Il Metodo della Ricerca Clinicafasi degli studi, gruppo di controllo,

randomizzazione e cecitàe cecità

Giovanni Apolone“Mario Negri”, Milano

Milano, 19 Ottobre 2009

Overview

• Il Relatore ed il Contesto Generale

• FDA ed EMEA: un confronto

• I nuovi farmaci anti-tumorali

• Alcuni approfondimenti

• Criticità: gli attori• Criticità: gli attori

• Riflessioni finali

Giovanni Apolone

• Medico e Ricercatore al IRFMN dal 1987

• Esperto per EWP di EMEA (aspetti oncologici, QoL)

• Membro di vari Comitati (IEO, FSK, Journals, ecc)• Membro di vari Comitati (IEO, FSK, Journals, ecc)

• Rapporti personali con industria (GSK, Novartis, Sanofi-Aventis)

My Conflicts of interests

Institutional interests (Research support)

• Italian and international Drugs Industries (from A to... Zed)

• Public or no-profit organizations (Italian Regions, AIFA)

Financial interests

• None• None

Individual (economics) interests

• Paid Consultant for GSK, Sanofi-Aventis, and Novartis

• Speaker fees from Grunenthal

Il contesto generale

• Stiamo assistendo ad alcune rivoluzioni:• La rivoluzione genomica (e poi proteomica,...)

• I nuovi farmaci “targeted” (grandi attese ma scarsi risultati)

• Sta cambiando il mix della popolazione (bimodalità):• Invecchiamento e cronicità

• Anticipazione ingresso nella “medicina”: prevenzione e genetica...• Anticipazione ingresso nella “medicina”: prevenzione e genetica...

• Stiamo affrontando alcune difficoltà (crisi):• Nella disponibilità (e allocazione) delle risorse: una quantità “finita”

• Nei rapporti con alcuni soggetti importanti (pazienti e cittadini)

• Sta aumentando il ruolo del mercato:• Sempre piu' orientato sul profitto e governato da logiche finanziarie

• Sempre piu' invasivo (conflitto di interessi)

In oncologia

• Increasingly rapid progress in cancer research

• Although the great strides, we have still not cured cancer

• Progress has been remarkable, but has occurred at different rates in

the Lab and in the Clinicthe Lab and in the Clinic

The goal of the 21st century is to accelerate the translation of the

new (basic) knowledge and techniques into new (clinical) valid

approaches for the management of the patient

P

R

O

G

R

Understanding of diseases

?

La ricerca ha mantenuto le promesse?

R

E

S

S

TIME

Management of

patients

?: Diverse possibilità

• Ricerca Pre-Clinica (Biologica)

• Ricerca Clinica (Sperimentale)

• Ricerca Epidemiologica (Osservazionale)

• Ricerca Valutativa (Qualità, Appropriatezza, Costi)• Ricerca Valutativa (Qualità, Appropriatezza, Costi)

• Ricerca (Analisi) secondaria (HTA,EBM, CC, ecc)

Cosa sono e che rapporti hanno?

BASIC RESEARCH

Genomica e biologia

molecolare

Sperimentazione

Clinica

Ricerca

Epidemiologica

Ricerca

Valutativa

Fasi I, II,III

IV

Attività

Efficacia

Sicurezza

Descrittiva

Analitica

Incidenza

Prevalenza

Impatto

Clinico-Umanistici

Economici

Effectiveness

Qualità

Costi

R

I

C

E

R

C

A

Sperimentazione

Clinica

Ricerca

Epidemiologica

Ricerca Valutativa

Fasi I, II,III

IV

Attività

Efficacia

Sicurezza

Descrittiva

Analitica

Incidenza

Prevalenza

Impatto

Clinico-Umanistici

Economici

Effectiveness

Qualità

Costi

R

I

C

E

R

C

A

Analisi Secondarie delle Evidenze

EBM, Meta-analisi, HTA, CC

Decisioni Cliniche “Policy” Sanitarie

P

R

A

T

I

C

A

Analisi Secondarie delle Evidenze

EBM, Meta-analisi, HTA, CC

Decisioni Cliniche “Policy” SanitarieDecisioni Cliniche “Policy” Sanitarie

Valutazione dell’impatto di decisioni (interventi)

