APLASTIČNA

ANEMIJA Barbara Skopec, dr. med.

Polona Novak, dr. med.

Definicija

Sindrom odpovedi kostnega mozga za katerega sta

značilni pancitopenija v periferni krvni sliki in

hipoplazija kostnega mozga

Epidemiologija

V Evropi in ZDA letno 2 primera/milijon prebivalcev

Razmerje moški ženske 1:1

Pojavlja se v vseh starostnih skupinah

Etiologija

Podedovana (genska mutacija): Fanconijeva anemija,

kongenitalna diskeratoza, Schwachman Diamondov sindrom

Idiopatska: (imunska; 2/3 primerov)

Pridobljena: zdravila in kemoterapija: kemikalije (benzen), sevanje,

virusne bolezni (seronegativni hepatitis, HIV, EBV, parvo B19), nosečnost,

PNH, avtoimunske bolezni: SLE, RA

Patofiziologija

Zmanjšanje števila pluripotentne matične celice,

posledično pride do zmanjšanega nastajanja vseh

treh celičnih vrst

- Zaradi kvantitativnega ali kvalitativnega uničenja pluripotentne

matične celice

- Zaradi nedelujoče strome oz. okvare mikro okolja kosti

- Zaradi celične ali humoralne imunosupresije

- Redko zaradi nenormalne hormonske stimulacije hemopoeze

Avtoimunsko uničenje

hemopoetske matične celice

Direktno - z interakcijo med Fas ligandom na T-limfocitu in Fas (CD95) na

matični celici - sproži se apoptoza

T-limfociti izločajo INF γ in TNF, ki sta močna inhibitorja hemopoetskih

matičnih celic

Diagnostika

Celotna krvna slika + retikulociti

Biokemične preiskave krvi

Mikrobiološke preiskave na viruse

Serumske zaloge B12 in folne kisline

PNH klon

Punkcija in biopsija KM

Citogenetske preiskave

Normalen KM KM pri aplastični anemiji

Stopnje bolezni

Huda AA

- Hipocelularen KM (< 30%) in 2/3 kriterijev

Nevtrofilci< 0.5×109/L,

Trombociti < 20×109/L,

Retikulociti < 20×109/L

Zelo huda AA

Nevtrofilci < 0.2×109/L

Zmerna AA

- Ne izpolnjuje kriterijev za hudo AA

Nevtrofilci > 0.5×109/L

Diferencialna diagnoza

Hipocelularni MDS/AML

Hipocelularna ALL

Dlakastocelična levkemija

Limfomi (NHL,HL)

Okužbe z mikobakterijami

Anoreksija nervoza

Zdravljenje

V kolikor je možno odstranitev etiološkega dejavnika

PODPORNO ZDRAVLJENJE

- Transfuzije eritrocitov (filtrirani, obsevani pripravki,

pravočasna kelacija železa)

- Transfuzije trombocitne plazme, granulocitov

- Profilaksa in zdravljenje okužb

Ponovna vzpostavitev delovanja KM in normalne

hemopoeze

Ponovna vzpostavitev delovanja

KM in normalne hemopoeze

Alogenska PKMC

Imunosupresivno zdravljenje

Rastni faktorji – nikoli jih ne uporabljamo kot edinega

zdravljenja AA.

Algoritem zdravljenja hude AA

Scheinberg P , and Young N S Blood 2012;120:1185-1196

Bolniki na KOH od 1.1.2008- 31.12.2013

ip star AA pnh mds citog Th 1 Th 2 PKMC živ

KB m 36 vSAA Np Np Np ATGam+CsA (nu) MUD Tx MUD Tx ne

MD

m

19 SAA 20% +/- Neg ATGam+CsA (nu) - da

KD m 46 SAA 2% +/- Np ATGam+CsA Campath da

MA ž 70 SAA 0 +/- Neg ATGam+Csa (u) - np

OM ž 58 MAA 0 LOCV Np ATGam+Csa (nu) - np

PM m 21 SAA 10% - Neg ATGam+CsA (u) Campath (2x)

