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Pelotas, 18 de setembro de 2014
Universidade Federal de Pelotas Núcleo de Pesquisa, Ensino e Extensão em Pecuária
“Regulação da foliculogênese e determinação
da taxa de ovulação em ruminantes”
Lucas Hax e Patrícia Mattei
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História do conhecimento;
Padrão de onda;
Classes de folículos;
Gonadotrofinas
Eixo hipotalâmico-gonadal-hipofisiário
Introdução
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Introdução
Hipófise
Produção de GnRH
Produção de LH e FSH
Produção estradiol
Alta concentração de estradiol
Inibina
F-
Ovulação
1991
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Sumarização dos conhecimentos – Workshop 1991
Consenso
Introdução
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Avanços nas últimas décadas
Ultrassonografia
Métodos de dosagens hormonais
Biologia molecular
Cultivo celular
Teorias confirmadas Teorias refutadas Dúvidas
Introdução
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Classes de folículos
Primordial - quiescência
Primário
Pré-antral (secundário) – responsivo à gonadotrofinas
Pequeno-médio antral
Médio-grande antral – pré-ovulatório – gronadotrofina dependente
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Ovelhas
•Formação dos folículos na vida fetal logo após a
diferenciação sexual. ~ 35 dias após a concepção.
•Expressão gênica nos folículos durante essa fase.
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•Região Cortical
•Atividade mitótica das oogônias
•C-Kit
•Interação com céls. Mesonéfricas (Kit ligand)
•Formação do cordão ovígero
•Oogônia forma pré-celulas da granulosa
•Céls. Epitélio de superfície
•Céls mesonéfricas
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• Oogônia com pré-celulas da granulosa - meiose
• ~ 80% das céls germinativas entram em apoptose
• Função da granulosa
• ~ 16 céls da granulosa
Processo dinâmico
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• ~ 2500 sequências de genes expressas no oócito
• Funções sinalizadoras
• Receptores para estradiol
• Receptores para fatores de crescimento (TGF-β)
• Inibição e estimulação do crescimento
• Folículos primordiais in vitro
• Hormônio Anti-Mulleriano (inibição)
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• Folículos comprometidos
• Independentes de gonadotrofinas
Classes de folículos
• Folículos comprometidos
• Alterações nas células da granulosa
• Crescimento do oócito
• Zona pelúcida
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• Desenvolvimento dos folículos até pré-antrais
• Múltiplas camadas de células da granulosa (1000-3500 céls)
• Oócito com 70-120 μm
• Zona pelúcida e teca interna com LH-R
• Aquisição de enzimas para síntese de andrógenos (teca)
• Baixa taxa de atresia
• 7-8 duplicações da população da granulosa antes de formar o antrum
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Desenvolvimento
Tx de atresia
•Remodelação vascular da granulosa para formar o antrum
• Necessidade de manutenção da comunicação granulosa-oócito
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Desenvolvimento do oócito – Visão tradicional
• Oócito é passivo
• Regulação endócrina
• Células foliculares
Errado!
Fatores de crescimento
produzidos pelo oócito.
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O folículo como regulador do desenvolvimento do oócito
• Competência meiótica e de desenvolvimento – evolução do
folículo
• Diferenciação da granulosa – parede e cumulus
• Pouco conhecimento a respeito
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O oócito como regulador do desenvolvimento do folículo
• Fatores de crescimento secretados pelo oócito
• Granulosa
• Diferenciação das células do cumulus
• Taxa de ovulação
• Tamanho do folículo
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O oócito como regulador do desenvolvimento do folículo
• Luteinização da granulosa (LH)
• Células do cumulus ???
