuticas

semelhantes aos produtos de marca. Os similares geralmente são

compostos pelos mesmos fármacos (ou princípios ativos) que os de marca e

sua comercialização só é possível após o prazo de expiração da patente do

medicamento de marca.

A lei nº 9.787, de 10/2/99, caracteriza o medicamento de referência

como o "medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela

vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e

qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal

competente, por ocasião do registro". A mesma lei também define o termo

Page 44: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

44

“medicamento inovador”: “medicamento comercializado no mercado

nacional, composto por, pelo menos, um fármaco ativo, sendo que esse

fármaco deve ter sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da

empresa responsável por seu desenvolvimento e introdução no mercado do

país de origem”. Em geral, o medicamento inovador é considerado

medicamento de referência, entretanto, na sua ausência, a ANVISA indicará

o medicamento de referência.

A lei nº 9.787, de 10/2/99, ainda, define o medicamento similar como

"aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a

mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e

indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no

órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente

em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de

validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre

ser identificado por nome comercial ou marca. (Redação dada pela MP

2.190-34, de 23 de agosto de 2001)" (Lei nº 9.787, de 10/2/99).

Visualmente, tanto as embalagens dos produtos de marca como a dos

similares contêm faixas horizontais vermelhas ou pretas. A coloração das

faixas depende de sua classificação em listas de medicações controladas,

baseadas em suas propriedades terapêuticas e efeitos colaterais, como

dependência química e psíquica. Por exemplo, a embalagem do

medicamento contendo morfina apresenta tarja preta devido à classificação

desse fármaco na listagem A1 da lista de medicamentos controlados pela

portaria 344/98 (Portaria 344, de 12/05/1998). Nesta lista estão incluídos as

substâncias entorpecentes, que podem determinar dependência física ou

psíquica. Já a medicação contendo haloperidol deve ser comercializada em

embalagens contendo tarja vermelha pela presença dessa substância na

lista C1 da lista de medicamentos controlados pela portaria acima citada. Os

antibióticos também são vendidos sob prescrição médica, cuja primeira via

da receita deve ser retida pela farmácia ou drogaria que comercializar o

produto, conforme RDC n° 44, de 26/10/2010.

c) produtos OTC (over the counter): a tradução literal da expressão OTC

seria “sobre o balcão”, que em verdade representa toda a classe de produtos

farmacêuticos que pode ser comercializada sem a necessidade de

apresentação de receita médica. No Brasil estes produtos são

regulamentados pela portaria n° 02, de 24/01/95, que relaciona 19

categorias terapêuticas autorizadas para comercialização. Os medicamentos

elencados nesta portaria são:

Page 45: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

45

I- profiláticos da cárie;

II- antissépticos bucais;

III - soluções isosmóticas de cloreto de sódio para uso oftálmico;

IV – produtos para uso oftálmico com ação emoliente ou protetora. Soluções

isosmóticas de cloreto de sódio;

V – Antiácidos simples, antiácidos com antifiséticos ou carminativos

(antiflatulentos). Antifiséticos simples e carminativos;

VI – Colagogos e coleréticos;

VII – Laxantes suavizantes e emolientes. Laxantes incrementadores do bolo

intestinal;

VIII – Absorventes intestinais;

IX – Digestivos contendo exclusivamente enzimas;

X – Suplementos dietéticos com vitaminas. Suplementos dietéticos

proteicos. Produtos para dietas especiais;

XI – Tônicos e reconstituintes para uso oral;

XII - Vitamina B1. Vitamina B6. Vitamina C. Associações de Vitamina B1

com até três Vitaminas do Complexo B. Complexo B. Associações do

Complexo B com até outras três vitaminas. Polivitamínicos com cinco ou

mais Vitaminas. Polivitamínicos com minerais;

XIII – Hidratantes eletrolíticos orais;

XIV – Preparações contendo ferro;

XV – Emolientes e protetores da pele e mucosas. Ceratolíticos e

ceratoplásticos. Agentes cicatrizantes, adstringentes e rubefacientes.

Antissépticos e desinfetantes;

XVI – Analgésicos não narcóticos;

Page 46: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

46

XVII – Balsâmicos e mucolíticos. Unguentos percutâneos. Inalantes

tradicionais;

XVIII – Anti-inflamatórios não esteroidais de uso tópico;

XIX – Produtos fitoterápicos.

d) produtos genéricos: "medicamento similar a um produto de referência ou

inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente

produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros

direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e

qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI". (Lei nº

9.787, de 10/2/99). A sigla DCB indica Denominação Comum Brasileira e

significa a "denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo

aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária". (Lei nº

9.787, de 10/2/99). Já a sigla DCI indica Denominação Comum Internacional

(DCI): "denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo

recomendada pela Organização Mundial da Saúde". (Lei nº 9.787, de

10/2/99).

Dessa forma, os medicamentos genéricos são produtos que não

possuem marca, são identificados pelo nome da substância ou

princípio ativo. A autorização de sua produção ocorre apenas após o

término do prazo de vigência da patente do medicamento referência ou de

marca. Entretanto, para que um medicamento possa ser classificado como

genérico, este deve ser submetido a testes de bioequivalência para

verificar se possuem equivalência terapêutica com o medicamento de

referência. Assim, após demonstrada a equivalência terapêutica, diz-se que

os medicamentos genérico e de referência são equivalentes

farmacêuticos, ou seja, são bioequivalentes. Todos estes termos são

definidos pela RDC nº 135, de 29 de maio de 2003, conforme descrito a

seguir:

Medicamentos bioequivalentes são “equivalentes farmacêuticos que,

ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições

experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em

relação à biodisponibilidade” RDC nº 135, de 29/05/2003).

Equivalentes farmacêuticos são “medicamentos que contêm o mesmo

fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente

ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter

excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações

atualizadas da Farmacopeia Brasileira e, na ausência destas, com as de

Page 47: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

47

outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros

padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem,

pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e

velocidade de dissolução, quando for o caso” (RDC nº 135, de 29/05/2003).

Equivalência terapêutica: “dois medicamentos são considerados

terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes

e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à

eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por

meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos,

ensaios clínicos ou estudos in vitro” (RDC nº 135, de 29/05/2003).

O grande benefício do mercado de medicamentos genéricos é a

possibilidade que eles oferecem ao Estado de democratizar políticas

públicas de atendimento, facilitando o acesso da população a

medicamentos muitas vezes de custo elevado, já que os genéricos podem, e

devem, ser comercializados a um valor muitas vezes inferior ao de

referência. O menor valor de custo dos medicamentos genéricos deve-se

aos menores tempo e esforço dispendido durante a etapa de

desenvolvimento do fármaco, o que agrega valor ao medicamento de

referência. Isso torna o tratamento menos dispendioso, tanto para o governo

quanto para a própria população (www.fcf.usp.br).

2.5 – O perfil do setor industrial farmacêutico no Brasil

Atualmente, o setor industrial farmacêutico é constituído por

aproximadamente 369 empresas, sendo 17% delas de capital estrangeiro e

83 % de capital nacional. A maioria dessas empresas concentra-se na região

sudeste (<www.fcf.usp.br>).

É um setor caracterizado pela pulverização de mercado, onde

nenhuma empresa detém mais do que 8% do mercado (Campos et al.). O

número de apresentações comercializadas gira em torno de 11 mil.

Com o advento do controle de preços estabelecido pelo governo nos

anos a partir do ano de 2002, a indústria farmacêutica não tem conseguido

repassar a seus clientes parte da elevação de custos de insumos que, em

boa parte, são atrelados ao dólar. A indústria farmacêutica destina 18,7% de

seu faturamento na pesquisa e desenvolvimento (P&D) de novos

tratamentos (<www.interfarma.org.br>). Estes novos tratamentos, sejam eles

medicamentosos ou não, contribuem para o aumento da qualidade de vida

da população e pode aumentar a expectativa de vida da mesma. As

indústrias farmacêuticas brasileiras que incentivam e investem em P&D

Page 48: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

48

fazem parte da Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa

(INTERFARMA).

Esta associação atribui algumas mudanças na vida dos brasileiros

aos benefícios de investimento em novos fármacos e tratamentos através da

P&D em indústrias e universidades. Entre eles estão o aumento da

expectativa de vida média mundial de 48 anos em 1900 para 78 anos em

2010 (<www.interfarma.org.br>). Cita ainda o avanço no tratamento de

doenças antes vistas como fatais e que, atualmente, são crônicas,

proporcionando maior tempo de vida aos pacientes, tais como vários tipos

de câncer. Patologias como a febre tifoide e a hanseníase, que antes

provocavam pânico na população, hoje podem ser tratadas com maior

facilidade. A aids, letal em pouco tempo na década de 80, hoje ainda não

tem cura, mas seus pacientes podem ter melhor qualidade e tempo de vida.

Estes são alguns dos benefícios do investimento das indústrias

farmacêuticas em pesquisa e desenvolvimento de novos tratamentos.

O gráfico abaixo mostra a quantidade de novos medicamentos que

estão em desenvolvimento. Observa-se neste gráfico que a maioria desses

medicamentos correspondem àqueles destinados ao tratamento do câncer e

a menor quantidade refere-se àqueles destinados a problemas mentais e

mal de Alzheimer.

A tabela a seguir indica os investimentos em pesquisa e

desenvolvimento (P&D) de novos tratamentos (em US$) nos Estados Unidos

da América (EUA) e faz um comparativo entre os investimentos deste país

com relação a outros. Observa-se que no ano de 2009 foi estimado um

investimento de 45,8 bilhões de dólares apenas pelos EUA em P&D,

Page 49: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

49

enquanto que a estimativa de investimento na somatória de outros países foi

de 19,5 bilhões de dólares. Estes valores significam que os EUA, sozinhos,

investiram mais que o dobro (em dólares) em P&D com relação ao resto do

mundo. Pode-se perceber, portanto, que a indústria farmacêutica americana

possui muita força e investe grandiosamente em tratamentos.

Com relação à indústria farmacêutica brasileira, os investimentos em

P&D ainda são baixos. Entretanto, o faturamento desse setor no Brasil vem

crescendo ano a ano, principalmente se observarmos a última década,

conforme mostra o gráfico abaixo.

Page 50: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

50

O perfil da indústria farmacêutica no Brasil pode ser ilustrado pela tabela

abaixo, que mostra a quantidade de empresas ligadas à Associação da

Indústria Farmacêutica de Pesquisa (INTERFARMA). Mostra também o

faturamento desse setor no Brasil no ano de 2008 e sua participação no

mercado brasileiro industrial. Os empregos diretos gerados, o investimento

em P&D e os valores de importação e exportação de produtos também são

mostrados na tabela. Nota-se que o volume de importações realizadas pela

indústria farmacêutica brasileira supera, em muito, o volume das

exportações realizadas pelo mesmo seguimento. Verifica-se também um alto

faturamento e uma grande geração de emprego. Ainda, a presença da

indústria farmacêutica no Brasil corresponde a uma grande parcela do setor

industrial neste país, valor correspondente a mais de 50%.

O gráfico abaixo ilustra o volume de vendas de medicamentos no

Brasil (em bilhões de unidades) no período de 1999 até 2008. O volume

nesse período não apresentou grandes variações, mas vem crescendo

paulatinamente desde 2003.

Page 51: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

51

O gráfico a seguir mostra o valor (em bilhões de dólares) de vendas

globais da indústria farmacêutica no período de 2001 a 2008. As vendas

vêm crescendo desde o início desse período e, no ano de 2008, chegaram

ao número elevado de 773 bilhões de dólares em medicamentos vendidos.

Page 52: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

52

A seguinte tabela mostra o volume e a porcentagem de vendas de

medicamentos em diversas partes do mundo no ano de 2008. Observa-se

nitidamente que o maior crescimento corresponde àqueles mostrados pela

América Latina (incluindo o Brasil) e pela Ásia. Enquanto o continente

asiático apresentou índices de crescimento de vendas superiores a 15%, a

América do Norte apresentou índice pouco maior que 1%. É interessante

também notar que o crescimento da Ásia foi três vezes maior que o do

europeu e pouco acima do crescimento obtido pela América Latina. Os dez

principais mercados, no total, cresceram cerca de 3% em 2008, sendo este

aumento alavancado, principalmente, pela Ásia e pela América Latina.

A tabela abaixo mostra quem são os maiores laboratórios

farmacêuticos do mundo, o crescimento de suas vendas e sua porcentagem

de participação no mercado farmacêutico no período de 2004 a 2008. O

Page 53: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

53

crescimento médio de cada empresa nesse quadriênio também é mostrado.

Observa-se que no período de 2004 a 2008 a empresa que teve o maior

crescimento de vendas foi a Roche (15,9), enquanto a maior queda de

vendas neste período pertence à Pfizer (-3,2). Entretanto, a Pfizer ainda

detém 6% do mercado de medicamentos no mundo, representando uma

grande empresa. As empresas Abbott e Eli Lilly também alcançaram

crescimento elevado, 10,0 e 10,1, respectivamente, sendo que ambas

representam pouco menos de 3% do mercado farmacêutico (cada uma)

atualmente.

Outro parâmetro que pode ser analisado para traçar o perfil da

indústria farmacêutica é a observação dos medicamentos mais vendidos no

mundo, como representado pela tabela abaixo. No ano de 2008 foram

vendidos US$ 13,655 bilhões do medicamento Lipitor, da empresa Pfizer.

Realmente, se analisarmos em conjunto as tabelas sobre vendas de

medicamentos e maiores laboratórios farmacêuticos do mundo, vê-se a

grande participação do laboratório Pfizer no ano de 2008.

Pode-se também observar as indicações dos 15 medicamentos mais

vendidos no mundo e, através desta observação, ter uma ideia de como está

a saúde da população mundial. Observa-se que o medicamento mais

Page 54: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

54

vendido é indicado para o combate ao colesterol. Ora, realmente, uma das

maiores preocupações dos governos, dos profissionais da área da saúde e

da população são as dislipidemias, associadas com outras comorbidades

como a hipertensão arterial, o diabetes, a obesidade, o acidente vascular

cerebral, as doenças arteriais coronarianas, a insuficiência renal crônica,

entre outras. As dislipidemias, ainda, estão associadas com o estilo de vida

observado nas cidades, caracterizado por um ritmo de vida mais agitado dos

indivíduos, associado, paradoxalmente, com o sedentarismo e com má

alimentação, uso de álcool, cigarro e drogas ilícitas e níveis elevados de

estresse. Essa associação de maus hábitos de vida leva, em consequência,

ao prejuízo na qualidade de vida dos indivíduos. No Brasil, e em muitos

países desenvolvidos, a dislipidemia é tratada como problema de saúde

pública devido ao seu caráter endêmico. Pela sua elevada taxa de incidência

na população brasileira, a patologia tem elevado, e muitos, os gastos do

Sistema Único de Saúde (SUS) com médicos, internações, cirurgias e

tratamentos.

Observa-se também que problemas relacionados ao sistema

respiratório, principalmente a asma, têm acometido uma grande parte da

população, haja visto que dois medicamentos para a asma estão entre os 15

mais vendidos no mundo (Seretide, em 4° lugar, e Singulair, em 9°). Fato

semelhante envolve o tratamento de úlceras, sendo que o Plavix (2° lugar

em vendas) e o Takepron (12° lugar) estão também entre os 15 mais

vendidos. Ainda, para o tratamento de artrite reumatoide dois medicamentos

estão na mesma lista, representados pelo Enbrel (5° lugar) e pelo Remicade

( 8° lugar).

Page 55: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

55

Para finalizar a análise sobre o os dados da indústria farmacêutica no

Brasil e no mundo, o gráfico abaixo mostra o déficit enfrentado pela balança

comercial brasileira com relação aos produtos farmacêuticos. De 1997 até

2009 as importações de produtos farmacêuticos aumentaram

progressivamente, enquanto as exportações dos mesmos produtos

aumentaram ligeiramente desde 2004, apenas. O resultado é o crescente

déficit da balança comercial brasileira ao longo deste período. Nos anos de

2008 e 2009 esse déficit bateu níveis recordes, ultrapassando a marca de

3.000.000.000 de dólares (US$). Este quadro representa o papel da indústria

brasileira no mercado farmacêutico mundial. Apesar de o Brasil possuir um

grande número de empresas fortes e muitas multinacionais, infelizmente, o

país ainda depende da importação de produtos farmacoquímicos,

representados pelos princípios ativos e matérias-primas intermediárias para

a produção do medicamento. Isso significa que o Brasil produz grande

quantidade de medicamento, o produto final acabado, mas também depende

da tecnologia e das substâncias farmacoquímicas externas para a produção

deste. Ainda, pouco exporta medicamentos. Dessa forma, seu papel no

mercado mundial não é o de vendedor ou de produtor de tecnologia e

medicamentos, mas de comprador e consumidor destes.

Page 56: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

56

2.6 – Distribuição de medicamentos

Para que o medicamento produzido pela indústria chegue até o

destino final, representado pelo consumidor, é necessário que este produto

seja levado da indústria até o ponto de comercialização ou uso. Estes

pontos são representados pelas farmácias, drogarias, hospitais e outros

estabelecimentos de saúde.