- Da

PI m 72 MAA Np Np Np Transf. EF CsA - Ne

PIM ž 81 SAA Np Np Np Glukokortikoidi+CsA (u) - Da

RF ž 75 SAA Np - Neg ATGam+CsA (u) - Np

SI m 18 SAA 5% +/- Np ATG + CsA (u) Zajčji 1x (u)

ATGam 1x (u)

- Da

ŠL ž 75 MAA 5% +/- Neg CsA GCSF - da

ŠM ž 71 SAA Np Np Np ATGam +CsA (u) Np

VJ ž 43 SAA 0 - Neg CsA np

Bolniki na KOH od 1.1.2008- 31.12.2013

Skupaj 13 bolnikov, 7 žensk, 6 moških

Povprečna starost 53 let (18-81)

Zelo huda AA 1/13 bolnikov (8%)

Huda AA 9/13 bolnikov (69 %)

Zmerna AA 3/13 bolnikov (23 %)

PNH klon prisoten pri 5/13 bolnikov (38%), vendar pri nobenem ni presegel 50%

Možnost hipocelularnega MDS pri 5/13 (33%) bolnikov, pri eni bolnici LOCV

Pri nobenem od bolnikov nismo ugotovili citogenetskih sprememb

Zdravljenje ATGam in CsA

9/13 (69%) bolnikov je bilo v začetku zdravljenih s konjskim ATG, uspešni smo bili pri 5/9 (55 %)

ATG: 40 mg/kg 4 dni, kortikosteroidi 1 mg/kg 2 tedna

za zdravljenje zmerne AA, ki so odvisni od transfuzij eritrocitov

za zdravljenje hude in zelo hude AA pri starejših od 40 let in tistih, ki nimajo ustreznega darovalca KM

CsA morajo bolniki prejemati vsaj 12 mesecev, znižujemo in ukinjamo ga počasi (nivo 200-400)

Ostala imunosupresivna zdravila

Alemtuzumab anti CD 52

Prirejena shema 3+10+30+30+30

Ni ga potrebno kombinirati s ciklosporinom

V študijah se ni izkazal kot dobra izbira za prvo zdravljenje

Zajčji ATG: bolj limfocitotoksičen, vendar v prvi liniji za polovico

manj učinkovit kot konjski (35%)

Ciklofosfamid: več okužb, klonalne evolucije, relapsov

Presaditev KMC

Alo PKMC sorodnega HLA skladnega darovalca je terapija izbora pri hudi ali zelo hudi AA, starost pod 40 let (5-letno preživetje 70-80%)

- Kondicioniranje: ATG, Cy (presadek!). Za preprečevanje GVHD: CyA, mtx

Alo PKMC nesorodnega HLA skladnega darovalca pri starosti pod 50 let, če terapija z ATG+CsA ni bila učinkovita (50%)

- Kondicioniranje: ATG/alemtuzumab, fludarabin, TBI

- GVHD 30-40%, zavrnitev presadka 10%

Vir: kostni mozeg (manj cGVHD, daljše preživetje 61-76%)

Rastni dejavniki

G-CSF

Samo pri neobvladanih okužbah

Eritropoetin

TPO agonist-eltrombopag

Študije z večjimi odmerki TPO agonista eltrombopaga

potekajo, ni priporočil za zdravljenje

Zaključek

Idiopatska AA je posledica avtoimunskega uničenja hemopoetske matične celice

Pri nastanku sodelujejo citotoksični T limfociti in citokini

Sorodna alogenična PKMC je zlati standard za zdravljenje bolnikov < 40 let

Imunosupresivno zdravljenje je izboljšalo preživetje bolnikov z AA, ki nimajo ustreznega darovalca ali so neprimerni za PKMC