• Função crítica do oócito
• Experimentos in vitro
• Qualidade embrionária
Regulação do oócito na diferenciação das células da
granulosa
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O oócito como regulador do desenvolvimento do folículo
Regulação do oócito na diferenciação das células da
granulosa
• Growth differentiation factor 9 (GDF-9)
• Bone morphogenetic protein 15 (BMP-15)
•Super família TGF-β
• Sinalizam céls. do cumulus e granulosa
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O oócito como regulador do desenvolvimento do folículo
Regulação do oócito na diferenciação das células da
granulosa
GDF-9 BMP-RII (granulosa) Activin-like kinase 5 (ALK-5)
SMAD2/3
fosforilação
SMAD4 associação translocação
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Fatores derivados do oócito que afetam a foliculogênese
Mutações no BMP15, GDF9 e ALK6 afetam a taxa de ovulação
(ovinos)
Mutações no BMP15 – infertilidade em mulheres
Booroola – SNP FecBB ALK6
Heterozigotos 1-4 vezes
Homozigotos 4-9 vezes
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O papel do IGF na foliculogênese
Organogênese ovariana
Recrutamento de folículos primordiais
Crescimento de folículos gonadotrofina
independentes
IGF não é necessário
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O papel do IGF na foliculogênese
Sensibilidade à gonadotrofina em folículos antrais
pequenos
Estimula a transição de folículo gonadotrofina
responsivo para dependente
Esteroidogênese – Teca
Proliferação e diferenciação – Granulosa
Esteroidogênese – Granulosa
Estágio de desenvolvimento
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As IGF binding proteins (IGFBPs) como moduladores da
atividade do IGF no folículo
IGF fundamental na esteroidogênese e foliculogênese
Concentração
Regulação do IGF
Fatores intra ovarianos – IGFBPs
Se liga ao IGF
Impede a ligação do IGF ao seu receptor
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As IGF binding proteins (IGFBPs) como moduladores da
atividade do IGF no folículo
Concentração de IGFBPs
Folículos em crescimento
Folículos em atresia
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A função da pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) na
regulação do sistema IGF
Concentração de IGFBPs
Proteólise
Gonadotrofinas Expressão de PAPP-A
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A função da pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) na
regulação do sistema IGF
Ação do FSH nos folículos dominantes
!!Em bovinos!!
Atividade de PAPP-A
Detectado antes de diferenças no diâmetro, [estradiol] e [IGFBPs]
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IGFBPs
PAPP-A •IGF
•E2
•Diâmetro
FSH
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Ação direta através de nutrientes
Ação através de metabólitos intermediários
Em nível hipotalâmico
Hipocalcemia
BEN Inibição da pulsatilidade de LH
•Pouco reversível a curto prazo
•Energia
•BEP
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Situação reversível
Aumento de energia estimula a foliculogênese
Nutrientes e sinalizadores metabólicos
Sensibilidade intra folicular aos nutrientes
Em nível de ovário
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Energia demandada na foliculogênese
Status energético como regulador
Papel do efeito estimulatório da energia – efeito quadrático
Efeito da nutrição é ligado ao peso corporal
Não há um único fator com efeito isolado - sinergia
Pontos a considerar...
?????
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Sistema de sensibilidade metabólica no folículo
Existe
Qual o mecanismo?
Identificação de mediadores
metabólicos e nutricionais da
foliculogênese
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O sistema leptina nos folículos
Bovinos – leptina e seu RNA em células da teca e no oócito
Fracamente expressa nas células da granulosa
Receptor nas céls. da teca, granulosa e oócito
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O sistema leptina nos folículos
Estímulo ovulatório
Diminuição da secreção de estradiol
Imunização contra IGF-I X secreção de estradiol
Leptina – IGF-I – Granulosa – Estradiol
Leptina – IGF-I – Estímulo do LH – Teca
Efeito endócrino
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Sistema glicose-insulina no folículo
GLUT4 (sugere absorção de glicose mediada pela insulina)
Células da granulosa e teca: proteínas de transporte de glicose
insulino-dependentes
Proteínas do substrato receptor de
insulina, fosfatases
Sistema de insulina-glicose totalmente funcional
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Sistema ou só a insulina: funções não específicas na
manutenção da saúde e da integridade celular
Funções específicas que afetam células da granulosa e a teca
Hipóteses...