sulla (qualità della) assistenza

Due fenomeni importanti

Creazione di nuove discipline “bridges”: Translational

and Outcome Research

Esistenza di due livelli di ricerca e quindi due livelli di

“evidenze/pubblicazioni”: primarie e secondarie

TRANSLATIONAL RESEARCH

Translation intohuman

Translation into clinical practice

Basic ScienceResearch

Clinical ResearchPhase I, II, III

Clinical PracticePublic Health

From the bench to clinical research (and health care)

From health care to clinical research (and the bench)

The FDA

• One of the America's oldest consumer protection agencies

• Organized in several center: CDER has a staff of over 1800

• Several regulatory tools to interact with Sponsors and to speed-up review and approvals

• Divisions specialized on specific drugs (DODP)

• Ad-hoc Advisory Committees (ODAC)

• (Cancer) Liaison Program

• Program for rapid access to new drugs

• Collaboration with NCI

Drugs Approval in Europe

• 1995: creation of the new European Agency (EMEA)

• Since then 2 different possibilities to submit an application » Centralized procedure (EMEA)

» Mutual recognition (decentralized)

• EMEA: scientific evaluation (quality, safety and efficacy)

• European Commission: single market authorization

• At national level: cost, pricing, reimbursement, monitoring... (AIFA)

Drugs Approval in Italy

• Before 2002: a dedicated Department at Min. of Health that worked together with other (Government) Institutions

• 2003: creation of a new National Agency for Drug Evaluation (AIFA)

• AIFA: approval, reimbursement, monitoring, interactions with Europe • AIFA: approval, reimbursement, monitoring, interactions with Europe and Regions (that have fully accountability of regional drug market)

• Since 2005, it favours and supports independent/investigators' driven research on drugs

Differences between US and EU

• Minimal until 1992-1997: at least 2 RCTs (III)

showing an extension of life and/or better life

• Major since 1997: “…FDA has changed its philosophy • Major since 1997: “…FDA has changed its philosophy

about how much and what information is needed…”

Difference between FDA and EMEA

• FDA: Possibility of fast track, priority review, and accelerated approval (in certain circumstances)- use of surrogate endpoints and SAT (with further confirmative studies)

• EMEA: Less explicit regulations on “quick procedures” with a case-per-case approach- expedited “approval” and SAT (surrogate endpoints) only in exceptional circumstances

L’ORIGINE DEL MODELLO

Etica e Ricerca

I momenti critici di questo modello sono molti, ma

essenzialmente la criticità maggiore risiede nella qualità

(scientificità, eticità e rilevanza) della ricerca, che è (scientificità, eticità e rilevanza) della ricerca, che è

alla base della (in)formazione e della pratica

Ricerca Clinica

• La ricerca clinica (RC) è quell’insieme di attività che hanno l’obiettivo di verificare ipotesi attraverso la conduzione di esperimenti sui soggetti umani

• L’obiettivo è quello di aumentare le conoscenze su una • L’obiettivo è quello di aumentare le conoscenze su una malattia o un intervento attraverso l’accumulazione di prove condotte su soggetti umani (pazienti, cittadini, ecc).

• Il fine ultimo è il miglioramento (ottimizzazione) della salute, e quindi tutte le attività di ricerca devono garantire che i risultati (attesi) siano clinicamente rilevanti

Le basi razionali delle sperimentazioni

• La semplice osservazione non è abbastanza “valida” ed “affidabile” da sola per documentare il valore di un farmaco

• Bisogna accumulare una serie di prove che permettano di dare un giudizio scientifico (cioè motivabile e basato su esperienze ripetibili)

• Il perno di tutte le sperimentazioni cliniche sui farmaci è lo studio clinico (clinical trial) ed in particolare lo studio clinico controllato (controlled clinical trial)