O processo de distribuição de medicamentos no Brasil sofreu grandes

transformações durante o século XX. No início daquele século não existia a

figura do distribuidor, já que a produção do medicamento era muito simples e

reduzida. Por essas facilidades, o produto acabado (medicamento) era

diretamente levado do fabricante (laboratório farmacêutico) até os pontos de

venda. Esse relacionamento direto era conhecido como PVC, ou seja, incluía

apenas as figuras do Propagandista, do Vendedor e do Cobrador. (Almeida).

Ao longo dos anos, enquanto aumentavam-se substancialmente os

pontos de venda de medicamentos no Brasil, o sistema de distribuição PVC

tornava-se insuficiente para abastecer toda essa rede de pontos e atender a

toda a demanda de consumo. Além disso, a inadimplência de consumidores

Page 57: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

57

nos pontos de venda, a instalação desses pontos em localidades distantes e

o aumento no custeio da logística trouxeram à tona a necessidade de criar

uma figura intermediária entre o ponto de venda e a indústria. Foi nesse

momento que surgiram, então, as distribuidoras de medicamentos

(<www.fcf.usp.br>).

As primeiras distribuidoras de medicamentos que surgiram atuavam

apenas na região de instalação da empresa e eram compostas,

majoritariamente, por pessoas que abandonaram o trabalho nas indústrias

para dedicar-se ao novo ramo. A partir da década de 70 novas visões de

gestão de empresas foram sendo aplicadas, também, nas distribuidoras de

medicamentos, contribuindo para a expansão do setor de distribuição.

Outra mudança ocorrida foi a criação de novas formas de comunicação e

propaganda, que aumentaram a visibilidade tanto dos medicamentos a

serem utilizados quanto das empresas que proporcionavam a distribuição. O

terceiro fator que contribuiu para a expansão das distribuidoras foi a criação

e melhoramento das rotas rodoviárias, em detrimento das ferroviárias, o

que facilitava a chegada de medicamentos para as mais distantes

localidades brasileiras à medida que novas estradas eram construídas.

Essas novas vias de locomoção proporcionaram a aquisição de novas frotas

de caminhões para as distribuidoras e facilitaram e agilizaram o acesso da

população ao medicamento (<www.fcf.usp.br>).

Na década de 80, o advento da explosão inflacionária fez com que

os pontos de venda sentissem insegurança quanto às perdas de seus lucros

e, por esse motivo, passaram a aumentar seus estoques de

medicamentos.

A introdução do Plano Real, em 1994, voltou a trazer segurança

econômica tanto para pontos de venda, quanto para distribuidores e

indústrias. Assim, essas empresas puderam preocupar-se menos com os

prejuízos financeiros devidos à alta de preços e puderam dedicar-se mais à

gestão administrativa. Estas empresas passaram a adotar um novo estilo de

administração, voltado para aquisição de lucros, treinamento de seus

funcionários, padronização de atendimento e redução de estoque. Este

último tópico, a redução de estoque por parte dos pontos de venda,

possibilitou melhor investimento na manutenção de locais para

armazenamento de medicamentos, reduzindo espaços físicos mas

acondicionando esses produtos de forma mais adequada. O estoque menor

por parte dos pontos de venda, ainda, transformou o conceito de distribuição

de medicamentos: a partir de então, a distribuição de medicamentos

envolveria entrega de menor quantidade destes em cada pedido, já que o

processo tornaria-se mais rápido e mais frequente (<www.fcf.usp.br>).

Page 58: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

58

Os distribuidores adaptaram-se ao processo de entregas diárias, de

acordo com o pedido reduzido dos pontos de venda. Para tanto, criaram

centros de telefonia, os call centers, para que o pedido de entrega de

medicação pudesse ser agilizado através de pedidos de compra por

telefone. As ferramentas tecnológicas e de informática também foram

adquiridas pelos distribuidores, como o comércio eletrônico, os armazéns

inteligentes (WMS), a automação das atividades de picking (sistema de

separação e preparação de pedidos) e o embarque rápido de mercadorias.

(<www.fcf.usp.br>).

O desenvolvimento do ramo de distribuição de comércio fez com que

muitas empresas destacam-se no setor terciário da economia brasileira.

Muitos deles passaram a ter abrangência nacional, e não mais

abrangência regional, capacitando-se a entregar medicamentos para todo o

território brasileiro. Esse fator, certamente, foi acelerado e auxiliado pelas

novas rotas rodoviárias que surgiram no país, como dito acima. Outro fator

que favoreceu o estabelecimento e desenvolvimento dessas distribuidoras

foi a associação de várias farmácias e drogarias, formando redes de

varejo neste setor, as quais passaram a manter contrato de distribuição com

uma empresa específica para abastecimento de toda a sua rede de

farmácias (<www.fcf.usp.br>).

Atualmente, o setor de distribuição de medicamentos tem optado por

realizar vendas verticalizadas, ou seja, selecionar seus clientes por

regiões. Os objetivos dessa nova visão estratégica é reduzir gastos, evitar

roubos de cargas e reduzir margens. Essa nova atitude por parte das

distribuidoras ocorre frente ao controle de preços exercido pelo governo

federal. Infelizmente, com essa mudança estratégica, alguns pontos de

localização mais distantes do país passaram a ser atendidos com menor

frequência.

Essa nova forma de agir das distribuidoras fez surgir uma nova figura

dentro do setor de distribuição, inclusive de medicamentos: o operador

logístico (<www.fcf.usp.br>). Esse profissional é habilitado para escolher as

melhores ferramentas de atuação para a promoção dos recursos,

ferramentas e informações para a execução de todas as atividades da

empresa. O operador logístico trabalha, portanto, para melhorar e prover

todos os recursos, ferramentas e informações necessárias para a retirada do

medicamento do laboratório farmacêutico e seu transporte e sua chegada

até o ponto (ou centro) de distribuição na distribuidora. Também cuida da

estocagem do medicamento no centro e seu transporte até o ponto de

venda. Ou seja, o operador logístico cuida das ferramentas, meios, recursos

e informações para melhor acondicionamento e transporte do medicamento

Page 59: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

59

desde sua retirada pelo laboratório farmacêutico, passando pelo centro de

distribuição e terminando pelo seu transporte e sua chegada segura em seu

local de venda (farmácia e drogaria ou outro estabelecimento de saúde).

Dessa forma, o roteiro logístico do medicamento segue os seguintes

passos. Primeiramente, o medicamento é retirado do laboratório

farmacêutico e transportado até o centro de distribuição. Este produto é

recebido no armazém e passa por uma pré-seleção que visa separá-los

em locais adequados para seu acondicionamento, de acordo com as

instruções do fabricante. Geralmente, esses armazéns possuem tecnologia

de ponta que possibilita e disponibiliza aos fabricantes, almoxarifes e

clientes o acompanhamento on-line do status de pedidos. Ou seja,

fabricantes, almoxarifes e clientes podem fazer o rastreamento do produto

comercializado, localizando esse produto no interior do armazém, na rota do

veículo transportador e, consequentemente, fazer a previsão da entrega.

Esse fator facilita a previsão de pedidos por parte dos pontos de venda,

fazendo um cronograma adequado de pedidos de compra. Os pedidos

colocados por clientes são processados pelos fabricantes que, em seguida,

enviam os dados magnéticos de notas fiscais a fim de que o operador

logístico possa dar prosseguimento ao atendimento dos pedidos.

Apesar dos grandes avanços no sistema de distribuição de

medicamentos há alguns problemas em evidência no modelo atual. O maior

deles está relacionado com a preocupação constante de cada entidade do

sistema de distribuição em visar apenas o lucro, e não a melhora do

desempenho do sistema. Compradores, distribuidores e indústrias estão

preocupados, em sua maioria, com as maiores margens de lucro possíveis,

em detrimento de melhorias no sistema que possam comprometer a renda.

(Campos et al.). Assim, cada entidade, em cada negociação, procura

comprar a um menor preço e logo em seguida vender ao maior valor

possível. Este tipo de relacionamento ergue barreiras comerciais e culturais

que dificultam o trânsito de matérias-primas, produtos e informações ao

longo da cadeia de suprimentos (<www.fcf.usp.br>). O resultado desta

política pode gerar os seguintes pontos:

a) a política de remuneração da força de vendas, baseada no sistema de

cotas mensais, é um fator de incentivo à ineficiência e à criação de

demandas fictícias. As promoções visam somente “empurrar” grandes

quantidades de medicamentos, aumentando o nível de estoques ao longo da

cadeia de suprimentos;

Page 60: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

60

b) o prazo de validade médio dos medicamentos é reduzido face ao

acúmulo de estoques em armazéns e à dificuldade em desová-los. Ao

chegarem aos pontos de venda, muitos destes produtos já se encontram

com prazos de validade muito próximos da sua expiração;

c) as pequenas oscilações de demanda nos pontos de venda são

amplificadas à montante da cadeia de suprimentos, provocando, em muitos

casos, grandes oscilações entre fornecedores, fabricantes e distribuidores;

d) o número de distribuidores atualmente é maior do que a demanda do

mercado, ocorrendo perda de eficiência, aumento de custos de distribuição

e elevação de estoques de produtos intermediários. Uma das soluções para

o problema é a entrada em ação dos operadores logísticos, o que tende a

diminuir incertezas no melhor apontamento da demanda;

e) pontos de venda em regiões mais distantes do raio de atuação dos

distribuidores tendem a ser preteridos no atendimento, causando a falta de

produtos.

Page 61: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

61

Capítulo 03 – Fontes de fármacos

3.1 – Introdução

O produto farmacêutico, como citado no capítulo 01, relaciona-se

com o termo medicamento. Deve ser visto como o material já acabado,

destinado à cura, à profilaxia, ao diagnóstico ou ao tratamento de

determinado evento ou enfermidade. A origem do produto farmacêutico é o

seu fármaco, ou antigamente chamado princípio ativo, correspondente à

molécula que promoverá o efeito biológico esperado.

Atualmente, uma das principais fontes de fármacos é o laboratório

farmacêutico, ou indústria farmacêutica. O laboratório é o local onde

moléculas já conhecidas são estudadas em seus caráteres físico-químico,

bioquímico e biológico e são realizados testes para verificar quais as doses

tóxica e eficaz, seus efeitos sobre determinadas populações, sobre a

população sadia, seus efeitos adversos, sua concentração, entre outros

aspectos. Outra forma de obter novas moléculas é a sua síntese em

laboratórios a partir de protótipos ou através de informações colhidas

previamente sobre elas.

De forma geral, os fármacos podem ser introduzidos para uso

terapêutico através dos seguintes processos: ao acaso, por triagem

empírica, por extração de fontes naturais, por modificação molecular e por

planejamento racional. Entretanto, com o advento de tecnologias cada vez

mais modernas, os dois primeiros tipos de obtenção de fármacos

praticamente não são utilizados na atualidade pela indústria farmacêutica.

Estas, portanto, têm o objetivo de descobrir novas moléculas de fármacos

através do planejamento racional e da modificação molecular ou de obtê-las

através da extração e isolamento de fontes naturais.

Para cumprir o objetivo de obter novas moléculas de fármacos, os

pesquisadores devem possuir uma gama extensa de informações e

conhecimentos baseados em métodos científicos validados. Esses

conhecimentos são gerados em todo o mundo por indústrias farmacêuticas,

universidades e institutos de pesquisa que investem em P&D. No Brasil,

existem algumas agências financiadoras de projetos de pesquisa

importantes, das quais saem muitos investimentos para a obtenção e

geração de tecnologia na área farmacêutica. Dentre elas destacam-se as

federais CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e

Tecnológico) e CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de

Nível Superior) e a estadual paulista FAPESP (Fundação de Amparo à

Pesquisa do Estado de São Paulo). Os pesquisadores envolvidos na

Page 62: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

62

obtenção de novas moléculas e na geração de P&D podem ter várias

formações e especializações e entre eles encontram-se médicos,

farmacêuticos, bioquímicos, biólogos, biomédicos, engenheiros, químicos,

físicos, estatísticos, ente outros. Ainda, todos estes profissionais precisam

conhecer ampla e profundamente diversas áreas do conhecimento, tais

quais farmacologia, toxicologia, patologia, imunologia, fisiologia, biologia

molecular, engenharia genética, imunohematologia. A evolução da ciência e

da tecnologia deve ser acompanhada de perto pelos cientistas a fim de

cumprir o objetivo de descobrir e desenvolver novos fármacos e terapias

para o bem da população e melhoria da qualidade de vida.

3.2 - Ao acaso

O descobrimento por mero acidente de novas moléculas de

fármacos ou de novas aplicações para medicamentos já conhecidos ocorre

hoje em frequência menor que no passado, visto a quantidade elevada de

pesquisas em laboratórios farmacêuticos e as inovações tecnológicas

(Korolkovas & Burckhalter). Esses fármacos foram descobertos graças às

observações alertas de pesquisadores quando da execução de

experimentos científicos ou quando da administração de determinado

medicamento de forma equivocada. Vários exemplos importantes de

fármacos descobertos ao acaso podem ser citados:

a) propriedades antipiréticas da acetanilida pelos médicos Strasbourg, Cahn

e Hepp, em 1886, quando um paciente foi medicado equivocadamente com

acetanilida e teve abaixamento de sua temperatura corpórea elevada;

b) propriedades anti-inflamatória, antipirética e analgésica da fenilbutazona;

c) propriedade antimicrobiana da penicilina por Alexander Fleming, em

1929. Este é um dos casos mais importantes e conhecidos de fármaco

descoberto ao acaso. A penicilina é utilizada como antibiótico até os dias

atuais pela observação cuidadosa de Fleming sobre uma cultura de

bactérias contaminada por um fungo. Fleming observou que a cultura estava

contaminada por fungos, mas que ao redor da colônia de fungos não havia

crescimento bacteriano. O pesquisador concluiu que esse fungo produzia

uma substância bactericida, a qual foi denominada penicilina. O fungo

produtor dessa substância pertence ao gênero Penicillium, daí vindo o nome

penicilina;

Page 63: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

63

d) a utilidade da carbutamida no tratamento do diabetes mellito favoreceu o

desenvolvimento das substâncias denominadas sulfonilureias, as quais

pertencem à uma nova classe de hipoglicemiantes orais;

e) a eficácia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi descoberta por

Hald e Jacobsen, em 1948, durante pesquisa sobre anti-helmínticos;

f) a ação anti-helmíntica da piperazina foi descoberta em 1949 pelo

farmacêutico Rouen, que a utilizou para tratamento da gota;

g) as propriedades antidepressivas da iproniazida foram descobertas por

Fox, em 1952, durante pesquisas desta substância como agente para

tratamento da tuberculose. Esta descoberta deu início ao desenvolvimento

dos antidepressivos inibidores da monoaminoxidase (IMAO);

h) a atividade da mecamilamina foi descoberta ao acaso por Stone e

colaboradores em 1955;

i) o efeito antidepressivo da imipramina foi descoberto por Kuhn, em 1958,

também de forma ocasional durante uma investigação clínica sobre novos

hipnóticos;

j) em um experimento para obter novos compostos relacionados com a

diclorfenamina, Sprague e Beyer, em 1958, acabaram por descobrir a

clorotiazida;

k) o clordiazepóxido foi obtido primeiramente pelos pesquisadores

Sternbach e colaboradores durante um experimento.

3.3 - Triagem empírica

A obtenção de novos fármacos através da triagem empírica consiste

em submeter várias substâncias químicas a uma variedade de

experimentos na tentativa de que alguma delas manifeste atividade eficaz e

útil (Korolkovas & Burckhalter). Esse método, atualmente, não é utilizado

pelos laboratórios farmacêuticos e universidades devido ao alto custo e

tempo dispendido de forma desnecessária. Enquanto não havia tecnologia

adequada para a escolha de moléculas a ser testada, a triagem empírica foi

Page 64: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

64

de grande valia. Nos dias atuais, pela quantidade de moléculas conhecidas e

pelas tecnologias disponíveis, esse método de busca de fármacos não é

conveniente. Por exemplo, como é um método empírico (baseado em

observações cotidianas e não em comprovações científicas), para descobrir

um novo anticonvulsivante seria preciso submeter à triagem empírica cerca

de 500.000 compostos químicos (Korolkovas & Burckhalter).

A triagem empírica racionalmente dirigida é uma variação da

triagem empírica e foi utilizada durante a Segunda Guerra Mundial (1939-

1945), quando foram selecionadas menos substâncias químicas para a

descoberta de um único fármaco. A diminuição no número de substâncias

experimentadas baseou-se em características físico-químicas dessas

amostras. Alguns exemplos podem ser citados:

a) no período da Segunda Guerra esse método foi útil na descoberta de

novos antimaláricos;

b) a descoberta de novos antibióticos foi agilizada devido à procura restrita

às plantas superiores e alguns microrganismos graças à descoberta ao

acaso da penicilina;

c) o isolamento e identificação de novos produtos do metabolismo de

medicamentos mostra que muitos deles são ativos. Por exemplo, a

acetanilida e a fenacetina são duas moléculas que podem ser

metabolizadas em paracetamol, o qual é o fármaco que possui atividades

analgésica e antipirética;

d) alguns fármacos utilizados no passado, ou até hoje em alguns casos,

foram obtidos pelo metabolismo de outras substâncias, como são os casos a

seguir citados: oxofenarsina, derivada da arsfenamina; oxifembutazona,

derivada da fenilbutazona; desipramina, derivada da imipramina;

hicantona, derivada da lucantona; cicloguanila, derivada da proguanila.

