Antonio BoccazziClinica Pediatrica 2.a - Milano

DRUG RESISTANCEPharmacological aspects

• Minimize the time that suboptimal drug levels arepresent by thoughful attention to dosing.

• Clinicians need to consider pharmacodynamic andpharmacokinetic properties when choosing an antibiotictherapy

• Choosing the right dose and dose interval may becritical to achieving optimal clinical responses andpreventing the emergence of resistant pathogens.

J.J. Schentag, 1998; D.G. Burgess, 1999

Terapia empirica

Terapia ragionata

Terapia a casaccio

STA AUMENTANDO L’IMPORTANZA

DI MYCOPLASMA PN. ??

L’ESEMPIO DELL’ENCEFALITE

Mycoplasma Pneumoniae: The Most Common Cause of Pediatric Encephalitis?Posted 01/02/2008William T. Basco, Jr, MD, FAAPAuthor InformationPediatric Encephalitis: What Is the Role of Mycoplasma Pneumoniae?Christie LJ, Honarmand S, Talkington DF, et alPediatrics. 2007;120:305-313

Abbiamo bisogno dei chinoloni in pediatria ?

RESISTENZA DI S.PNEUMONIAE “PORTATO”

IN NASOFARINGE IN ITALIA (242 ceppi – 2799 bambini)

25,97,6 5,9 9,1

56,344,6 52,1

60,4

0

20

40

60

80

100

< 2 2-5 > 5 totale

PENICILLINA MACROLIDE

Marchisio et al, Emerg Infect Dis,2002

anni

1992-98Pre-vax SP

2000-2003Post-vax SP

S.pneumoniae 48% 31%

Pen-I 16% 13%

Pen-R 9% 6%

Vax-types 70% 36%

Vax-related types 8% 32%

H.influenzae 41% 56%

B.la pos 56% 64%

Vaccino anti-pneumococco e modificazione dell’etiologia di OMA

Block S. Pediatr Infect Dis J sept. 04 pag.829

1995-7 1998-2000 2001-03(vax anti-SP)

Timpanocentesi in OMA persistente o fallimenti terapeutici

16.2% 16.1% 12.3%

MEF SP 48% 44% 31%

H.flu

38% 43% 51%

*

*****

Riduzione del 24% in 2001-03 vs altri periodiRiduzione p=0.017Incremento p=0.012

Incremento di SP Pen-S p=0.17

Casey and Pichichero, Pediatr Infect Dis J Sept 04, pag 824

Vi sono novità nell’etiologia dell’OMA ?

IN ARRIVO

ALLARGAMENTO SIEROTIPI DI SP

VAX ANTI-H.FLU non CAPSULATO

Pharmacological aspects for emergenceof resistance

PHARMACOKINETIC

•Insufficient antibiotic concentration at thesite of infection

PHARMACODYNAMIC

• Unsuitable dose

•Too long intervals between administrations

•Short treatment duration

Rohde, Chhatwal, Kaplan, 2004

Continuation of the ingestion process

/R

GABHS INTERNALIZATION

BiofilmSociomicrobiologia

Pseudomonas aeruginosaStaph aureusHaemophilus influenzaeS.Pneumoniae

possono formare biofilmche sono inattaccabili da

• anticorpi• fagociti• antibiotici

Where are Biofilms to be found in chronic/recurrent

infections?

ENT: Pharyngotonsillitisitis, acute otitis media, rhino-sinusitis, otitis media with effusion, cholesteatoma

ENT DEVICE-ASSOCIATED INFECTIONS:

Tympanostomy tubes; endotracheal tubes Costerton et al., Science, 2002; Chole et al., Arch. Otolaryngol. Head & Neck Surg., 2003; Post et al., Curr. Opin. Otolaryngol. Head & Neck Surg., 2004

Bacterial biofilms in adults with chronic sinusitisundergoing sinus surgery

Present in 14 of 18 specimens

Sanderson AR, Laryngoscope 2006

Hall-Stoodley L et al, JAMA 2006; 296:202

Farmaco Dose pen S

MIC90(mg/L)/

T>MIC (%)