Le fasi della sperimentazione sui farmaci

Essenzialmente, dopo una serie di ricerche pre-cliniche (in laboratorio e su animali):

• Si sperimenta il nuovo farmaco su pochi volontari e pazienti (Fase I: sicurezza, tossicità e dose)

• Si verifica la sua attività biologica e farmacologica su qualche decina/centinaia di pazienti particolari (Fase II: qualche decina/centinaia di pazienti particolari (Fase II: Attività )

• Si confronta la efficacia contro il miglior trattamento disponibile (Fase III: beneficio clinico) in qualche migliaio

• Si valuta il valore del farmaco (Fase IV, valutativa: revisione evidenze pre-cliniche e cliniche, in relazione ad altri dati epidemiologici, clinici e economici)

RCT

Studio prospettico (vs retrospettivo)

Sperimentale (vs osservazionale)

Controllato (vs non-controllato)

- vs nulla- placebo-comparatore-comparatore

Randomizzato (vs non randomizzato)

In cieco/mascherato (vs open-label)

- semplice- doppio- triplo

Di superiorità (vs equivalenza/non inferiorità)

Farmaci antitumorali: tendenze

Un grande numero di nuove molecole in studio (e in arrivo)

Selezionate per colpire bersagli molto specifici (targeted)

Pensati per un mercato diverso da quello europeo (orali)

Sviluppati per “eguagliare” quelle vecchi (non inferiorità)Sviluppati per “eguagliare” quelle vecchi (non inferiorità)

Autorizzati con un notevole debito informativo (fase II e

analisi preliminari)

Screzio tra promesse e risultati (es: inibitori TK)

Comunque, .... molto costosi per il SSN

Alcuni approfondimenti

L’ingegnerizzazione degli studiL’ingegnerizzazione degli studi

Il debito informativo

Il wish bias

Qualche definizione

• Errore casuale: imprecisione che tende a diminuire la

probabilità di identificare un effetto, se esiste

• Errore sistematico (BIAS): un insieme di fattori che

tendono a produrre o evidenziare un effetto, quando non tendono a produrre o evidenziare un effetto, quando non

esiste o è piccolo

• Frode: falsificazione intenzionale

Ricordarsi che:• Si conducono studi solo su argomenti particolari (aree

orfane di studi e pubblicazioni)

• Si pubblicano solo articoli interessanti (publication bias)

• Molti articoli hanno una qualità questionabile (qualità

intrinseca e pratica dello studio)intrinseca e pratica dello studio)

• Molti articoli sono report di risultati “preliminari”

• Alcuni articoli sono “falsi” intenzionali (totali o parziali)

• Comunque, inevitabilmente....

Come fargli dire sempre di si'

Scegliere il placebo o un comparatore poco efficace

Somministrare il comparatore con una dose bassa

Disegnare studi di piccole dimensioni

Utilizzare end-points multipliUtilizzare end-points multipli

Selezionare pazienti adatti al nuovo farmaco

Non utilizzare il mascheramento

Riportare solo risultati parziali (favorevoli)

....

FDA e EMEA: an evaluation

• FDA: JR Williams et al, JCO 2003; 7: 1404-1411

• FDA: R Dagher et al, JNCI 2004; 96: 1500-1509

• EMEA:S. Garattini, et al, BMJ 2002; 325:269-271

• EMEA: G. Apolone et al, BJC 2005; 93: 504-509

Approval of Oncology drugs: FDA

• Evaluation of endpoints used by FDA over the last 13 years

• 71 oncology drug applications (1990-2002)

• Tumor response endpoints in 26/57 (46%) RA applications

• Tumor response endpoints in 12/14 (86%) AA applications• Tumor response endpoints in 12/14 (86%) AA applications

• Overall, SAT (Phase II) 24/71 (34%) of cases!

• No approvals were based on HRQOL measures...!