Atualmente, a triagem de um número de substâncias para pesquisa

de suas possíveis atividades terapêuticas é utilizada. Entretanto, essa

triagem não é mais baseada no empirismo, mas em escolhas baseadas em

dados previamente conhecidos e científicos. Esse novo tipo de triagem é

denominado triagem randomizada. A princípio, uma grande quantidade de

compostos orgânicos pode ser testada para detectar uma atividade

desconhecida ou para identificar os compostos mais promissores para

serem estudados.

Page 65: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

65

Para detectar e avaliar a atividade biológica de determinada

substância, são utilizados bioensaios para diferenciar o efeito e a potência

(intensidade do efeito) da substância testada dos controles (cuja ação e

efeito são conhecidos). Os bioensaios iniciais podem ser feitos in vitro,

utilizando, por exemplo, cultura de células. São testados os efeitos sobre os

sistemas enzimáticos ou de células tumorais. Posteriormente, são realizados

bioensaios in vivo, usando modelos animais mais específicos (Allen Jr et al.).

Uma variante ainda mais moderna é a triagem de alta velocidade,

capaz de examinar 15.000 compostos químicos por semana usando apenas

10 a 20 ensaios biológicos. Essas substâncias são armazenados em

bibliotecas de compostos químicos. Essas bibliotecas, na verdade, contém

centenas de milhares de compostos químicos, as quais são licenciadas de

fontes acadêmicas ou comerciais. (Harris).

3.4 - Extração do fármaco de fontes naturais

Os extratos naturais de partes vegetais ou de órgãos animais são

utilizados para tratamento de algumas patologias desde a antiguidade

(conforme já mencionado no capítulo 01). Atualmente essa pratica está

reduzida pelo aumento de produtos industrializados e pela tecnologia e

ciência avançadas. Mas esses fatores não impediram que fármacos

derivados de fontes naturais ainda estejam em uso e que a fitoterapia

(terapia através de fármacos naturais, especialmente plantas) hoje ganhe

adeptos na medicina (Korolkovas e Burckhalter). Assim, uma das maiores

contribuições para a terapia medicamentosa da atualidade é a conversão da

sabedoria popular sobre fármacos derivados de plantas para medicamentos

eficazes terapeuticamente.

Entre os medicamentos derivados de fontes naturais utilizados na

atualidade citam-se os alcaloides, os antibióticos, as vitaminas, os

hormônios e a insulina. Esses medicamentos são obtidos da purificação de

extratos naturais e do isolamento do fármaco.

As fontes naturais de fármacos e terapias podem ser obtidas de

animais, através da extração de fármacos de seus tecidos ou órgãos ou por

meio de outros processos biológicos. Os hormônios são utilizados para

reposição no organismo humano e podem ser obtidos a partir da glândula

endócrina de bovinos, ovinos e suínos. Entre os exemplos estão os extratos

da tireoide e da hipófise e a insulina (Allen Jr et al.). O extrato animal

permite o isolamento e identificação estrutural do hormônio desejado e, a

Page 66: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

66

partir desse conhecimento, são desenvolvidos hormônios sintéticos ou

semissintéticos com atividade semelhante àquele extraído.

Além dos medicamentos, os animais também podem ser utilizados na

produção de produtos biológicos como soros , antitoxinas e vacinas. Por

exemplo, a vacina contra a poliomielite é fabricada a partir da cultura de

tecido renal de macaco, as vacinas contra caxumba e gripe são fabricadas

a partir do fluido de embriões de pinto, enquanto a vacina contra rubéola é

fabricada a partir do fluido de embriões de pato. Ainda, as modernas

tecnologias têm permitido o desenvolvimento e estudos de vacinas contra a

aids e câncer através da cultura de células e tecidos (Allen Jr et al.).

Já as plantas foram consideradas fontes importantes de fármacos

desde a antiguidade. A reserpina, utilizada como ansiolítico e agente

hipotensor, é um fármaco extraído e isolado da Rauwolfia serpentina.

Substâncias como a vinblastina e a vincristina, extraídas da Vinca rosea

têm demonstrado potentes efeitos antitumorais. Um terceiro exemplo pode

ser citado através do paclitaxel, fármaco obtido do extrato de arbusto do

Pacífico, e que possui atividade terapêutica no tratamento do câncer

ovariano. A tabela 3.1 elenca outros exemplos de fármacos extraídos de

fontes naturais e o ano em que foi isolada da planta originária.

Tabela 3.1 – Fármacos extraídos de fontes naturais e ano de isolamento. Fonte:

(Korolkovas & Burckhalter).

FÁRMACO ANO DE ISOLAMENTO

Morfina 1805

Emetina 1817

Quinina 1820

Atropina 1831

Papaverina 1848

Cocaína 1859

Fisostigmina 1864

Pilocarpina 1875

Escopolamina 1881

Efedrina 1885

Tubocurarina 1895

Epinefrina 1901

Page 67: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

67

Ergotamina 1918

Insulina 1926

Penicilina 1929

Ergometrina 1935

Dicumarol 1941

Estreptomicina 1943

Cloranfenicol 1947

Reserpina 1952

Prostaglandinas 1962

Fosfomicina 1969

Encefalinas 1975

Todavia, o emprego de medicamentos fitoterápicos ou extraídos de outras

fontes naturais deve ser realizado com cautela e com o devido

acompanhamento médico. Diz um ditado popular: “Se é natural, então não

faz mal”. Isso é uma inverdade. Todo medicamento é passível de produzir

reações adversas. Ainda a não confirmação científica da propriedade

terapêutica de determinado medicamento também deve ser levada em

consideração na hora de administrá-lo. Outro fator importante é a

automedicação. O uso de medicamentos sem a recomendação médica é

perigoso pois pode levar ao chamado problema relacionado a

medicamento (PRM).

O problema relacionado ao medicamento “é um problema de saúde

relacionado ou suspeito de estar relacionado à farmacoterapia que interfere

nos resultados terapêuticos e na qualidade de vida do usuário” (Ivama et

al.).Ou seja, a administração de determinado medicamento pode levar a

problemas advindos da escolha do medicamento, sua necessidade, sua

eficácia e sua segurança. Apenas o médico pode analisar e decidir qual o

melhor medicamento a ser prescrito e tomado pelo paciente.

Os PRM são consequências negativas advindas do seu uso e incluem

reações adversas ou a ineficácia em obter os resultados esperados

desse medicamento. Eles podem se relacionar com a necessidade do

paciente em tomá-los, com a sua efetividade ou com sua segurança.

Segundo o Consenso de Granada, os PRM podem ser classificados

conforme mostrado na tabela 3.2:

Page 68: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

68

Tabela 3.2 – Classificação dos Problemas relacionados a medicamentos (PRM)

Necessidade

PRM 1 O paciente sofre um problema de saúde

em consequência de não receber uma

medicação de que necessita.

PRM 2 O paciente sofre um problema de saúde

em consequência de receber uma

medicação de que não necessita.

Eficácia

PRM 3 O paciente sofre um problema de saúde

de uma inefetividade não quantitativa da

medicação.

PRM 4 O paciente sofre um problema de saúde

de uma inefetividade quantitativa da

medicação.

Segurança

PRM 5 O paciente sofre um problema de saúde

em consequência de uma insegurança

não quantitativa de um medicamento.

PRM 6 O paciente sofre um problema de saúde

em consequência de uma insegurança

quantitativa de um medicamento.

As tecnologias hoje disponíveis permitem que a substância ativa do

vegetal seja isolada e, a partir desse isolamento, sua estrutura química

seja definida. Conhecendo a estrutura química da molécula com atividade

terapêutica, os pesquisadores podem recriá-la totalmente no laboratório

através da síntese total. Esse procedimento evita que a planta ou

organismo seja explorado na natureza e, assim, seja extinto de seu habitat

natural. A síntese total em laboratório também permite a produção do

medicamento em larga escala e em menor período de tempo. Ainda, a partir

de um extrato vegetal, podem ser obtidos fármacos semissintéticos com

atividade semelhante ou diferente do extraído originalmente através da

modificação molecular, como será descrito a seguir.

Page 69: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

69

3.5 - Modificação molecular de medicamentos já conhecidos

Atualmente o método de obtenção de medicamentos que leva em

conta a modificação estrutural de moléculas de fármacos já conhecidos

é um dos mais empregados pela sua efetividade e obtenção mais rápida de

benefícios e resultados (quando em comparação com o método de triagem

empírica ou a descoberta ao acaso). Os sinônimos para esse método são

método de variação, método mecanístico e processo seletivo. Sua

metodologia consiste em utilizar uma substância química já bem

determinada e de ação biológica já conhecida como protótipo (modelo) e a

partir dela sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congêneres,

análogos ou homólogos (Korolkovas & Burckhalter). Por exemplo, a

modificação da molécula de compostos arsênicos, como o arsanilato sódico,

pode gerar novos e melhores agentes quimioterápicos, como o melarsoprol,

o melarsen e o glicobiarsol. Outro exemplo: alguns anti-histamínicos e

fármacos fenotiazínicos foram obtidos através do método de modificação

molecular a partir de compostos derivados do benzodioxano, entre eles a

difenidramina e a prometazina (anti-histamínicos) e a clorpromazina

(fármaco fenotiazínico).

Os autores Korolkovas & Burckhalter citam em sua obra algumas

vantagens deste método:

a- maior probabilidade de os congêneres, homólogos e análogos

apresentarem propriedades farmacológicas semelhantes às do

protótipo em relação àqueles compostos descobertos ao acaso ou por

empirismo;

b- possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores;

c- produção dos novos fármacos de forma mais econômica;

d- síntese semelhante ao do protótipo com economia de tempo e dinheiro;

e- os dados obtidos com a nova síntese podem elucidar a relação entre

estrutura e atividade; e

f- emprego dos mesmos métodos de ensaio biológico utilizado pra o

protótipo.

Os objetivos do método de modificação molecular são descobrir o

grupo farmacofórico especial e obter fármacos que apresentem

Page 70: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

70

propriedades mais desejáveis que o protótipo com relação à potência,

duração da ação, efeitos adversos, eficácia, facilidade de administração,

estabilidade e custo de produção. Vale citar aqui que grupo farmacofórico

corresponde à característica da molécula que é responsável pela ação

farmacológica esperada do medicamento. A figura 3.1 ilustra a síntese do

propanolol, o primeiro betabloqueador comercial, a partir da modificação

estrutural da molécula da epicloridina.

A modificação molecular de substâncias já conhecidas também pode

ser aplicada àquelas extraídas de fontes naturais, como as plantas. Nesse

caso, a substância de origem natural é o ponto de partida, então, para a

obtenção de estruturas modificadas por meio da manipulação molecular

(Allen Jr et al.). As novas estruturas geradas são fármacos semissintéticos

e podem apresentar atividade farmacológica pouco ou muito diferente

daquela apresentada pelo material de partida, dependendo da natureza e da

modificação estrutural. Outra forma de modificação química de extratos

naturais consiste em extrair constituintes naturais inativos e modificá-los a

ponto de obter fármacos eficazes com atividade terapêutica importante.

Exemplo importante é a espécie Dioscorea, conhecida como arbusto

mexicano, que possui várias substâncias com caráter esteroidal, a partir das

quais são produzidos estrógenos e cortisona de forma semissintética.

O objetivo da modificação molecular é o desenho de moléculas que

se ajustem a estruturas celulares no organismo. A ligação das moléculas

do fármaco a estruturas celulares se dá por interações químicas.

Normalmente, as estruturas celulares são proteínas celulares, as quais são

genericamente chamadas de “alvos”, e cujas estruturas químicas acoplam-

se de forma justa à molécula do fármaco (Rang et al.). Entretanto, há

Page 71: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

71

exceções onde alguns agentes farmacológicos interagem não com

proteínas, mas com moléculas de DNA ou lipídios. Os “alvos” proteicos

aos quais os fármacos se ligam podem ser: enzimas, moléculas

transportadoras, canais de íons ou receptores. Geralmente, canais de

íons e receptores encontram-se acoplados à membrana celular, enquanto

moléculas transportadoras e enzimas podem estar presentes nos ambientes

intra ou extracelular.

Uma ferramenta útil para o desenho da molécula do fármaco é o

gráfico molecular. Essa é uma ferramenta computacional para representar

e manipular a estrutura de um fármaco de modo a se ajustar em uma

estrutura simulada do receptor (Allen Jr et al.). A seguir são citados

exemplos de medicamentos desenhados e modificados em sua estrutura

química através de gráficos computacionais:

- composto enalaprilato: inibe a enzima de conversão de angiotensina

(ECA) que catalisa a conversão da angiotensina I à substância

vasoconstritora angiotensina II, levando à diminuição dos efeitos

vasopressores e da pressão sanguínea;

- ranitidina: inibidor da histamina nos receptores histamínicos tipo H2,

presentes nas células gástricas. A ligação da ranitidina a esses receptores

H2 inibe a secreção gástrica, sendo este fármaco utilizado no tratamento da

úlcera gástrica;

- sertralina: inibe a captura da serotonina por neurônios adrenérgicos,

tornando o fármaco útil no tratamento da depressão.

3.6 - Planejamento racional

O planejamento racional de um fármaco atualmente consiste em

uma das principais metodologias para o desenvolvimento de novos fármacos

pela indústria farmacêutica. O planejamento racional e a modificação

molecular são métodos bastante úteis, economicamente viáveis e rápidos,

em relação a outras metodologias.

O planejamento racional de um fármaco consiste na procura

programada, planejada, de um fármaco ou molécula com um objetivo

específico. Ou seja, os pesquisadores buscam uma molécula que produza

uma determinada ação biológica.

Page 72: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

72

Para que um novo fármaco seja desenvolvido por este método, é

necessário que os cientistas e pesquisadores possuam criatividade e

atenção. Também é necessário conhecimento profundo em diversas áreas,

tais quais: química orgânica e inorgânica, química farmacêutica, biologia,

bioquímica, fisiologia, patologia, imunologia, biotecnologia, biologia

molecular, farmacologia, entre tantas outras. Devem, ainda, aplicar a

metodologia científica em seus experimentos e formular hipóteses válidas.

Para tanto, devem dispor de conhecimentos ora disponíveis, tais como:

a- local e mecanismo de ação do fármaco aos níveis celular e molecular;

b- relações quantitativas e quantitativas entre estrutura química e atividade

biológica;

c- receptores de fármacos e sua relação com os substratos;

d- efeitos farmacológicos de grupos específicos;

e- parâmetros físico-químicos relacionados com a atividade dos fármacos,

tais como solubilidade em compostos polares e apolares, coeficiente de

partição óleo/água, pH e pKa, entre outros;

f- diferenças entre os diferentes seres vivos;

Entre as substâncias sintetizadas por planejamento racional podem

ser citadas: inibidores de enzimas (como a metildopa, o alopurinol e a

tranilcipromina), antimetabólitos (como a pirimetamina, a cicloguanila e o

metotrexato), agentes alquilantes e antídotos (como o dimercaprol).

3.7 – Modernas tecnologias na obtenção de fármacos e terapias

A biotecnologia, através da engenharia genética e da biologia

molecular, tem permitido o desenvolvimento de novos medicamentos e de

novas terapias, trazendo esperança a muitas pessoas que sofrem por

moléstias até então sem cura ou sem tratamento. O diagnóstico e a

profilaxia de outras tantas patologias também têm sido triunfo dessas

modernas técnicas.

Page 73: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

73

A engenharia genética, grosso modo, manipula a cadeia de dupla

hélice do (DNA) ácido desoxirribonucleico. E, mais fascinante, a

manipulação pode envolver o DNA de um vírus até o complexo DNA do ser

humano. Os produtos resultantes podem ser antibióticos, vacinas,

substâncias químicas e produtos biológicos mais puros para combater

doenças.

Duas tecnologias importantes são utilizadas na biotecnologia para o

desenvolvimento de fármacos: a tecnologia do DNA recombinante e a

produção de anticorpos monoclonais (Wordell). As duas tecnologias

manipulam e sintetizam proteínas, as quais são substâncias imprescindíveis

à vida e que regulam inúmeras funções e atividades do organismo. Ainda, as

proteínas podem ser fonte importante de fármacos.

- Tecnologia do DNA recombinante

A técnica do DNA recombinante (DNAr) pode produzir qualquer

proteína. O fundamento da técnica é introduzir, ou transplantar, o material

genético de espécies superiores, como o de seres humanos, em uma

bactéria. Especificamente, a técnica denominada gene splicing induz o

organismo inferior (bactéria) a produzir proteínas que não seriam

sintetizadas de outro modo. Atualmente estão sendo sintetizados desta

maneira fármacos como insulina, hormônio do crescimento humano,

vacina contra hepatite B, epoetina-alfa e interferons (Allen Jr et al.).

Os interferons (IFN) são uma subclasse de citocinas, mediadores

endógenos envolvidos em várias respostas do organismo, principalmente na

resposta inflamatória. Os interferons compreendem três diferentes formas:

IFN-α, IFN-β e IFN-γ. IFN-α possui atividades antiviral e antitumoral. Já o

IFN-β apresenta apenas atividade antiviral. Ambos são liberados de células

infectadas por vírus e ativam mecanismos antivirais nas células adjacentes.

O IFN-γ exerce papel na indução da resposta imune mediada por células.