Pen IMIC90(mg/

L)/T>MIC (%)

Co-AmoxiclavCefaclorCefuroximeCefiximeCeftibutenCefpodoxime

500 mg x3500mg x3500 mg x2

400 x1400 x1200x2

 

0.125/ 113.81/49.3

0.25/73.11/48.18/19.9

0.125/112.6 

1/6516/11.82/43.116/0

16/9.91/52.6

Tempo in cui le concentrazioni rimangono sopra la MIC in S. pneumoniae penicillino sensibile (pen S) o penicillino intermedio (pen I) di vari antibiotici betalattamici orali

R Auckenthaler . JAC- 2000

Farmaco 

Dose 

b-lattamasi +MIC90(mg/L)/

T>MIC (%)

b-lattamasi -MIC90(mg/L)/

T>MIC (%)

CoAmoxiclavCefaclorCefuroximeCefiximeCeftibutenCefpodoxime

500 mg x3500mg x3250 mg x2

400 x1400 x1200x2

 

1/6532/2.42/43.1

0.25/81.50.25/69.90.25/92.6

 

1/6516/11.82/43.1

0.25/81.50.25/69.90.25/92.6

 

Tempo in cui le concentrazioni rimangono sopra la MIC in H. influenzae di vari antibiotici betalattamici orali

R Auckenthaler . JAC- 2000

Farmaco 

Dose 

b-lattamasi +MIC90(mg/L)/

T>MIC (%)

Co-AmoxiclavCefaclorCefuroximeCefiximeCeftibutenCefpodoxime

500 mg x3500mg x3250 mg x2

400 x1400 x1200x2

 

0.25/97.51/49.32/43.1

0.5/64.84/29.9

0.5/72.6 

Tempo in cui le concentrazioni rimangono sopra la MIC in M.catarrhalis di vari antibiotici betalattamici orali

R Auckenthaler . JAC- 2000

Farmaco 

Dose 

MIC90(mg/L)/

T>MIC (%)

Co-AmoxiclavCefaclorCefuroximeCefiximeCeftibutenCefpodoxime

500 mg x2500mg x3250 mg x2

400 x1400 x1200x2

 

OK 

Tempo in cui le concentrazioni rimangono sopra la MIC in S. pyogenes di vari antibiotici betalattamici orali

MEF concentrations of azithromycin in total or free cell fraction

C+ C-

BAS 0 0

4h 0.38 + 0.24 0.11 + 0.04

12h 0.9 + 0.3 0.12 + 0.08

24h 1.05 + 0.3 0.23 + 0.12

Scaglione et al 1998

CefiximeRapporto MEF/MIC90 (media volte)

  C+ C-

H.influenzae    

Bla neg 4.8 12.8

Bla pos 2.4 6.4

M.catarrhalis 2.4 6.4

S.pneumoniae    

Pen-S 2.4 6.4

Pen-I 0.3 0.8

Cmax MEF 1.2 mg/L + 0.6 SD (C+) e 3.2 mg/L + 1.4 SD (C-) (10)C+ titolata con componente cellulare MEFC- titolata senza componente cellulare MEF 

Boccazzi et al, 2003

S.pyogenes (1056) Evolution of macrolide-resistance in Italy

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1993 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2002

*

*

*

*

* two studies. Schito et al., JAC, 1997; Varaldo et al., CID, 1999; Crotti, Medori and D’Annibale, GIMMOC 2001; Rondini, GIMMOC 2001; Schitot et al.,GIMMOC, 2003

PROTEKT

ITALY (2002)

%R

S.pneumoniae (848)Trend of penicillin-resistance in Italy

0

5

10

15

20

25

1992 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

H-LL-L

Felmingham et al., JAC, 1996; Felmingham et al., JAC, 2000; Marchese et al., MDR 2001; Marchese et al., SIM Congress, 2002; Schito et al., ICAAC, 2003

PROTEKT ITALY (2002)