EMEA

EMEA (BJC 2005; 93: 504-509)

Approval of Oncology drugs: EMEA

• 27 “new” oncology drug applications (1995-2004)

• Most of the first applications in second/third lines

• When reported, average survival difference: 0-3.7 (1.5) mos

• Tumor response endpoints in 13/27 (48%) applications• Tumor response endpoints in 13/27 (48%) applications

• Overall, SAT (Phase II) 11/27 (40%) of cases !

• No approvals were based on HRQOL measures...!

Wish bias: definizione

Quando un medico-ricercatore deve valutarel'effetto (risposta) di un nuovo intervento(farmaco), la sua percezione e valutazione dellaefficacia puo' essere influenzata (in buona fede)dalla sua attitudine favorevole (aspettative) neidalla sua attitudine favorevole (aspettative) neiconfronti del “nuovo”

R. Fossati et al, “ Does a drug do better when it is new ?”

Annals of Oncology, 2002

Fossati et al (2002)

Si è osservato un decremento del 11% della probabilità(OR) di osservare una risposta anti-tumorale ogni 5

Sono stati studiati 29 RCT dove è stata utilizzatal'adriamicina come farmaco, prima sperimentale poicome comparatore, dal 1975 al 1999. Le percentuali dirisposta andavano dal 36 al 82% (mediana 53)

(OR) di osservare una risposta anti-tumorale ogni 5anni, dopo aver aggiustato per alcuni fattori diconfondimento (p=0.025)

Le risposte complete rimanevano costanti nel tempo,quelle che cambiavano erano quelle parziali!!

Fossati et al (2002)

Motzer et al, JAMA June 7, 2006

Motzer et al, JAMA June 7, 2006

OLD NEW

45

%

35

Sperimentazioni cliniche: Gli attori

• L’industria farmaceutica (lo Sponsor: produrre farmaci validi e

economicamente profittevoli)

• I medici (i Ricercatori: aumentare le conoscenze, curare il paziente,

incrementare il budget,migliorare il proprio CV )incrementare il budget,migliorare il proprio CV )

• I cittadini (i Pazienti: disporre prima possibile di nuovi e validi

trattamenti, stare meglio)

• Lo stato (le Agenzie/Commissioni:tutelare la società e garantire la

disponibilità di farmaci sicuri, efficaci e economici)

Gli attori: diversi ma con obiettivi comuni?

Gli attori: diversi ma con obiettivi comuni?

MISSION DELL’INDUSTRIA FARMACEUTICA

FARE BUONI PROFITTI CON BUONI FARMACI

PROFITTO

BUONO NON BUONO

dc

baFARMACO

BUONO

NON BUONO

a+ d = OK

b = !

c = !!

Interventi: non solo farmaci

In accordo a OMS (Documento EB121/11, 8 May 2007) una

tecnologia (intervento) sanitario è definito“… strumenti, farmaci,

vaccini, procedure e sistemi sviluppati per risolvere un problema

di salute (sanitario) e migliorare la qualità della vita…”. di salute (sanitario) e migliorare la qualità della vita…”.

Una definizione più generale, basata sul significato del termine

greco da cui deriva “tecnologia”("τέχνη" (" tecnologia") e "λογία"

(“parola") include, oltre ad un significato di strumento prodotto

dagli uomini, anche il concetto di “conoscenza“…

Tipi di interventi

FARMACI

PROCEDURE NON-FARMACOLOGICO DI TIPO INVASIVO

(chirurgia, RTX, ecc)

DEVICE (Stents)

Esami di laboratorio (Biomarkers)Esami di laboratorio (Biomarkers)

Esami diagnostici ( TAC, PET, etc)

Sistemi prognostici e predittivi(Algoritmi, ssitemi classificativi,

questionari, ecc)

INTWERVENTI SANITARI COMPLESSI (screenings, campagne

sanitarie, cambiam,enti organizaztivi, ecc)

LINEE-GUIDA (cliniche o sanitarie, ecc)

SIX-LEVEL MODEL(JARVICK 2001)

JAMA 2004; 291:1120-1126