As importantes atividades biológicas desempenhadas pelos

interferons têm mostrado que eles podem ser utilizados clinicamente para o

tratamento de diversas patologias. Na atualidade, pela sua importância no

papel de combate às infecções virais, o IFN-α está sendo utilizado

clinicamente no tratamento das hepatites B e C crônicas. Também foi

relatada ação antitumoral contra alguns linfomas e tumores sólidos, o que

poderá vir a ser outra aplicação clínica do IFN-α. O IFN-β é utilizado

clinicamente no tratamento da esclerose múltipla, uma doença auto-imune.

Ainda, o IFN-γ é utilizado clinicamente na doença granulomatosa crônica,

Page 74: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

74

em associação a fármacos antibacterianos, pela sua importante atividade na

resposta imune mediada por células (Rang et al.).

- A tecnologia da produção de anticorpos monoclonais

A tecnologia de produção de anticorpos monoclonais (mAb, do

inglês monoclonal antibody ou AcMn, do português) envolve a síntese

dessas moléculas dentro de células de organismos superiores, incluindo

as células do paciente. Através da técnica são produzidos anticorpos

específicos para determinado alvo, sendo estes anticorpos puros, e essa

produção somente é possível pela complexidade da maquinaria intracelular

dos organismos superiores (Allen Jr et al.).

Os anticorpos monoclonais são imunoglobulinas do tipo IgG obtidas

da hibridação de plasmócitos em camundongos. São obtidos por engenharia

genética e podem ser utilizados tanto para tratamento quanto para

diagnóstico de doenças. Os anticorpos monoclonais são obtidos de forma

purificada, ou seja, aptos a ligar-se contra apenas um determinado antígeno,

o que promove alta sensibilidade e especificidade (Candeias). Atualmente,

os anticorpos monoclonais mais importantes para tratamento de doenças

são:

- infliximab: dirigido contra TNF-α, utilizado para tratamento da artrite

reumatóide e doença de Crohn;

- basiliximab e daclizumab: ambos dirigidos contra receptor da citocina IL-

2, utilizados na rejeição de transplantes renais;

- abcximab: dirigido contra um tipo de receptor nas plaquetas, utilizado na

prevenção da coagulação em pacientes submetidos a cirurgias coronárias;

- palivusamab: dirigido contra o vírus sincicial respiratório, utilizado em

crianças infectadas por esse vírus;

- gemtuzumab: dirigido contra células leucêmicas, utilizado no tratamento

da leucemia mielóide aguda;

- alemtuzumab: dirigido contra um antígeno nos linfócitos, utilizado no

tratamento da leucemia B;

- rituximab: dirigido contra linfócitos B, utilizado no linfoma não-Hodgkin.

Page 75: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

75

Os anticorpos monoclonais constituem uma nova frente de combate à

artrite reumatoide. Esses anticorpos direcionam a resposta farmacológica

contra um alvo específico, o alvo que gerou a resposta auto-imune. Os

anticorpos monoclonais em uso atual para o tratamento da artrite reumatoide

são o infliximab e o etanercept. São anticorpos dirigidos contra o TNF-α. O

etanercept é administrado por via intravenosa a cada dois meses sem

provocar grandes efeitos colaterais. Já os efeitos indesejáveis do infliximab

incluem possibilidade de recidiva da tuberculose e desenvolvimento de

anticorpos justamente contra esse medicamento. Entretanto, deve-se tomar

cuidado com a administração desses fármacos já que o TNF apresenta

papel imprescindível nas respostas inflamatória e imune e sua inibição pode

prejudicar o sistema de defesa do paciente.

Os anticorpos monoclonais basiliximab e daclizumab são

imunossupressores dirigidos contra o receptor para IL-2 em linfócitos T. São

administrados por via endovenosa e promovem graves reações de

hipersensibilidade.

Os anticorpos monoclonais também podem ser utilizados para fins de

diagnóstico. O diagnóstico de gravidez através de testes caseiros emprega

anticorpos monoclonais, o qual é bastante sensível para ligar-se à

molécula da gondotropina coriônica humana (HCG, do inglês human

chorionic gonadotropin). A HCG é um marcador específico de gravidez

pois em mulheres saudáveis é produzida apenas pela placenta (Allen Jr et

al.). Ainda com relação ao diagnóstico de patologias e eventos, os

anticorpos monoclonais estão sendo utilizados para localizar células

malignas.

- Terapia gênica

A terapia gênica é outro exemplo de tecnologia nova e promissora,

utilizada para prevenir, tratar, curar, diagnosticar ou mitigar patologias

oriundas de distúrbios genéticos.

A dupla fita de DNA humano é formada por 100.000 genes, os quais

são responsáveis por controlar todas as funções e atividades do organismo.

Os genes são formados por pares de bases de adenina e timina (A e T,

respectivamente) e de citosina e guanina (C e G, respectivamente). Para

realizar determinada função ou atividade, apenas alguns genes são

necessários e, então, aqueles que não são necessários para o desempenho

daquela função ficam inativados. A expressão ou ativação de determinados

genes produz as proteínas necessárias para a realização da função

desejada. Nas doenças genéticas, a expressão dos genes pode estar

Page 76: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

76

alterada e/ou uma sequência destes pode estar emparelhada de forma

incorreta, ausente ou repetida várias vezes (Allen Jr et al.).

Baseada nestes conceitos, a terapia gênica modifica o material

genético da célula viva. Essa modificação pode ser realizada fora do corpo

(chamada ex vivo) para administração subsequente, ou dentro do corpo (in

vivo) por um produto dado diretamente ao paciente. Em ambos os casos há

a transferência de material genético novo para a célula do paciente com o

distúrbio genético. O material genético transferido para a célula do paciente

geralmente consiste em DNA clonado e a transferência dá-se por meio de

microinjeção, por procedimentos de transferência com mediadores

químicos ou por sistemas de transferência de genes retrovirais, que

integram o material genético diretamente no cromossomo das células

hospedeiras (Chew).

A primeira deficiência humana tratada com terapia gênica foi a

deficiência da enzima adenosina deaminase (ADA). A deficiência dessa

enzima gera disfunção do sistema imune. Nessa condição patológica, a

terapia gênica consistia em administrar ao paciente células geneticamente

modificadas capazes de sintetizar a enzima ADA (Chew). Outras doenças

na atualidade têm sido alvo de pesquisas por indústrias e laboratórios

farmacêuticos, institutos de pesquisas e universidades para o

desenvolvimento de tratamento gênico. Entre elas estão a anemia falciforme,

o melanoma maligno, câncer celular renal, doença cardíaca,

hipercolesterolemia familiar, fibrose cística, câncer de pulmão, câncer

colorretal e aids.

3.8 – Protótipo

O protótipo é uma substância química que possui atividade biológica,

mas que não possui certas características ideais, tais como potência,

velocidade de absorção, solubilidade, baixa toxicidade, entre outras (Allen Jr

et al.). A química farmacêutica busca modificar a estrutura desse protótipo a

fim de conseguir as características necessárias e reduzir as indesejadas. As

modificações químicas levam à obtenção de análogos, apresentando

grupamentos químicos funcionais adicionais ou diferentes, estruturas cíclicas

alteradas ou configurações químicas diferentes. Os compostos modificados

resultantes são capazes de produzir diferentes interações com os receptores

do organismo.

A síntese de novos compostos químicos a partir do protótipo pode

levar a outros compostos da mesma classe farmacológica, resultando em

Page 77: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

77

sucessivas gerações de fármacos. Exemplos deste caso são: o

desenvolvimento de novas gerações de antibióticos da classe das

cefalosporinas, antagonistas de receptores H2 adicionais à cimetidina, e

várias séries de fármacos ansiolíticos obtidos a partir da estrutura

benzodiazepínica e do fármaco inovador clordiazepóxido (Allen Jr et al.)

A maioria dos fármacos exibe atividade secundária a sua ação

farmacológica primária. Alguns fármacos são prescritos e administrados

justamente por causa de seu efeito secundário. Por exemplo, a finasterida foi

desenvolvida originariamente para o tratamento da hiperplasia prostática

benigna mas foi aprovado mais tarde para tratamento da alopecia masculina

em baixas doses.

3.9 – Pró-fármaco

Em alguns casos, o fármaco administrado ao paciente é inativo e a

substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada.

Essas substâncias, cujo composto original é inativo, são chamadas de pró-

fármacos (Rang et al.). A tabela 3.3 fornece exemplos importantes de pró-

fármacos e seus respectivos metabólitos ativos. Exemplo importante

citado na tabela abaixo é o pró-fármaco maleato de enalapril que é

biotransformado por hidrólise a enalaprilato. Este último possui a

capacidade de inibir a ECA , sendo utilizado no tratamento da hipertensão.

Tabela 3.3 – Pró-fármacos e seus respectivos compostos ativos (Fonte: Rang et al.).

Pró-farmaco Composto ativo

Azatioprina Mercaptopurina

Cortisona Hidrocortisona

Prednisona Prednisolona

Enalapril Enalaprilato

Zidovudina Trifosfato de zidovudina

Ciclofosfamida Mostarda de fosforamida

A transformação do pró-fármaco em composto ativo é denominada

biotransformação e ocorre principalmente por clivagem enzimática. O

processo de biotransformação pode ocorrer em qualquer local do organismo,

Page 78: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

78

desde que neste local esteja presente a enzima necessária para a interação

fármaco-enzima (Allen Jr et al.).

As moléculas de pró-fármacos podem ser empregadas por vários

motivos, entre os quais, solubilidade, absorção, estabilidade e

prolongamento da liberação (Silverman). Ressalta-se, entretanto, que um

motivo de utilização do pró-fármaco culmina na otimização de outro aspecto

intimamente relacionado. Por exemplo, melhorar a absorção de uma

substância requer alterações na sua solubilidade, bem como a

bioestabilidade aumentada pode ser produzida pelo prolongamento do

tempo de liberação do composto. Antes de explicar cada motivo de uso de

pró-fármaco, torna-se necessário relembrar alguns conceitos de absorção,

solubilidade e biodisponibilidade.

A absorção pode ser definida como a passagem de uma substância

de seu local de administração para o plasma. A via de administração é o

caminho pelo qual o medicamento é levado ao organismo para exercer seu

efeito (Basile & Paulo, 1994). Ocorre para todas as vias de administração,

exceto a intravenosa (já que nesse caso, a substância é administrada

diretamente na corrente sanguínea). Dessa forma, para que um fármaco

possa exercer seu efeito biológico na estrutura “alvo”, ele deve alcançar

essa estrutura através da corrente sanguínea. Ocorrem exceções onde a

absorção não é importante para a ação do fármaco, como o caso de

inalação de broncodilatadores na forma de aerossol, onde a via de

administração (inalação) leva o fármaco diretamente para o local de ação

(brônquios e bronquíolos), não sendo necessária a passagem pelo plasma.

A absorção de moléculas de fármaco é influenciada pela

lipossolubilidade e ionização das moléculas e pelo pH do meio. Vale

lembrar aqui que fármacos considerados ácidos ou base fracas apresentam

baixo valor de pKa por sofrerem pouca ionização e, assim, apresentam baixa

lipossolubilidade. Dessa forma, essas substâncias são transportadas

principalmente por moléculas proteicas transmembrana. Já os fármacos

classificados como ácidos ou bases fortes apresentam alto valor de pKa e,

portanto, alta lipossolubilidade, sendo rapidamente transportados pelos

lipídios da membrana celular . A solubilidade da molécula do fármaco pelos

lipídios da membrana (chamada lipossolubilidade) pode ser expressa pelo

coeficiente de partição óleo/água. Esse coeficiente relaciona a distribuição

da molécula entre a fase de membrana (lipídica – óleo) e o ambiente aquoso

(Rang et al.).

Para alcançar a circulação sistêmica e serem transportadas até o

órgão “alvo”, as moléculas de fármaco não devem apenas ser absorvidas.

Essas moléculas não podem ser inativadas pelas enzimas da parede

Page 79: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

79

intestinal ou do fígado. Somente passando intactas pelas enzimas do

sistema gastrintestinal e alcançando a circulação é que as moléculas do

fármaco estarão disponíveis para serem transportadas até o órgão “alvo”.

Como é sabido, o fármaco, após ser absorvido pelo intestino, tem sua

primeira passagem pelo fígado, onde parte dele é metabolizada e excretada

pela bile. Após essa passagem, as moléculas voltam ao intestino e a porção

metabolizada e não excretada poderá ser reabsorvida e alcançar a

circulação sistêmica. Assim, a proporção de moléculas de fármacos que

chegam à circulação sistêmica após administração oral, considerando a

absorção e a degradação metabólica de primeira passagem, é chamada de

biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentração de diversos

fármacos, após sofrer o metabolismo de primeira passagem, é menor do que

a quantidade administrada. Ou seja, a concentração biodisponível de

fármaco, muitas vezes, é menor que a administrada (Rang et al.).

A biodisponibilidade de um fármaco é particularmente importante em

testes de bioequivalência para medicamentos genéricos. Para serem

considerados como tal, são realizados diversos experimentos que

comprovam que medicamentos genérico e de referência apresentam a

mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporção

total de substância que alcança a circulação sistêmica.

Pró-fármacos e solubilidade

Com relação à solubilidade, um composto pode apresentar ótima

atividade biológica, mas pode ser insolúvel nos solventes disponíveis para

produção de determinada forma farmacêutica. Nesse caso, uma estratégia

eficiente é a administração de um pró-fármaco desse composto, o qual seja

solúvel no solvente desejado.

Pró-fármacos e absorção

A absorção de um fármaco pela via de administração desejada pode

ser otimizada tornando-o mais hidro ou lipossolúvel, conforme necessário.

Essa modificação na solubilidade gerará, portanto, o pró-fármaco.

Pró-fármacos e bioestabilidade

A bioestabilidade de determinados compostos também pode ser

aumentada. A utilização de um pró-fármaco, portanto, evitaria a destruição

precoce do fármaco por processos enzimáticos ou bioquímicos.

Page 80: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

80

Pró-fármacos e prolongamento da liberação

O tempo de biodisponibilidade de determinado fármaco no

organismo também pode ser aumentado pelo emprego de um pró-fármaco, o

qual promoverá a liberação de forma lenta das moléculas de pró-fármaco

para que o fármaco encontre-se por maior tempo disponível no organismo

após a metabolização.

Page 81: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

81

Capítulo 04 – Desenvolvimento e aprovação de novos medicamentos

4.1 – Introdução

Após a descoberta ou a síntese de uma nova molécula de fármaco e

após comprovada sua utilidade terapêutica, esse fármaco precisa ser

aprovado por órgãos reguladores da área da saúde. Cada país possui as

próprias normas para aprovação de medicamentos, normas essas criadas

pelas devidas agências reguladoras. Nos Estados Unidos da América, por

exemplo, para que um novo produto farmacêutico fabricado no país seja

regulamentado para comercialização ou para que produtos farmacêuticos

sejam importados, é necessário que sejam aprovados pela Food and Drug

Administration (FDA), órgão regulamentador norte-americano. A

regulamentação desses medicamentos pela FDA dá-se através do Federal

Food, Drug and Cosmetic Act, regulamentado pela Edição 21 do United

States Code of Federal Regulations. (Allen Jr et al.).

No Brasil, por sua vez, a aprovação da comercialização de produtos

farmacêuticos dá-se através da RDC n° 136, de 29 de maio de 2003. Essa

resolução aplica-se a novos medicamentos ou medicamentos

inovadores com princípios ativos sintéticos ou semissintéticos, com

exceção daqueles regidos por legislação específica. Além dos

medicamentos novos ou inovadores, essa resolução aplica-se a novas

formas farmacêuticas, concentrações, novas vias de administração e

indicações de medicamentos por parte de empresas não detentoras do

registro inicial do princípio ativo do medicamento em questão. Ainda, a

mesma resolução aplica-se ao registro de produtos resultantes de

alterações das propriedades farmacocinéticas, da retirada de

componente ativo de produto já registrado e de sais novos, isômeros,

embora a entidade molecular correspondente já tenha sido autorizada.

Para receber a autorização para comercialização do novo

medicamento, a empresa responsável por ele, seja ela indústria

farmacêutica, universidade ou outro órgão responsável, deve comprovar:

- que o medicamento é seguro e eficaz para o uso proposto. Essa

comprovação deve ser realizada por técnicas científicas aprovadas pela

comunidade acadêmica e cientifica;

- que os processos empregados na obtenção da substância ativa e na

produção, embalagem e rotulagem do medicamento são validados de forma

que o produto atenda aos padrões de qualidade já especificados.

Page 82: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

82

É necessário ressaltar que todos os processos envolvidos desde a

descoberta ou síntese do fármaco até a obtenção do produto final devem

estar de acordo com os princípios éticos da comunidade acadêmica e

cientifica.

Todo o processo de desenvolvimento de um fármaco, produção de

um medicamento e seu registro leva vários anos, podendo chegar a quase

duas décadas. Entretanto, a indústria farmacêutica já definiu e compreendeu

esses passos. Após a descoberta ou síntese de um fármaco, todas as

pesquisas para verificar seu efeito terapêutico, sua segurança e sua eficácia,

bem como a etapa de pós comercialização para verificar possíveis efeitos

adversos, são denominados de Pesquisa Clínica, a qual é subdividida em

várias etapas: estudos pré-clínicos e estudos clínicos (fases I, II, III e IV).