Sistema glicose-insulina no folículo
Qual é o papel do sistema glicose-insulina na
foliculogênese e no desenvolvimento do oócito?
o Estimula o kit-ligante
o Regula a síntese de neurotransmissores de GnRH
o Controla a transição de folículo primordiais para primários
o Controla a liberação de LH pela hipófise
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Adenosina monofosfato quinase ativada - AMPK
Ativada em resposta à uma mudança na homeostase energética
Suprimento reduzido de nutrientes
(estresse nutricional e ambiental)
Células da teca, células da granulosa e oócitos
Ovário:influência metabólica na foliculogênese e maturação do oócito
Modulador de interações entre BEN e foliculogênese
Transporte de glicose
Ativa a glicólise Ativa ox. ácidos graxos
Síntese de ác. Graxos Colesterol Proteínas
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Estimulação nutricional de curto prazo pode modificar a função
folicular estimulada por gonadotrofina
Vias de integração local e crosstalk e
sinalização de gonadotrofina
Gonadotrofinas estimulam células foliculares:
Ativação de uma cascata divergente de vias de sinalização intracelular
Diminuição da AMPK
Diminuição da AKT (aumenta a proliferação e sobrevivência celular, estimulando o desenvolvimento do oócito)
Infusão de glicose 10mM/h: aumento do número
total de folículos > 1mm de diâmetro
Interações entre as vias de sinalização
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Inibina A Secretada pelo corpo lúteo, sob
controle do LH
Inibina B Estimulada pelo FSH
(folículos pré-antrais em desenvolvimento)
Endocrinologia Sistêmica
Inibinas: Feedback negativo – inibe FSH
1991: padrões temporais de secreção bem definidos
Descrições mais precisas do padrão de secreção
Estudos iniciais: inibina como regulador do
sistema endócrino de FSH
Aumenta a produção de LH
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Questões técnicas: medição de inibina e FSH
Falta de dados sobre o efeito da nutrição sobre a inibina
Sensibilidade e especificidade baixa dos testes hormonais
FSH não aumenta
Nutrição estimula a
secreção de inibina
Questões técnicas: medição de inibina e FSH
Papel do feedback ovariano na mediação de efeitos nutricionais...?
Aumento do número de folículos pequenos e médios
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Paradoxo do feedback da taxa de ovulação
+ folículos ovulatórios
> taxa de secreção de hormônios foliculares
> feedback inibitório
Eixo hipotálâmico-hipófisário-gonadal: sistema homeostático
tende a neutralizar efeitos de fatores externos na foliculogênese
secreção de gonadotrofinas
crescimento folicular
Paradoxo do feedback da taxa de ovulação
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Paradoxo da taxa de feedback ovulatório
Hipóteses mutuamente incompatíveis (1991):
1
• É necessário um aumento na secreção de FSH para estimular a foliculogênese
2
• O aumento da foliculogênese leva a baixas concentrações de FSH
Paradoxo do feedback da taxa de ovulação
Se o nº de folículos ovulatórios aumenta a inibição das
Gs necessárias ao crescimento...levando à redução do
crescimento folicular...como esses folículos ovulam?
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Paradoxo do feedback da taxa de ovulação
FSH
LH
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AMH e transição de folículos gonadotrofina-responsivos para dependentes
Hormônio anti-mulleriano
AMH e transição de folículos gonadotrofina-
responsivos para gonadotrofina-dependentes
Bloqueia/inibe a ativação do folículo primordial e o
crescimento do folículo antral
Ausente em folículos primordiais
Presente em folículos comprometidos e responsivos (antrais peq.)
Ausente em gonadotrofina-dependentes
Folículos em crescimento: feedback inibitório sobre os primordiais
Regula a resposta dos folículos ao FSH (reduz receptores de LH?)