A seguir, será demonstrado um resumo das etapas do desenvolvimento de

um novo medicamento, desde o desenvolvimento de uma nova molécula, a

Pesquisa Clínica e as petições para a investigação de novos medicamentos

e para o registro de novos medicamentos:

- Nova entidade química: o primeiro passo para o desenvolvimento de um

novo medicamento é a síntese de uma nova entidade química. Essa

entidade não possui, necessariamente, efeito terapêutico. A existência ou

ausência desse efeito será avaliada pelas etapas seguintes, que compõem a

Pesquisa Clínica. As fontes atualmente empregadas para obtenção de novas

entidades químicas são, conforme explicado no capítulo 03: planejamento

racional (síntese orgânica), modificação molecular e extração (ou

isolamento) a partir de plantas.

- Estudos Pré-Clínicos: os estudos pré-clínicos compreendem a primeira

etapa da Pesquisa Clínica e envolvem os ensaios laboratoriais para a

investigação das características da nova entidade química. Entre as

características observadas estão as características químicas, físicas,

biológicas (como as farmacológicas e toxicológicas) e as de pré-formulação.

Os estudos pré-clínicos avaliam a potencialidade terapêutica da nova

entidade química. Estes estudos são realizados em laboratórios de

investigação cientifica utilizando animais de experimentação (tais como

ratos, camundongos e coelhos) ou técnicas laboratoriais in vitro (como a

cultura de células).

- Petição para novos medicamentos sob investigação: verificadas a

segurança do uso do medicamento e o potencial efeito terapêutico da nova

Page 83: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

83

entidade química, é necessário que seja realizada uma petição ao órgão

regulador do país para que o medicamento sob investigação seja testado em

seres humanos. O medicamento sob investigação é chamado IND, do inglês

investigational new drug application, nos Estados Unidos da América. Em

caso de petição afirmativa, serão continuados os estudos pré-clínicos e

iniciados os estudos clínicos.

- Estudos pré-clínicos continuados: estes estudos devem ser realizados

concomitantemente com os estudos clínicos após a aprovação da FDA para

investigação do novo medicamento. A continuação destes estudos deve

envolver a pesquisa da toxicidade a longo prazo e o desenvolvimento da

formulação do produto, da sua fabricação e de seus controles de produção,

e o desenho da embalagem, do rótulo e da bula do produto. Nessa etapa

são realizados o desenho do produto, o escalonamento da produção, os

controles dos processos de fabricação e os métodos analíticos.

- Estudos clínicos: envolvem as fases I, II e III e são realizados in vivo. São

realizados testes em seres humanos para verificar a eficácia e toxicidade

tanto em indivíduos sadios quanto em outras populações. Os participantes

desses estudos são voluntários que aceitaram participar do projeto de

pesquisa por livre e espontânea vontade. Antes de participarem do estudo,

esses voluntários são triados conforme os critérios de inclusão e exclusão e

os selecionados respondem a um questionário e assinam um termo de

consentimento livre e esclarecido. Para o desenvolvimento destas etapas do

projeto de pesquisa, este deve ser submetido à aprovação de entidades de

ética em pesquisa. Na fase I, são realizados testes para verificar a

segurança desse medicamento em seres humanos. Se demonstrada a

segurança do medicamento, estudos progressivos de fases II e III são

realizados para verificar a sua segurança e eficácia terapêutica.

- Petição para registro de um medicamento novo: finalizadas os estudos

pré-clínicos e as etapas I, II e III dos estudos clínicos e confirmadas a

segurança e eficácia do novo medicamento, este deve ser submetido à

aprovação para registro em uma petição encaminhada ao FDA (para

medicamentos pesquisados nos EUA). Esta petição será avaliada pela FDA

e será realizada uma inspeção da planta pré-aprovada. Em caso de

aprovação pelo órgão regulador, o medicamento novo, chamado NDA, do

inglês new drug application, será registrado e poderá, finalmente, ser

comercializado. A aprovação de uma NDA pela FDA indica que as

evidências científicas obtidas demonstram que o fármaco e o medicamento

Page 84: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

84

são seguros e eficazes para o uso terapêutico proposto. Também indicam

que existem dados suficientes sobre sua produção e controle e que o rótulo,

a embalagem e a bula finais apresentam as informações necessárias para

sua comercialização e uso.

- Pós-comercialização: após o registro do novo medicamento, este será

lançado no mercado consumidor. Entretanto, não ficará isento de avaliações.

A fase pós-comercialização pertence à fase IV do estudo clínico e envolve a

notificação de informações sobre farmacologia e toxicologia do novo

medicamento, além da observação, notificação e avaliação de novas

indicações possíveis para o mesmo. Assim, essa etapa envolve os relatos

de efeitos adversos e de defeitos do produto e a avaliação da extensão da

linha de produtos. A extensão da linha de produtos significa a introdução de

novos produtos da mesma categoria do produto inicial, geralmente para

fornecer ao consumidor mais possibilidades de escolha e proteger a

empresa de outros competidores.

Após todos os testes e evidências científicas, o medicamento é

considerado seguro e eficaz para uso e pode ser comercializado. Entretanto,

a fase pós-comercialização é necessária para que efeitos não previstos ou

ainda não apresentados seja notificados, mesmo tendo sido realizados

vários testes científicos in vivo, in vitro e em animais. A notificação e registro

desses casos pode levar à suspensão da venda e uso do medicamento,

caso seja demonstrada toxicidade ou efeito adverso grave. Essa medida de

segurança já retirou alguns medicamentos do comércio, evitando prejuízos

na saúde da população. Entre os exemplos de fármacos retirados do

comércio por razões de segurança estão: grepafloxacino HCl, bromfenac

de sódio, cisaprida, alosetrona HCl, fenfluramina HCl, dexfenfluramina

HCl, terfenadina, cerivastatina, mibefradil, astemizol e troglitazona.

A bula do produto acabado deve conter o resumo do processo de

desenvolvimento do medicamento, descrevendo os aspectos

farmacológicos, toxicológicos, indicações e contra-indicações de uso, efeitos

adversos, composição da formulação, dose e condições de armazenamento.

Todas essas informações são prestradas com base nas informações obtidas

durante a Pesquisa Clínica.

Os produtos destinados a doenças que ameaçam seriamente a

vida, como aqueles utilizados para o tratamento da aids e de câncer, devem

ser regulamentados por processos especiais, além daquele processo geral

de aprovação descrito anteriormente. Pela sua finalidade, esses

medicamentos podem ser aprovados por programas acelerados. Outros

Page 85: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

85

protocolos especiais podem ser aplicados a medicamentos para tratamento

de patologias graves cujo tratamento medicamentoso ou alternativo ainda

não seja satisfatório. Nesses casos, o medicamento sob investigação pode

ser utilizado para tratar alguns pacientes antes da aprovação do FDA. Esse

tipo de protocolo é denominado tratamento IND. Nesses casos específicos, o

medicamento sob investigação é denominado medicamento órfão, já que é

direcionado para um número restrito de pacientes com alguma doença rara,

para a qual não existem tratamentos alternativos ou medicamentosos

satisfatórios (Allen Jr et al.).

Casos em que são necessárias alterações no rótulo, na embalagem,

na bula ou na formulação do medicamento, o fabricante (laboratório

farmacêutico, geralmente) deve submeter uma petição suplementar para

registro do medicamento à FDA. Qualquer suplementação desta natureza é

denominada SNDA, do inglês supplemental new drug application.

Para a aprovação da comercialização de um medicamento genérico,

ou outra forma de cópia de medicação, de um produto pioneiro

(medicamento de referência) que já foi aprovado e está sendo

comercializado, nos EUA, é necessário que seja feita uma petição ao FDA.

Esta petição deve ser resumida e é denominada ANDA, do inglês

abbreviated new drug application. Nesse caso, o responsável pelo

medicamento deve encaminhar a documentação contendo os aspectos

químicos e a biodisponibilidade do medicamento proposto, os detalhes da

produção do medicamento e seus controles. Deve demonstrar, pois,

bioequivalência com o produto pioneiro. Os dados clínicos sobre eficácia e

segurança não são exigidos, obviamente, pois esses estudos já foram

realizados pelo medicamento pioneiro (ou de referência). (Code of Federal

Regulations).

No Brasil, a petição para fabricação de produtos genéricos deve

seguir as regulamentações da ANVISA, especificadas na RDC nº 135, de 29

de maio de 2003, conforme citado no capítulo 02. A autorização de sua

produção ocorre apenas após o término do prazo de vigência da patente do

medicamento referência ou de marca. Entretanto, para que um medicamento

possa ser classificado como genérico, este deve ser submetido a testes de

bioequivalência para verificar se possuem equivalência terapêutica com o

medicamento de referência. Assim, após demonstrada a equivalência

terapêutica, diz-se que os medicamentos genérico e de referência são

equivalentes farmacêuticos, ou seja, são bioequivalentes. A

biodisponibilidade de um fármaco é particularmente importante em testes de

bioequivalência para medicamentos genéricos. Para serem considerados

como tal, são realizados diversos experimentos que comprovam que

Page 86: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

86

medicamentos genérico e de referência apresentam a mesma taxa de

biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporção total de

substância que alcança a circulação sistêmica. Vale aqui relembrar todos

estes termos, os quais são definidos pela RDC nº 135, de 29 de maio de

2003:

Medicamentos bioequivalentes são “equivalentes farmacêuticos

que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições

experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em

relação à biodisponibilidade” RDC nº 135, de 29/05/2003).

Equivalentes farmacêuticos são “medicamentos que contêm o

mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula

terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica,

podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as

mesmas especificações atualizadas da Farmacopeia Brasileira e, na

ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação

vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados

à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo

de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso” (RDC nº

135, de 29/05/2003).

Equivalência terapêutica: “dois medicamentos são considerados

terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes

e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à

eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por

meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos,

ensaios clínicos ou estudos in vitro” (RDC nº 135, de 29/05/2003).

Nos EUA as regulamentações são diferentes e específicas para

antibióticos, produtos biológicos (como derivados do sangue humano e

vacinas), medicamentos de venda livre e medicamentos de uso veterinário.

Dispositivos médicos, como cateteres e marcapassos cardíacos, seguem um

processo diferente de aprovação determninado pelo Code of Federal

Regulations.

O tempo requerido para a introdução de um novo medicamento no

mercado é longo, podendo chegar a quinze ou vinte anos. Os estudos pré-

clínicos, que envolvem a síntese e caracterização inicial do produto, levam,

em média 6 anos. A avaliação da segurança da substância pela FDA, na

petição para novos medicamentos sob investigação, pode durar 30 dias. Só

então é que são iniciados os estudos clínicos e os estudos pré-clínicos

continuados, os quais duram, em média, 7 anos. A avaliação do NDA pela

FDA, na petição para registro de um medicamento novo, demora, em média,

18 meses. Após aprovação pelo FDA é que o medicamento novo pode ser

Page 87: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

87

registrado e, então, ser comercializado. A etapa pós-comercialização (fase

IV do estudo clínico) é caracterizada pela vigilância , inspeções sanitárias e

relatos de efeitos adversos. Novas levantamentos e testes no medicamento

também podem ser realizados durante esta fase (FDA Consumer).

4.2 – A RDC n° 136, de 29 de maio de 2003

No Brasil, como citado anteriormente, o registro e a aprovação da

comercialização de produtos farmacêuticos novos ou inovadores dá-se

através da RDC n° 136, de 29 de maio de 2003. Essa resolução aplica-se a

novos medicamentos ou medicamentos inovadores com princípios ativos

sintéticos ou semissintéticos, com exceção daqueles regidos por legislação

específica. Além dos medicamentos novos ou inovadores, essa resolução

aplica-se a novas formas farmacêuticas, concentrações, novas vias de

administração e indicações de medicamentos por parte de empresas não

detentoras do registro inicial do princípio ativo do medicamento em questão.

Ainda, a mesma resolução aplica-se ao registro de produtos resultantes de

alterações das propriedades farmacocinéticas, da retirada de componente

ativo de produto já registrado e de sais novos, isômeros, embora a entidade

molecular correspondente já tenha sido autorizada.

Para esses casos, devem ser seguidas medidas em três momentos,

conforme especificada pela RDC n° 136, de 29 de maio de 2003: antes do

registro, no momento do registro propriamente dito e após o registro.

- Parte I : medidas antecedentes de registro de medicamento novo

A primeira parte da RDC n° 136, de 29 de maio de 2003, denominada

parte I diz respeito às medidas antecedentes de registro de

medicamentos novos. Essas medidas relacionam-se com as cabíveis de

serem seguidas e executadas em momento anterior ao pedido de registro do

medicamento, ou seja, as medidas necessárias para que seja realizado um

pedido de registro de medicamento novo. São previstas, neste caso, duas

situações: produto novo nacional (originariamente pesquisado e produzido

no Brasil) e produto novo importado que venha a fazer estudo clínico fase III

no Brasil (parte da pesquisa realizada no Brasil mas com produção em país

estrangeiro) .

Para que um medicamento novo nacional possa submeter o pedido

de registro no Brasil deve-se apresentar “protocolos de pesquisas clínicas e

Page 88: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

88

resultados do andamento destas pesquisas de acordo com a legislação

vigente” ( RDC n° 136, de 29/05/03).

Já para os casos em que o medicamento novo seja importado mas

que a fase III de sua pesquisa clínica (ensaio clínico) seja realizado no

Brasil, a RDC n° 136, de 29 de maio de 2003 especifica que deve

“apresentar protocolo de pesquisa e resultado de seu andamento de acordo

com a legislação vigente “.

- Parte II : medidas para o registro do medicamento novo

Para que um medicamento novo seja registrado no Brasil é

necessária a submissão de um pedido de registro. Esse pedido deve ser

protocolado em um processo único; entretanto cada forma farmacêutica

deste medicamento deve possuir um relatório separado (RDC n° 136, de

29/05/03). Para o protocolo do pedido de registro de medicamento novo

devem ser entregues os seguintes documentos, segundo a mesma

Resolução:

“ a) Formulários de petição de registro;

b) Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de

vigilância sanitária; ou comprovante de isenção, quando for o caso;

c) Cópia de Licença de Funcionamento da empresa (Alvará sanitário)

atualizada;

d) Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido pelo

Conselho Regional de Farmácia;

e) Cópia do protocolo da notificação da produção de lotes-piloto;

f) Certificado de Boas Praticas de Fabricação e Controle (BPFC) emitido

pela ANVISA, para a linha de produção na qual o produto classificado como

medicamento novo será fabricado, ou ainda, cópia do protocolo de

solicitação de inspeção para fins de emissão do certificado do BPFC. Este

protocolo será válido desde que a linha de produção pretendida esteja

satisfatória na última inspeção para fins de verificação do cumprimento da

BPFC realizada.” (RDC n° 136, de 29/05/03).

Page 89: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

89

- Parte III: medidas pós-registro

As medidas pós-registro devem ser tomadas apenas se forem

necessárias alterações no registro do medicamento. Para as medidas

cabíveis a serem tomadas no período de pós-registro, a ANVISA

disponibiliza o Guia Para Realização de Alterações e Inclusões Pós-Registro

de Medicamentos (RDC n° 136, de 29/05/03).

Na fase pós-registro, a agência reguladora preconiza a realização da

análise de lotes comercializados para o monitoramento da qualidade e da

conformidade do lote com o medicamento registrado. Ainda, a ANVISA

estabelece que no primeiro semestre do último ano do quinquênio do

registro do medicamento, a empresa responsável por ele deve apresentar

documentos para a renovação deste registro .(RDC n° 136, de 29/05/03).

4.3 – Medicamento novo: definição

Um medicamento novo é definido como qualquer substância que,

até então, não tinha suas segurança e eficácia comprovadas e

reconhecidas, nas suas recomendações de uso, por especialistas

qualificados. Essa definição foi elaborada pela Food and Drug Administration

(FDA) agência reguladora norte-americana (Code of Federal Regulation).

Um medicamento não precisa pertencer a uma nova entidade química

para ser reconhecido como novo. Para tanto, basta sofrer qualquer alteração

em sua formulação ou em seu método de preparação. A introdução de um

novo fármaco ao medicamento já existente ou a alteração em alguma etapa

da metodologia de fabricação deste medicamento, por exemplo, significam

inovação perante a lei. Por esse motivo, é considerado medicamento novo e

deve ser realizado novo pedido de registro deste medicamento. Outras

situações que classificam o fármaco como novo, pela ocorrência de

inovação, são a associação de duas ou mais substancias já conhecidas

(antigas) e a mudança nas proporções usuais dos fármacos em um produto

farmacêutico (Allen Jr et al.).

Outras situações, ainda, podem ser elencadas: novo uso proposto,

novo regime de dosagem e nova forma de apresentação para medicamentos

já existentes. Quaisquer dessas alterações necessitam que a segurança e a

eficácia do medicamento sejam novamente reconhecidas para novo registro

do medicamento (Allen Jr et al.).

Page 90: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

90

4.4 – Nomenclatura de fármacos

Quando um composto orgânico (princípio ativo ou fármaco são seus

sinônimos) é extraído e isolado de fonte natural pela primeira vez ou quando

ocorre a primeira síntese de um composto em laboratório (por modificação

molecular ou planejamento racional), este é designado pela sua fórmula

empírica, ou seja, uma fórmula indicando quais e quantos átomos existem

naquela molécula. Um exemplo é a fórmula C16H19N305S. 3H20 ,

representativa da amoxicilina (Allen Jr et al.).

Novos experimentos são realizados a seguir e, então, a localização e

disposição dos átomos na molécula são conhecidas. O composto recebe,

com essas informações, um nome químico sistemático (Allen Jr et al.). O

nome químico deve descrever de forma específica e adequada a localização

dos átomos dentro da molécula. Dessa forma, cada molécula deverá conter

apenas um nome químico e, da mesma forma, cada nome químico será

correspondente a um único composto químico. Exemplos:

a) 4-tia-1-azabicilco[3.2.0] heptano-2-ácido carboxílico

b) 6- [amino(4-hidroxifenil)acetil]amino-3

c) 3-dimetil-7-oxo

d) tiidrato 2S-[2[5 6S]]

O nome químico sistemático, como se pode observar, é um tanto

longo e não seria nada fácil e prático comercializar um produto ou referir-se

a ele utilizando este nome. Para isso, após a definição do nome químico, é

adotado um outro nome pela comunidade científica, o nome do sal. Este

nome não é tão descritivo quanto o anterior, mas pode relacionar-se a uma

determinada entidade química. Este nome mais curto do princípio ativo é

aquele que vem estampado na bula, na embalagem e no rótulo do

medicamento indicando o nome do fármaco (princípio ativo). Como exemplo,

podem ser citados: amoxicilina, glibenclamida, propanolol, dentre tantos

outros conhecidos.

Atualmente, algumas empresas farmacêuticas têm o hábito de

fornecer um código à molécula durante a pesquisa clínica. Este código é

dado antes mesmo de ser fornecido o nome genérico e é formado por letras

e números (Allen Jr et al.) .As letras formam o prefixo do código e indicam,

geralmente, o nome da empresa responsável pela molécula. Os números

Page 91: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

91

indicam o composto-teste. Um exemplo é o código SQ 14.225, que é o

código do captropril, onde SQ indica Squibb.

Assim que os ensaios pré-clínicos e clínicos indicarem que a molécula

(ainda sob o código alfa-numérico) possui segurança e eficácia e que ela se

trata de um fármaco promissor, a empresa responsável pela molécula deve

propor formalmente um nome genérico e submeter esse nome a um

escritório de patente. Também pode encaminhar para esse escritório o nome

da marca desejado. Deve-se ressaltar que o nome genérico refere-se ao

fármaco, ou seja, à substância pura com efeito terapêutico em avaliação. Já

o nome da marca refere-se ao nome comercial, ao medicamento, o qual

poderá ter em sua composição apenas um fármaco ou dois ou mais

fármacos em associação. As patentes do fármaco e do medicamento devem

ser reconhecidas em um compêndio oficial e, então, o nome genérico deverá

ser adotado nos ensaios subsequentes (Allen Jr et al.).

4.5 – Caracterização biológica

Os compostos químicos isolados de fontes naturais ou desenvolvidos

em laboratório (modificação molecular ou planejamento racional) devem ser

submetidos a ensaios pré-clínicos para avaliar seu potencial terapêutico.

Esses estudos abrangem as características farmacológicas, metabólicas e

toxicológicas da molécula. Os objetivos desses estudos, portanto, são

analisar a segurança do uso do composto e seu potencial terapêutico. Caso

um destes dois pontos não seja confirmado nos estudos pré-clínicos, os

ensaios são encerrados. Caso contrário, os ensaios continuam.

O julgamento da segurança e eficácia do fármaco em estudo é obtido

da análise de diversas características desse fármaco, tais quais absorção,

distribuição, armazenamento, metabolização, excreção e mecanismo de

ação. Para a caracterização do composto químico, durante os ensaios pré-

clínicos são realizados tanto testes in vitro (cultura de células e órgãos, por

exemplo) quanto in vivo (neste, caso, em animais de experimentação).

Entretanto, é necessário ressaltar que o uso das técnicas in vitro não

substitui completamente o uso da experimentação animal, visto que esta

fornecerá um panorama de como a molécula comportar-se-ia no organismo

humano.

O principal objetivo dos estudos in vivo com animais é obter

informações básicas sobre a segurança e a eficácia de fármacos em seres

humanos. Há uma grande dificuldade neste processo, visto as diferenças

entre as espécies e ao fato de as respostas observadas nos animais não

Page 92: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

92

predizerem, necessariamente, as respostas em humanos. As modernas

tecnologias hoje disponíveis vêm tentando minimizar essas diferenças entre

espécies ao criar em laboratório modelos animais mimetizando doenças

humanas. Exemplo: para mimetizar o diabetes mellito tipo I e a hipertensão,

são utilizados animais geneticamente modificados para expressar uma

dessas doenças. Para o estudo de vários tipos de tumores, são utilizados

transplantes de tumores em animais de várias espécies. É o caso do estudo

do tumor de Ehrlich, transplantado em camundongos para o estudo deste

tumor. Alguns animais, ainda, têm se mostrado melhores para o estudo de

determinado órgão ou determinada doença humana. Por exemplo, ratos

e cachorros são úteis para o estudo da hipertensão, enquanto que para o

estudo de doenças respiratórias os animais mais indicados são o cão e o

porquinho-da-índia (Katzung).

Após serem verificadas a segurança e a eficácia do composto químico

estudado, são realizados estudos de formulação.

4.6 – Estudos de formulação

Quando uma substância promissora é caracterizada quanto à sua

atividade biológica, ela é também avaliada em suas propriedades físicas e

químicas. Essas propriedades conduzem a estudos de formulação que,

quando bem sucedidos, geram formas farmacêuticas estáveis e eficazes. Os

pesquisadores responsáveis por essa área são os farmacêuticos, que

possuem experiência com o desenvolvimento de medicamentos. Assim,

quando as informações físico-químicas forem avaliadas, os estudos de

formulação iniciais serão realizados para a obtenção de formas

farmacêuticas. A partir dessa formulação serão realizados os ensaios

clínicos em humanos. Durante os ensaios clínicos, os estudos sobre

formulação prosseguem até a obtenção de uma formulação final, seguida da

mudança da preparação do medicamento em pequena escala (projeto piloto)

para grande escala (Allen Jr et al.).

Os engenheiros químicos também são profissionais de extrema

importância nos estudos de formulação iniciais do medicamento, auxiliando

no planejamento, cronograma e implementação da produção de matérias-

primas para sua produção. Essas atitudes são importantes para fornecer

quantidade suficiente de princípio ativo para a continuidade dos ensaios pré-

clínicos e clínicos e da produção da forma farmacêutica em pequena e

grande escalas. Em cada uma destas etapas do processo deve haver um

completo e rigoroso controle de qualidade e de verificação (Allen Jr et al.).

Page 93: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

93

Outro aspecto de extrema importância, não só na etapa de

formulação do medicamento, mas em toda a pesquisa clínica,

desenvolvimento do fármaco e registro, é a documentação completa sobre

as características, a produção e todos os controles. Todas essas

informações serão imprescindíveis no processo de autorização e registro

pelo órgão competente.

4.6.1 – Estudos de pré-formulação

Cada substância apresenta características químicas e físicas que

devem ser consideradas antes do desenvolvimento da formulação

farmacêutica. Dentre estas características estão: a solubilidade, o coeficiente

de partição, a velocidade de dissolução, a forma física e a estabilidade.

Detalhes pormenorizados de cada uma destas características serão

relatados no capítulo 05, onde estas características serão relacionadas com

os processos farmacodinâmicos e farmacocinéticos para melhor

compreensão.

A) Solubilidade

A solubilidade de um fármaco é importante para que ocorra sua

absorção e, consequentemente, produção de efeito terapêutico. Um fármaco

administrado por qualquer via deve apresentar alguma solubilidade aquosa.

Fármacos pouco solúveis em água (menos que 10 mg/mL de água) podem

exibir absorção lenta, errática e/ou incompleta e, assim, produzir resposta

mínima, mesmo sendo administrado na dose adequada. Aumento na

solubilidade em água pode ser obtido através de derivados mais solúveis,

como sais e ésteres, ou através da complexação química ou, ainda, através

da redução do tamanho da partícula do fármaco (Allen Jr et al.).

B) Coeficiente de partição

Para produzir a resposta biológica necessária, o fármaco deve

alcançar sua estrutura “alvo” através da travessia de membranas biológicas

celulares. As membranas celulares, sejam de quaisquer órgãos ou tecidos

(vasos sanguíneos, hepatócitos, enterócitos, neurônios), são formadas por

uma bicamada lipídica, na qual estão inseridas proteínas. A capacidade de o

fármaco passar por essas barreiras é influenciada pela relação da afinidade

da molécula do fármaco por lipídios (lipofilia) versus afinidade por água

(hidrofilia). Essa relação é denominada coeficiente de partição óleo: água e

Page 94: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

94

sugere a medida de distribuição das moléculas do fármaco em um sistema

lipofílico-hidrofílico. Essa medida indica a capacidade do fármaco em

penetrar em sistemas biológicos multifásicos, como as membranas (Allen Jr

et al.).

C) Velocidade de dissolução

A velocidade pela qual uma substância dissolve-se em um meio é

denominada de velocidade de dissolução. Os dados de velocidade de

dissolução, quando analisados em conjunto com os dados de solubilidade,

de constante de dissolução e de coeficiente de partição podem fornecer um

indicativo sobre o potencial de absorção do fármaco. Para uma mesma

entidade química, o suo de sua forma ácida, básica ou sal, assim como a

forma física (por exemplo, o tamanho da partícula), pode resultar em

diferenças substanciais na velocidade de dissolução (Allen Jr et al.).

D) Forma física

As formas cristalina e amorfa e/ou tamanho de partícula de um pó

afetam a velocidade de dissolução (como mencionado acima) e, portanto, a

velocidade de extensão de absorção para vários fármacos. Por exemplo,

pela redução do tamanho de partícula e aumento da área superficial de um

fármaco pouco solúvel em água, sua velocidade de dissolução e absorção é

aumentada. Isso ocorre pelo aumento da exposição da molécula de fármaco

ao fluido do trato gastrintestinal. O tamanho da partícula também é

imprescindível para fármacos administrados por inalação. Quanto menor o

tamanho da partícula, mais profunda é a penetração no trato respiratório.

Dessa forma, a resposta biológica de um fármaco pode ser otimizada pelo

controle seletivo dos seus parâmetros físicos (Allen Jr et al.).

E) Estabilidade

As estabilidades química e física de uma única substância ou de

combinações de substâncias são essenciais para a preparação bem

sucedida de um medicamento. Para um determinado fármaco, um tipo de

estrutura cristalina pode fornecer maior estabilidade do que outras

estruturas, podendo, então, ser preferido. Para fármacos suscetíveis à

oxidação, a adição de agentes antioxidantes é necessária. Para aqueles que

sofrem hidrólise, a proteção frente à umidade (UR) durante a formulação, o

processamento e o acondicionamento é requerida para prevenir a

Page 95: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

95

decomposição do fármaco. Em cada caso, ensaios de estabilidade em várias

condições de temperatura e umidade relativa (40° C e 75% UR; 30° C e

60% UR), presença de luz, ar e tipo de material de acondicionamento, são

essenciais para assegurar a estabilidade do medicamento (Allen Jr et al.).

4.6.2 – Formulação inicial e materiais para ensaios clínicos

O produto inicial é formulado usando as informações resultantes dos

estudos de pré-formulação, assim como as considerações acerca da dose,

forma farmacêutica, via de administração e produto comercial proposto.

Dessa forma, dependendo do desenho do protocolo clínico e do produto final

desejado, os formuladores podem desenvolver uma forma farmacêutica

específica com uma ou mais concentrações para serem utilizadas pela via

de administração desejada. Por forma farmacêutica entende-se cápsula,

comprimido, aerossol, adesivos transdérmicos. Por via de administração,

como assinalado em momento anterior, entende-se retal, oral, intravenosa,

entre outras. Formas farmacêuticas adicionais, para serem administradas

sob outras vias, podem ser posteriormente desenvolvidas, dependendo das

exigências do paciente, da utilidade terapêutica e das exigências do

mercado consumidor. Este fator último tem grande importância quando o

fármaco pode ser administrado em crianças (Allen Jr et al.).

Durante os estudos de fase I, cápsulas contendo a substância ativa

ou sozinha ou com a adição de coadjuvantes são empregadas em

medicamentos administrados por via oral por repetidas vezes. Excipientes

são incluídos na formulação empregada durante os ensaios clínicos de fase

II. Durante os estudos clínicos, as informações sobre absorção, distribuição,

metabolismo e excreção das moléculas de fármaco são analisadas para

obter o perfil farmacocinético e a sua biodisponibilidade na formulação ora

administrada. Diferentes formulações podem ser preparadas e examinadas

para desenvolver aquela que apresente as características desejadas. Ainda

durante os estudos de fase II, a forma farmacêutica é selecionada e

desenvolvida para os ensaios clínicos de fase III. Esta é a formulação que

será submetida à aprovação pelo órgão competente para comercialização e

uso (Allen Jr et al.).

Materiais ou suprimentos para os ensaios clínicos correspondem a

todas as formulações usadas na avaliação clínica de um novo medicamento.

Eles incluem a proposta de um novo medicamento, os placebos e os

medicamentos com os quais o novo fármaco está sendo comparado

(medicamento de comparação). Vale lembrar aqui que placebo corresponde

a materiais inertes usados como controle. Todos os materiais são

Page 96: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

96

preparados em formas farmacêuticas indistinguíveis, tanto na aparência,

quanto no sabor, no odor ou quaisquer outras características. Devem ser

acondicionados com rótulos codificados mas sem nenhuma menção ao

material contido. Isso se faz necessário para evitar possível tendência em

estudos cegos, onde ao menos um dos componentes do estudo (o paciente,

por exemplo) não conhece a natureza do que está sendo administrado (se

fármaco em estudo, se placebo ou se medicamento de comparação). No

final do estudo clínico, os códigos são abertos e os resultados são avaliados

estatisticamente. Alguns estudos são chamados, entretanto, abertos, pois

todas as partes (pacientes e pesquisadores) podem saber qual o produto

está sendo administrado (Allen Jr et al.).

Alguma companhias farmacêuticas têm unidades especiais para

preparação, controle analítico, codificação, acondicionamento, rotulagem,

transporte e manutenção de registros especiais para ensaios clínicos.

Outras, ainda, integram essas atividades dentro dos setores de

desenvolvimento e produção existentes. Alem destas, existem companhias

que contratam empresas especializadas (terceirização de serviço) para

preparar os materiais e administrar os ensaios clínicos (universidades por

exemplo).

Em todos os programas de ensaio clínico, os rótulos da embalagem

de um fármaco sob investigação devem conter a declaração “Cuidado: novo

fármaco – limitado por lei federal para uso em pesquisa”. Uma vez recebido

pelo investigado, os materiais do ensaio clínico podem ser administrados

somente aos indivíduos participantes do estudo. O acondicionamento em

blister costuma ser usado em ensaios clínicos e o rótulo imediato contém o

número do protocolo ou estudo clínico. Também deve conter a identificação

do paciente, número do pesquisador responsável, orientações para uso,

código que distingue o produto sob investigação, placebo e medicamento de

comparação, e outras informações relevantes. Registros sobre a disposição

do fármaco devem ser mantidos pelo número do paciente, datas e

quantidades administradas. No caso de existência de um departamento de

farmácia no local de estudo, como no caso de hospitais universitários, os

farmacêuticos em geral auxiliam no controle dos materiais (Allen Jr et al.).

Quando uma investigação é concluída, suspensa, descontinuada, ou

completa, todos os materiais devem retornar ao responsável pelo produto e

o levantamento do material usado e não usado deve ser feito.

Page 97: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

97

Capítulo 05 – Aspectos biológicos, físicos e químicos do medicamento

5.1 – Aspectos farmacológicos sua ralação com os aspectos físico-

químicos do medicamento

Farmacologia é o estudo dos efeitos das substâncias químicas sobre

as funções dos sistemas biológicos (Rang et al.). Isto significa dizer que a

farmacologia estuda a forma como as substâncias químicas (geralmente os

fármacos) interagem com as estruturas biológicas do organismo para

prevenir, tratar, curar ou diagnosticar uma doença. À forma como ocorre a

interação entre fármaco e organismo dá-se o nome de mecanismo de ação

do fármaco.

Hoje, a farmacologia não pode ser estudada como matéria isolada.

Ela tem suas bases em disciplinas como química, fisiologia, patologia e

bioquímica. Ainda, hoje a farmacologia abrange várias especialidades como

a farmacologia dos sistemas (neurofarmacologia, farmacologia respiratória,

farmacologia cardiovascular), a farmacologia molecular e a quimioterapia.

Como uma rede de conhecimentos sem limites, a farmacologia, na

atualidade, serve como base para várias outras disciplinas tais como

farmacogenética, farmacogenômica, farmacoepidemiologia,

farmacoeconomia. Todas essas disciplinas inter-relacionadas levam ao

conhecimento amplo e profundo das características dos fármacos.

A partir da área básica da farmacologia surgem duas subáreas: a

farmacocinética e a farmacodinâmica. A farmacodinâmica estuda os efeitos

fisiológicos e bioquímicos do fármaco sobre o organismo, bem como seu

mecanismo de ação. Através da relação entre a concentração do fármaco e

sua estrutura alvo, fornece informações sobre como a molécula do fármaco

interage e liga-se aos receptores para, na célula “alvo”, desempenhar seu

papel e promover seu efeito biológico. Envolve a translocação de moléculas,

sua ligação às proteínas plasmáticas e sua partição pelos tecidos corporais.