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Modelo de foliculogênese em 1991
Folículos Primordiais : granulosa e oócito com
receptores para alguns FC, mas não de LH e FSH
Comprometidos : LH e FSH não essenciais;
baixa atresia
Gonadotrofina-responsivos: teca – LH/céls da
granulosa FSH; aumento da atresia; aumento da
exigência de gonadotrofinas
Gonadotrofina-dependentes: atresia em baixa
[ ] de FSH; granulosa com receptores para LH
Ovulatório: Sobrevive com [ ] baixas
de FSH; necessita do pico de LH
Ovulação: Induzida pelo pico
de LH após e emergência do
folículo ovulatório
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1. Interações oócito/células da granulosa
2. Início do crescimento e desenvolvimento do folículo primordial
(desenvolvimento de folículos comprometidos)
3. Fisiologia e crescimento de folículos antrais
Diferenciação dos folículos:
gonadotrofina responsivos dependentes ovulatórios
4. Confirmação: fatores metabólicos podem influenciar diretamente o
desenvolvimento folicular e assim a taxa de ovulação
Adições ao modelo Adições ao modelo
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Novo modelo
Baseado na inter-relação do folículo com as gonadotrofinas
Oócito: maior regulador do
crescimento folicular antral e
precoce pré-antral
Ovulatório: capaz de ovular
dado o ambiente endócrino
(alto estradiol, baixa
progesterona, picos de LH)
Dominante: Descrição
morfológica (folículo maior)
Duvidosa em pequenos
ruminantes: nem sempre o maior
é ovulatório (atrésico)
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Modelo para a regulação da taxa de ovulação
Portão: folículos gonadotrofina-dependentes “entram”, evitam atresia e ovulam
Portão = período de tempo durante a onda folicular em que o FSH permanece
acima do limiar requerido pelos GD para evitar atresia
Portão estreito
Modelo para a regulação da taxa de ovulação
Apenas um folículo
evita atresia e em
condições corretas
ovula
Time
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Modelo para a regulação da taxa de ovulação
Portão largo
Permite múltiplas ovulações
Time
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Modelo para a regulação da taxa de ovulação
Portão de largura fixa
Número de folículos aptos e no mesmo momento
*Genética
*Ambiente
Modelo para a regulação da taxa de ovulação
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Aumento do nº de folículos ovulatórios...?
Diminuição da sensibilidade do
eixo H-H-G ao feedback
negativo
Mantendo [FSH] acima do limiar
por mais tempo
Aumento do número de folículos ovulatórios
Existe forma de aumentar o número de folículos pré-ovulatórios
1. “Alargamento do portão – aumentando o FSH”
Aplicação de FSH exógeno
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Aumento do nº de folículos ovulatórios
2. Alargamento do portão através da redução do limiar de FSH
Folículos mais sensíveis ao FSH: desenvolvimento precoce
Evidência direta: não existe...limiar de FSH não é bem definido
Cada ovelha tem seu próprio limiar...? Raça, idade, genótipo
Evidências indiretas: Insulina e IGF-I
Alteração da sensibilidade de células da granulosa para uma produção de estradiol estimulada por FSH
Reduzem a dose de FSH necessária para a máxima estimulação da
produção de estradiol
Aumento do número de folículos ovulatórios
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Modelo para a regulação da taxa de ovulação
3. Aumento do número de folículos dependentes de gonadotrofinas
Aumento do número de folículos ovulatórios
Redução do tamanho em que eles se tornam GR (Boroola)
Aumento da população de
folículos GR e GD sem
alteração do tamanho
(raça Romanov)
3x + folículos em crescimento
> População de cél. da granulosa
[ ] 3x maiores
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Modelo para as influências nutricionais e metabólicas na foliculogênese
Integrar influências
nutricionais e de
condição corporal
com efeitos
metabólicos
significativos
2 efeitos nutricionais
Oócito é alvo
direto da
nutrição?
Oócito é um
mediador da
influência
nutricional na
foliculogênese?
Modelo para as influências nutricionais
e metabólicas na foliculogênese
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Limitações técnicas
Reagentes biologicamente ativos, relevantes e confiáveis
Inibina, FSH, fatores de crescimento...
Aprimoramento das tecnologias
Tecnologias de imagem (acompanhamento do desenvolv. folicular)
Microarranjo, análise genômica, proteômica
Aprimoramento dos sistemas in vitro
Folículos individuais e células do ovário
Limitações técnicas
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Conclusões
Ooocito
Células da
granulosa
Células do
cúmulus
FOLICULOGÊNESE
Equipamentos
Técnicas
Genômica funcional
Metabolismo celular
Conclusões
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Muito Obrigado!