Já a farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo fármaco no

organismo, desde sua administração até sua eliminação. Dessa forma, a

farmacocinética estuda quatro pontos: a absorção, a distribuição, o

metabolismo e a excreção do fármaco pelo organismo.

Atualmente, as pesquisas envolvendo o desenvolvimento de fármacos

enfatizam o conhecimento da etiologia (causa) e da fisiopatogenia (processo

de desenvolvimento) da doença. Conhecendo estes dois fatores da

patologia, pode-se desenvolver fármacos que interfiram neste processo.

Embora a etiologia precisa de muitas doenças ainda não estejam totalmente

esclarecidas, sabe-se que seu desenvolvimento está relacionado com

Page 98: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

98

alterações bioquímicas, proliferação celular anormal, deficiências

endógenas, toxinas exógenas ou mesmo infecções por patógenos. Esses

cenários, portanto, norteiam o desenvolvimento de fármacos. Em um

processo bioquímico, por exemplo, são realizadas várias reações

enzimáticas. O conhecimento dessas reações, tanto no estado fisiológico

normal quanto no estado patológico, pode levar ao desenho e

desenvolvimento de um fármaco que altere o cenário e proporcione a

correção das imperfeições dessas reações. Exemplo importante é o

enalaprilato, que inibe a enzima conversora de angiotensina (ECA) (Allen Jr

et al.).

Dessa forma, para que um fármaco produza o efeito biológico

esperado no organismo, é necessário que as moléculas desse fármaco se

liguem a estruturas celulares. Sem essa interação a ação esperada do

medicamento não ocorrerá. A ligação das moléculas do fármaco a estruturas

celulares se dá por interações químicas. Normalmente, as estruturas

celulares são proteínas celulares, as quais são genericamente chamadas de

“alvos”, e cujas estruturas químicas acoplam-se de forma justa à molécula

do fármaco (Rang et al.). Entretanto, há exceções onde alguns agentes

farmacológicos interagem não com proteínas, mas com moléculas de DNA

ou lipídios.

Os “alvos” protéicos aos quais os fármacos se ligam podem ser:

enzimas, moléculas transportadoras, canais de íons ou receptores.

Geralmente, canais de íons e receptores encontram-se acoplados à

membrana celular, enquanto moléculas transportadoras e enzimas podem

estar presentes nos ambientes intra ou extra-celular.

Como exemplo de receptor pode-se citar o receptor nicotínico de

acetilcolina, que capta esse neurotransmissor. Os canais de sódio, que são

modulados pela aldosterona e estão presentes nos túbulos renais, são

exemplos de canais iônicos. Já a cicloxigenase é exemplo importante de

enzima envolvida em processos inflamatórios e que pode ser inibida pela

aspirina. Como exemplo de proteína transportadora, cita-se a bomba de

prótons presente na mucosa gástrica, que pode ser inibida pela ação do

omeprazol.

Entretanto, a molécula de fármaco é altamente seletiva. Isso quer

dizer que o fármaco, para produzir o efeito biológico esperado, não se liga a

qualquer alvo, mas sim a um único tipo específico. Da mesma forma, a

proteína biológica acopla perfeitamente a molécula do fármaco, não

interagindo quimicamente com outros fármacos estruturalmente diferentes.

Diz-se, então, que os fármacos possuem alvos específicos. É comum a

comparação dessa situação com a de uma chave e uma fechadura. Do

Page 99: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

99

mesmo modo como uma porta só irá se abrir se a chave correta for acoplada

à sua fechadura, a ação biológica do fármaco só ocorrerá se este ligar-se ao

seu alvo específico. É por isso que é dito que o alvo e a molécula de

fármaco são estruturas específicas e altamente seletivas.

Assim como os fármacos, as substâncias endógenas também

exercem suas funções ao se ligar a alvos específicos. Como exemplo, pode-

se citar a histamina, mediador endógeno presente em reações alérgicas.

Para produzir seus efeitos biológicos, a histamina deve se acoplar ao

receptor de histamina, chamado receptor H. Como existem 4 subtipos de

receptor H, há várias ações biológicas para histamina, dependendo do

receptor ao qual ela se acopla. Assim, ocorre contração da musculatura lisa

quando a histamina liga-se ao receptor H1 e estímulo da secreção gástrica

quando esta se acopla ao receptor H2 (Rang et al.).

O ato de o fármaco ou substância endógena ligar-se ao alvo

específico (aqui chamado de receptor, de forma genérica) significa que este

receptor foi ocupado pela molécula deste fármaco ou substância endógena.

Entretanto, para haver uma resposta biológica, o fármaco ou substância

endógena deve não somente ocupar o receptor, mas também ativá-lo. Isto

quer dizer que algumas substâncias ocupam o espaço do receptor e o

ativam, produzindo uma resposta biológica. Nesse caso, a substância é

chamada de agonista. Entretanto, quando a substância ou fármaco liga-se

ao receptor, mas não o ativa, é chamada de antagonista do receptor. O

antagonista, então, não produz a resposta biológica e impede a ocupação do

receptor pelo agonista (Rang et al.). Ressalta-se, portanto, que o fármaco ou

substância de caráter antagonista inibe ou abole o efeito do agonista.

A ocupação de um receptor está relacionada com a afinidade entre

fármaco e receptor. A afinidade, por sua vez, está diretamente relacionada

com a potência do fármaco. Ou seja, fármacos altamente potentes são

aqueles que ocupam uma grande quantidade de receptores, já que têm alta

afinidade por eles. Como agonistas e antagonistas ligam-se ao receptor,

ambos possuem afinidade e potência. Já a ativação do receptor está

relacionada com eficácia. São eficazes, portanto, as substâncias agonistas,

já que conseguem ativar o receptor, e ineficazes (do ponto de vista de

ativação) os antagonistas.

A ocupação de receptores por uma molécula de fármaco ou

substância endógena pode ser uma forma útil de avaliar a sua potência. Mas

é de maior utilidade a avaliação direta da resposta biológica provocada pelo

agonista. Entende-se como resposta biológica os efeitos finais provocados

pelo agonista, tais como aumento/diminuição da pressão arterial, taxa de

glicemia, taxa de colesterol, aumento/diminuição de batimentos cardíacos,

Page 100: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

100

aumento/diminuição da frequência respiratória, entre inúmeros outros

exemplos. Essa medição da potência do fármaco ou substância endógena

leva em consideração a concentração utilizada da substância e a % da

resposta biológica. O resultado, geralmente, é plotado em gráficos

denominados de curva de dose-resposta, como exemplificado na Fig 4.1.

Entre as informações que podem ser obtidas de uma curva de dose-

resposta estão a resposta máxima (Emáx) e a concentração ou dose

necessária para obter 50% da resposta máxima (CE50 ou DE50). A Emáx

corresponde ao efeito máximo que determinada substância ou fármaco pode

produzir no organismo. Como exemplo, observando a figura 4.1, pode-se

concluir que a resposta máxima da fenilefrina (PHE) ocorre quando são

administradas 3g do fármaco, à pressão de 100 mmHg (nas condições do

experimento realizado por Viaro et al.). Analisando os resultados do mesmo

experimento (Fig 4.1, adaptado dos mesmos autores acima), a Emáx do

cloreto de potássio (KCl), à pressão de 100 mmHg, é de 2g. Portanto, a

CE50 (ou DE50) corresponde a 1g, já que CE50 corresponde à dose

necessária para produzir 50% (metade) do efeito obtido com a dose máxima.

Page 101: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

101

Para produção do efeito biológico esperado, portanto, é necessário

que ocorra uma sinalização ao nível celular. Dentre os mecanismos

utilizados pela célula para produzir estes sinais está a regulação nas

concentrações intracelulares de íons. O cálcio (Ca+2) é um dos íons

fundamentais que deve estar em concentrações adequadas no interior da

célula.

O papel do cálcio como regulador das funções celulares é de extrema

importância e muitos fármacos influenciam as concentrações desse íon para

promover seu efeito biológico. Em um indivíduo sadio, a concentração

intracelular Ca+2 é de 10-7 mol/L, enquanto a extracelular é cerca de 2,4

mmol/L. A diferença no gradiente de concentração favorece a entrada de

Ca+2 na célula, a qual é inibida por transporte ativo. Em muitas situações

patológicas ocorre entrada excessiva de Ca+2 no interior da célula, o que

leva a desequilíbrios funcionais. É nesse ponto que muitos fármacos atuam,

regulando as concentrações intra e extracelular de Ca+2.

Ainda, para que um fármaco possa produzir o efeito biológico na

célula ou tecido “alvo” é necessário que ele esteja em uma concentração

adequada nesse local. Essa concentração, por sua vez, é influenciada pela

Fig 4.1 Curva dose x resposta a concentrações frequentes de fenilefrina, prostaglandina, noradrenalina e cloreto de potássio. No gráfico, são plotadas as diferentes concentrações de cada droga no eixo X, enquanto que a % da resposta biológica é plotada no eixo Y. (Adaptado de: Viaro F., Carlotti C.G., Rodrigues A.J., et al. 2007

Page 102: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

102

translocação da molécula do fármaco pelo organismo.

Translocação significa dizer que o fármaco move-se pelo organismo. A

translocação das moléculas de fármaco ocorre através da corrente

sanguínea ou através da passagem pelo interior de células. A corrente

sanguínea leva as moléculas do fármaco a longas distâncias em uma alta

velocidade. Já a passagem da molécula do fármaco pelo interior da célula

ocorre quando esta precisa ser absorvida, metabolizada, excretada ou

utilizada por esta célula “alvo”. A passagem do fármaco pela célula é

chamada de difusão e depende de fatores como a lipossolubilidade e o

tamanho molecular. As moléculas do fármaco atravessam as células através

da membrana celular por uma das seguintes formas:

- Difusão através de poros aquosos;

- Pinocitose;

- Difusão direta através dos lipídios;

- Combinação com proteínas transportadoras

.

A concentração do fármaco no local “alvo” de ação depende, também,

da sua ligação às proteínas plasmáticas e de sua partição nos diversos

tecidos corporais. Muitos fármacos, quando na corrente sanguínea,

apresentam-se majoritariamente, cerca de 99%, na forma ligada às proteínas

plasmáticas. O 1% restante apresenta-se na forma livre em solução aquosa.

É essa pequena porção livre a responsável pela produção do efeito

biológico, constituindo a forma farmacologicamente ativa (Rang et al.).

A albumina é a proteína plasmática mais importante. Ela é

responsável por ligar muitas substâncias ácidas, incluindo fármacos como o

warfarin, anti-inflamatórios não-esteroidais e sulfonamidas, e algumas

substâncias básicas, tais como antidepressivos tricíclicos e clorpromazina.

Em situações normais, a concentração plasmática de albumina é de

4g/100mL.

Dependendo da polaridade do meio (tecido ou órgão) em que o

fármaco atua, quantidade maior ou menor das moléculas do fármaco pode

ali se acumular. A quantidade acumulada depende, então, do coeficiente de

partição óleo: água desse fármaco.

Um dos tecidos mais importantes para a questão de depósitos de

fármacos é o tecido adiposo. Como ele tem propriedade apolar, por ser

formado por lipídios, fármacos com coeficiente de partição óleo: água baixo

sofrem pouco acúmulo nesse tecido, enquanto fármacos com algo

coeficiente, acumulam-se significativamente. A morfina é exemplo de

fármaco que, embora lipossolúvel, tem coeficiente de partição óleo: água

Page 103: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

103

0,4, o que acarreta pouco acúmulo no tecido adiposo. Já o tiopental, cujo

coeficiente é igual a 10, acumula-se de forma significativa no mesmo tecido,

sendo, por essa razão, contra-indicado para indução de anestesia.

O processo de avaliação dos compostos químicos quanto aos

aspectos farmacológicos, metabólicos e toxicológicos deve ser realizado por

profissional especializado em farmacologia. A análise desses aspectos

fornece o perfil farmacológico do fármaco e, para tal, são realizados os

ensaios pré-clínicos já citados em momento anterior.

Para obter o perfil farmacológico os pesquisadores farmacologistas

progridem passo a passo em níveis cada vez mais complexos e sofisticados

de avaliação, baseando-se nos resultados obtidos com os experimentos

anteriores. Para tanto, lançam mão de testes de cultura in vitro, sistemas

enzimáticos e modelos animais in vivo. Estes últimos são utilizados quando

os compostos testados apresentarem real potencial como candidatos a

medicamento (Allen Jr et al.).

Os estudos iniciais determinam a seletividade de um determinado

composto para vários receptores e sua atividade contra sistemas

enzimáticos selecionados. Somente depois de caracterizados os receptores

ou as enzimas “alvo” é que os testes dos efeitos dos compostos sobre as

funções celulares são realizados para analisar a sua eficácia e seu papel

como agonista ou antagonista. Então, estudos com animais são realizados

para avaliar os efeitos farmacológicos do composto químico sobre órgãos

específicos. Finalmente, são realizados estudos em modelos animais de

doenças humanas para as quais o composto é considerado um bom

candidato (Allen Jr et al.).

Os estudos com animais nos estudos pré-clínicos são realizados,

geralmente, em animais pequenos, geralmente roedores (como

camundongos e ratos). Várias são as razões para esta medida:

- baixo custo;

- grande disponibilidade de animais;

- necessidade de pequena quantidade de fármaco;

- facilidade de administração por várias vias (oral, inalação, intravenosa).

Entretanto, o FDA preconiza que os estudos farmacológicos e

toxicológicos finais devem ser realizados em duas ou mais espécies

diferentes de animais. Essa exigência inclui um roedor e outro tipo de

animal. Ainda, os fármacos são estudados em várias doses para determinar

seu efeito farmacológico, sua potência e sua toxicidade (Allen Jr et al.).

À medida que os estudos pré-clínicos progridem para um determinado

Page 104: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

104

candidato à fármaco, os ensaios de metabolismo e toxicidade são iniciados

(Allen Jr et al. ).

5.2 – Aspectos metabólicos e sua relação com os aspectos físico-

químicos dos medicamentos

Como dito anteriormente, o caminho percorrido pelo fármaco no

organismo, desde sua administração até sua eliminação chama-se

farmacocinética e envolve quatro pontos: a absorção, a distribuição, o

metabolismo e a excreção do fármaco pelo organismo.

Absorção

A absorção pode ser definida como a passagem de uma substância

de seu local de administração para o plasma. A via de administração é o

caminho pelo qual o medicamento é levado ao organismo para exercer seu

efeito (Basile & Paulo, 1994). Ocorre para todas as vias de administração,

exceto a intravenosa (já que nesse caso, a substância é administrada

diretamente na corrente sanguínea). Dessa forma, para que um fármaco

possa exercer seu efeito biológico na estrutura “alvo”, ele deve alcançar

essa estrutura através da corrente sanguínea. Ocorrem exceções onde a

absorção não é importante para a ação do fármaco, como o caso de

inalação de broncodilatadores na forma de aerossol, onde a via de

administração (inalação) leva o fármaco diretamente para o local de ação

(brônquios e bronquíolos), não sendo necessária a passagem pelo plasma.

A absorção de moléculas de fármaco ocorre de forma semelhante a

de outras barreiras epiteliais, sendo influenciada pela lipossolubilidade e

ionização das moléculas e pelo pH do meio. Fármacos considerados ácidos

ou base fracas apresentam baixo valor de pKa por sofrerem pouca ionização

e, assim, apresentam baixa lipossolubilidade. Dessa forma, essas

substâncias são transportadas principalmente por moléculas protéicas

transmembrana. Já os fármacos classificados como ácidos ou bases fortes

apresentam alto valor de pKa e, portanto, alta lipossolubilidade, sendo

rapidamente transportados pelos lipídios da membrana celular. Assim,

conhecendo a lipossolubilidade de um fármaco, pode-se prever muitas de

suas propriedades farmacocinéticas, tais como velocidade de absorção pelo

intestino, penetração pela barreira hematoencefálica e eliminação renal. A fig

4.2 ilustra valores de pKa para alguns fármacos e sua classificação em

ácidos ou bases fracas ou fortes. A anfetamina, por exemplo, é considerada

Page 105: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

105

base fraca pois apresenta pKa igual a 9,9. Enquanto isso, o diazepam é

considerado base forte pelo pKa correspondente a 3,3. Como se vê,

fármacos como atropina e anfetamina são considerados bases fracas, o

que significa dizer que apresentam baixa solubilidade nos lipídios da

membrana plasmática e, portanto, são incapazes de passar por ela através

da difusão. O mesmo pode ser dito de ácidos fracos, como penicilinas e

aspirina, que por sua baixa lipossolubilidade, têm passagem muito reduzida

pelo mecanismo da difusão. Com o mesmo raciocínio pode-se dizer que

fármacos considerados ácidos fortes, como ácido ascórbico e fenitoína, e

fármacos considerados bases fortes, como clordiazepóxido e diazepam,

apresentam alta lipossolubilidade e, por isso, passam rapidamente pela

membrana plasmática difundindo-se pelos lipídios ali presentes. Assim,

conhecendo a lipossolubilidade de um fármaco, pode-se prever muitas de

suas propriedades farmacodinâmicas, tais como velocidade de absorção

pelo intestino, penetração pela barreira hematoencefálica e eliminação renal.

Os fármacos administrados por via oral, por exemplo, são absorvidos

em 1 a 3 horas. Os fatores que podem alterar a velocidade da absorção

Fig 4.2 Exemplos de drogas e seus coeficientes de pKa. Fármacos considerados ácidos ou bases fracas apresentam baixa lipossolubilidade, enquanto aqueles considerados ácidos ou bases fracas apresentam alta lipossolubilidade. (Adaptado de: Neurofarmacologia. www.sistema nervoso.com)

Page 106: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

106

incluem: a motilidade gastrintestinal, o tamanho da partícula e sua

formulação e os fatores físico-químicos dos fármacos.

Motilidade gastrintestinal e absorção de fármacos são diretamente

proporcionais. Ou seja, motilidade gastrintestinal diminuída resulta em

absorção diminuída, enquanto que motilidade gastrintestinal acelerada

aumenta a absorção de moléculas de fármaco. Entretanto, o movimento

excessivamente rápido desses órgãos, como quadros diarreicos, pode

prejudicar a absorção, diminuindo-a consideravelmente. A motilidade

gastrintestinal pode ser diminuída por distúrbios patológicos (como

enxaqueca e neuropatia diabética), por tratamentos farmacológicos (como

bloqueadores de receptores muscarínicos) e pelo uso de fármacos logo após

a refeição. Entretanto, a administração de fármacos logo após as refeições é

muitas vezes receitada pelo médico para evitar absorção muito rápida do

fármaco e, consequentemente, levar a uma concentração plasmática

elevada de forma brusca. A motilidade gastrintestinal e a absorção de

fármacos, por sua vez, podem ser aumentadas com o uso de substâncias

como a metoclopramida (Rang et al.).

As formas farmacêuticas também influenciam a absorção das

moléculas, sendo escolhidas de acordo com as características de absorção

desejadas. Por exemplo, cápsulas e comprimidos com revestimento

resistente podem ser confeccionados de forma a retardar a absorção,

podendo passar intactos pelo estômago e parte do intestino. Preparações

farmacêuticas modernas podem proporcionar absorção de forma

prolongada, permitindo que o fármaco seja liberado lentamente da forma

farmacêutica e, assim, seja absorvido de forma mais lenta. Exemplo deste

dispositivo é encontrado em comprimidos de ação longa de nifedipina,

permitindo que o medicamento seja administrado ao paciente apenas uma

vez ao dia.

As propriedades físico-químicas das moléculas de fármaco também

influenciam sua absorção. Por exemplo, a tetraciclina liga-se fortemente ao

Ca+2 e, portanto, os alimentos ricos em cálcio impedem a sua absorção.

Geralmente, fármacos administrados por via oral são assim utilizados

para promover efeitos sistêmicos. Entretanto, há exceções, como o uso de

vancomicina por via oral para erradicar infecção intestinal por Clostridium

difficile.

Para alcançar a circulação sistêmica e serem transportadas até o

órgão “alvo”, as moléculas de fármaco não devem apenas ser absorvidas.

Essas moléculas não podem ser inativadas pelas enzimas da parede

intestinal ou do fígado. Somente passando intactas pelas enzimas do

sistema gastrintestinal e alcançando a circulação é que as moléculas do

Page 107: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

107

fármaco estarão disponíveis para serem transportadas até o órgão “alvo”.

Como é sabido, o fármaco, após ser absorvido pelo intestino, tem sua

primeira passagem pelo fígado, onde parte dele é metabolizada e excretada

pela bile. Após essa passagem, as moléculas voltam ao intestino e a porção

metabolizada e não excretada poderá ser reabsorvida e alcançar a

circulação sistêmica.

Assim, a proporção de moléculas de fármacos que chegam à

circulação sistêmica após administração oral, considerando a absorção e a

degradação metabólica de primeira passagem, é chamada de

biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentração de diversos

fármacos, após sofrer o metabolismo de primeira passagem, é menor do que

a quantidade administrada. Ou seja, a concentração biodisponível de

fármaco, muitas vezes, é menor que a administrada.

A biodisponibilidade de um fármaco é particularmente importante em

testes de bioequivalência para medicamentos genéricos. Para serem

considerados como tal, são realizados diversos experimentos que

comprovam que medicamentos genérico e de referência apresentam a

mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporção

total de substância que alcança a circulação sistêmica.

- Distribuição

As moléculas de fármaco podem ser distribuídas pelos diferentes

compartimentos aquosos do organismo para alcançar o tecido ou célula

“alvo”. Os compartimentos são os seguintes: líquido extracelular, líquido

transcelular, líquido intracelular e tecido adiposo.

O líquido extracelular compreende o plasma sanguíneo, o líquido

intersticial e a linfa. O líquido intracelular é a soma do conteúdo de líquido de

todas as células do corpo. Já o líquido transcelular compreende os líquidos

cefalorraquidiano (líquor), intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem

como as secreções digestivas.

Nesses compartimentos, as moléculas de fármaco encontram-se nas

formas livre e ligada. Como já também mencionado, os fármacos

considerados ácidos ou bases fracas encontram-se numa mistura de

equilíbrio de forma ionizada e não-ionizada, dependendo do pH do meio e

das características físico-químicas da molécula (Rang et al.).

Para que a molécula do fármaco penetre nos compartimentos

corporais, é necessário que ela atravesse a barreira celular do

compartimento. Uma das barreiras mais importantes é a hematoencefálica.

Ela é composta por uma camada contínua de células endoteliais unidas

Page 108: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

108

fortemente por junções estreitas (Rang et al.). Devido a essa proteção,

muitas substâncias não conseguem alcançar o cérebro. Como exemplos,

muitos agentes antineoplásicos e antibióticos não atingem o cérebro devido

à sua baixa lipossolubilidade, insuficiente para ultrapassar a barreira

hematoencefálica.

Ainda sobre distribuição de moléculas de fármacos, é necessário

definir o termo volume de distribuição, ou Vd. Esse termo indica o volume de

plasma que deveria conter o conteúdo corporal total da substancia em

concentração igual à do plasma. Entretanto, esse termo é pouco utilizado no

estudo da farmacologia.

Sendo assim, para finalizar o estudo sobre distribuição de moléculas

de fármaco pelo organismo, pode-se dizer que as substâncias com baixa

lipossolubilidade ficam confinadas principalmente no plasma e no líquido

intersticial, não penetrando na barreira hematoencefálica. Já as lipossolúveis

alcançam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo.

- Metabolismo

O metabolismo de substâncias envolve a conversão enzimática de

uma entidade química em outra (Rang et al.). Ele ocorre majoritariamente no

fígado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Entretanto,

outros compartimentos podem metabolizar substâncias em menor escala.

São exemplos: o plasma, que metaboliza o suxametônio, os pulmões, que

metabolizam vários prostanóides, e o intestino, que meaboliza tiramina e

salbutamol.

O metabolismo de fármacos envolve duas etapas, que geralmente

ocorrem em sequência, quais sejam fase I e fase II. As reações de fase I são

do tipo catabólica e seus produtos são quimicamente mais reativos do que a

substância original. Dentre as reações que podem ocorrer na fase I

encontram-se a oxidação, a redução e a hidrólise de substâncias. Já as

reações de fase II são do tipo anabólica, ou sintética, resultando,

geralmente, em produtos inativos. A reação de conjugação é a mais

frequente na fase II.

A metabolização em produto mais reativo, ocorrida na fase I, envolve

a introdução de um grupo reativo na molécula original, como um radical

hidroxila por exemplo. Esse grupo funcional serve como ponto de ataque

para a etapa seguinte, a conjugação da fase II, onde muitas vezes pode ser

adicionado um substituinte inativo. Ambas as etapas diminuem a

lipossolubilidade, facilitando a excreção renal da substância (Rang et al.).

Como exemplo, o ácido acetilsalissílico, fármaco original, sofre reações

Page 109: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

109

como oxidação e hidroxilação durante a fase I, dando origem ao ácido

salicílico. Já na sequência, o ácido salicílico sofre conjugação durante a fase

II, dando origem ao metabólito inativo glicuronídeo.

Como dito anteriormente, a metabolização (fases I e II) ocorre

principalmente no fígado, onde a enzima hepática citocromo P450 (CYP) é

uma das mais importantes. Essas enzimas hepáticas encontram-se no

retículo endoplasmático liso e são denominadas enzimas microssomais.

Para alcançar essas enzimas metabólicas, as moléculas do fármaco devem

atravessar a membrana plasmática. As moléculas polares atravessam a

membrana mais rapidamente que as apolares, de modo que a

metabolização intracelular é mais importante para as apolares. Isso se deve

porque, para essas últimas, a eliminação pelos rins na forma inalterada é

ineficiente pela sua reabsorção tubular passiva. Já as moléculas polares,

embora sofram metabolização, podem ser eliminadas pela urina na sua

forma inalterada.

A metabolização enzimática ocorre durante a primeira passagem das

moléculas de fármaco pelo fígado. Esse tipo de passagem, também

chamado passagem pré-sistêmica, trata-se de um processo importante para

muitos fármacos. Entre os fármacos que sofrem eliminação de primeira

passagem significativa estão a aspirina, o trinitrato de glicerina, o

dinitrato de isossorbida, a levodopa, a lidocaína, o metoprolol, a

morfina, o propanolol, o salbutamol e o verapamil.

Em alguns casos, o fármaco administrado ao paciente é inativo e a

substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada.

Essas substâncias, cujo composto original é inativo, são chamadas de pró-

fármacos.

Ainda, alguns fármacos originalmente ativos podem originar

metabólitos tóxicos, o que deve ser levado em consideração ao administrar

tais medicações por longos períodos ou em altas doses. Dois exemplos

importantes são o paracetamol e a ciclofosfamida. O primeiro exemplo dá

origem ao composto N-acetil-p-benzoquinona amina, que é hepatotóxico. Já

a ciclofosfamida origina primeiramente a mostarda de fosforamida e,

posteriormente, a acroleína, sendo que esta última é tóxica para a bexiga.

- Excreção

A excreção refere-se à eliminação do corpo de substâncias

inalteradas ou de seus metabólitos. As principais vias de eliminação de

substâncias do organismo são os rins, o sistema hepatobiliar, os pulmões e

as secreções (como leite materno e suor).

Page 110: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

110

A- Excreção renal

A urina é o principal meio de eliminação de moléculas inalteradas e de

metabólitos polares. Substâncias apolares não podem ser eliminadas pelos

rins devido a sua lipossolubilidade. Assim, antes de sua eliminação, essas

substâncias devem ser previamente metabolizadas pelo fígado, sendo

transformadas em moléculas polares.

Os fármacos não são eliminados pelos rins em velocidades iguais.

Por exemplo, a penicilina é depurada quase totalmente pelos rins em uma

única passagem, enquanto o diazepam sofre depuração muito lenta (Rang

et al.). Na excreção renal de substâncias ocorrem três processos

fundamentais: filtração glomerular, secreção tubular ativa e difusão passiva

através do epitélio tubular. A unidade formadora dos rins, o néfron, está

mostrado na figura 4.3.

A filtração glomerular consiste na difusão de moléculas com peso

molecular inferior a 20.000 pelos capilares glomerulares. Substâncias com

peso molecular maior que 20.000 geralmente são retidas, como é o caso da

Fig 4.3 Glomérulo, túbulos proximal e distal, alça de Henle e túbulo coletor. Estruturas formadoras do néfron, que é a unidade formadora do rim.

Page 111: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

111

albumina plasmática. As moléculas ligadas à albumina também não são

filtradas pelos glomérulos e, consequentemente, sua concentração no

filtrado será menor que a concentração plasmática total. Exemplo importante

é o warfarin, que se apresenta 98% ligado à albumina, e, portanto,

apresenta concentração no filtrado glomerular abaixo de 2% (Rang et al.).

Cerca de 20% do fluxo renal são filtrados pelos glomérulos, sendo

que os 80% restantes passam pelos capilares que circundam o túbulo

proximal (veja figura 4.3). Nesse túbulo, as moléculas das substâncias são

transferidas para a luz tubular renal através de sistemas carreadores não-

seletivos (Rang et al.). Esse sistema transporta substâncias ácidas (incluindo

a substância endógena ácido úrico) e básicas importantes, como mostra a

tabela 4.1. Como cerca de 80% da substância que chega ao rim passam

pelo carreador, a secreção tubular constitui o mecanismo mais efetivo para

excreção renal de substâncias. Ainda, muitas substâncias competem pelo

mesmo carreador. Sendo assim, ocorrem interações farmacológicas que

podem acelerar ou retardar a excreção de determinado fármaco. Importante

exemplo é o da probenecida, que retarda a secreção tubular da penicilina,

prolongando sua ação.

Tabela 4.1 – Substâncias excretadas pelo rim e secretadas no túbulo proximal.

Substâncias de caráter ácido Substâncias de caráter básico

Furosemida Amilorida

Indometacina Dopamina

Metotrexato Histamina

Penicilina Morfina

Probenecida Petidina

Diuréticos tiazídicos Quinina

Ácido úrico 5-hidroxitriptamina (serotonina)

Após passar pela filtração glomerular e pelo túbulo proximal, muitas

substâncias podem sofrer reabsorção pelo túbulo renal através do

mecanismo de difusão. Por exemplo, a água é reabsorvida em alta

quantidade, voltando para o organismo, resultando num volume de urina de

1% da quantidade inicial filtrada pelo glomérulo. A reabsorção depende da

lipossolubilidade da substância e do pH da urina formada. Assim,

substâncias altamente lipossolúveis são excretadas lentamente por

possuírem elevada permeabilidade tubular, sofrendo difusão através do

túbulo renal. Já substâncias polares, com baixa permeabilidade tubular, irão

permanecer no túbulo e não serão reabsorvidas pelo organismo, sendo mais

Page 112: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

112

rapidamente excretadas. A influência do pH urinário está relacionada com a

ionização das moléculas, como já explicado anteriormente. Dessa forma,

substâncias ácidas são excretadas mais rapidamente se a urina for alcalina,

enquanto as substâncias alcalinas são excretadas mais rapidamente na

urina ácida. Exemplo importante é a alcalinização da urina para acelerar a

excreção da aspirina em casos de superdosagem do fármaco.

Para finalizar, cita-se aqui o termo depuração renal (CLr), definido

como o volume de plasma que contém a quantidade da substância que é

removida pelo rim em determinada unidade de tempo. Para determinados

fármacos que não são inativados pelo metabolismo, a taxa de eliminação

renal corresponde ao principal fator que determina a duração de sua ação,

sendo excretados na sua forma inalterada na urina. Exemplos importantes

são: furosemida, gentamicina, metotrexato, atenolol, digoxina,

benzilpenicilina, cimetidina, neostigmina, tubocurarina, entre outros.

Esses medicamentos devem ser utilizados com cautela em pacientes com

problemas renais agudos ou crônicos.

B – Excreção biliar

Outras substâncias podem ser excretadas pela bile após sofrer o

metabolismo de primeira passagem. Na excreção biliar, as substâncias

absorvidas pela parede intestinal que alcançam o fígado são metabolizadas

pelas células hepáticas e, novamente são liberadas para o intestino pela

bile. A partir daí podem ser reabsorvidas, se forem ativadas novamente no

intestino, ou eliminadas pelas fezes, se permanecerem inativas. São

exemplos de fármacos eliminados pelas fezes o vecurônio e a rifampicina.

C – Outras formas de excreção

A excreção de substâncias através dos pulmões é particularmente

importante para fármacos anestésicos voláteis. Já a taxa de excreção

através de substâncias como leite materno e suor é baixa. Entretanto, a

eliminação pelo leite materno é importante pelos efeitos possíveis sobre o

latente.

Page 113: Apostila Industria Farmaceutica Iped

Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica

Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso. Grupo iPED - Todos os direitos reservados - www.iped.com.br

113

5.3 – Aspectos tóxicos e sua relação com os aspectos físico-químicos

do medicamento

A toxicologia estuda os efeitos indesejáveis e adversos dos

fármacos. Infelizmente, não é possível prever totalmente a segurança do uso

dos medicamentos em seres humanos, mesmo que para isso sejam

realizados incansáveis estudos pré-clínicos. A extrapolação dos dados de

segurança em animais para humanos é difícil, como mencionado

anteriormente. Entre os fatores que dificultam essa extrapolação estão as

diferenças entre as espécies, a diferença na relação dose-resposta,

diferenças nos diversos sistemas biológicos, como o sistema imune, reações

subjetivas que não são dedutíveis em animais (como dor de cabeça, medo,

tensão) entre outras. Embora muitas reações não possam ser previstas em

estudos com animais, quanto maior o número de espécies testadas, maior

será a semelhança com os efeitos observados em seres humanos (Allen Jr

et al.).

No desenvolvimento de medicamentos, os estudos de toxicidade e

avaliação pré-clínica são realizados para determinar as seguintes

circunstâncias:

a) o potencial de toxicidade da substância em curto espaço de tempo

(toxicidade aguda);

b) o potencial de toxicidade em órgãos específicos;

c) o modo, o local e a intensidade do efeito tóxico;

d) a relação dose-resposta para doses baixas, intermediárias e altas em um

período específico;

e) a toxicidade teratogênica, sobra a reprodução e relacionada ao sexo;

f) o potencial genotóxico e carcinogênico.

Os estudos iniciais são realizados em roedores e, após os testes

iniciais, outros animais, como cães, são adicionados ao estudo para

desenvolver o perfil toxicológico. Esse perfil inclui a toxicidade aguda ou a

curto prazo, a toxicidade subcrônica ou subaguda, a toxicidade crônica, teste

de carcinogenicidade, estudos de reprodução e ensaios de mutagenicidade

(Allen Jr et al.).