%R

S. pneumoniaeS. pneumoniaeTrend Trend della eritromicino-resistenza indella eritromicino-resistenza in ItaliaItalia

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Felmingham et al., JAC, 1996; Felmingham et al., JAC, 2000; Marchese et al., MDR 2001; Marchese et al., SIM Congress, 2002

PROTEKT PROTEKT ITALIA ITALIA (2002)(2002)

%R

Percentuale di ceppi resistenti a:Percentuale di ceppi resistenti a:

Fenotipo (n,Fenotipo (n, %%) ) EE SXTSXT TE TE LEV LEV

PenS (461,PenS (461, 83,583,5) ) 34,934,9 34,534,5 25,625,6 0,2 0,2

PenI (68,PenI (68, 12,312,3) ) 50,050,0 41,241,2 42,642,6 0 0

PenR (23,PenR (23, 4,24,2)) 43,543,5 87,087,0 26,126,1 0 0

Correlazione tra resistenza (%) di 4 antibiotici nei Correlazione tra resistenza (%) di 4 antibiotici nei tre differenti fenotipi di tre differenti fenotipi di S. pneumoniaeS. pneumoniae (552 ceppi) (552 ceppi) in Italia nel 2000in Italia nel 2000

eritromicinaeritromicina ((EE),), cotrimossazolocotrimossazolo ((SXTSXT),), tetraciclinatetraciclina ((TETE), levofloxacina), levofloxacina ((LEVLEV))

Dead Bugs Don’t Mutate C.W. Stratton, 2003

                                          

Drlica e Schmitz, 2002

Mutant prevention concentration (MPC)

Definizione

Concentrazione minima di antibiotico in grado di prevenire la crescita di ceppi batterici resistenti (inoculo in piastra di 1010 batteri)

Fornisce informazioni sul possibile sviluppo di resistenza

Time post-administration

MIC

MPC

Ser

um o

r tis

sue

drug

con

cent

ratio

n

Mutant Selection Window (MSW)

MSW

Above MPC – both susceptible and first-step resistant cells inhibited – no selective amplification of resistance subpopulation.

MSW - susceptible cells inhibited.- first step resistant cells not inhibited.- selective amplification of resistant subpopulation

Sub MIC – neither susceptible nor first-step resistant mutants inhibited – no selective amplification of resistant subpopulation.

Blondeau et al, 2004, J.Chemo

Wise 1999, Blondeau et al. 2001, Hansen et al. 2002, Hansen et al. 2003

Correlazione tra le concentrazioni sieriche di Correlazione tra le concentrazioni sieriche di moxifloxacina e levofloxacina ed MPC vs moxifloxacina e levofloxacina ed MPC vs S.S. pneumoniaepneumoniae

8

7

6

5

4

3

2

1

01 6 12 18 24

Moxifloxacina8

7

6

5

4

3

2

1

01 6 12 18 24

Levofloxacina

MPC90=2ug/ml

MIC90=0,25ug/ml

Finestradi selezione dei mutanti

MPC90=8ug/ml

MIC90=1ug/ml

Finestradi selezione dei mutanti

Cmax=5,7ug/ml

Ore Ore

Cmax=4,5ug/ml

Iannini, Tillotson 2001

Correlazione tra sviluppo di resistenze in Correlazione tra sviluppo di resistenze in P. P. aeruginosaaeruginosa e utilizzo di levofloxacina e e utilizzo di levofloxacina e ciprofloxacinaciprofloxacina

0

120

60

80

20

Uso

(%

)

Ospedale di Danbury (Danbury, USA)

64

84

74

78

70

Sensi

bili

tà (

%)

98 98 98 98 99 99 99 99 00 00 00 00 01 01 0101 02 03 04 01 02 03 04 01 02 03 04 01 02 03

100

40

82

66

68

72

76

80

Ciprofloxacina sensibilitàCiprofloxacina uso Levofloxacina uso

Uso di fluorochinoloni e sviluppo di resistenza Uso di fluorochinoloni e sviluppo di resistenza vsvs S. pneumoniae S. pneumoniae (USA)(USA)

Pneum

oco

cchi co

n r

idott

a s

usc

ett

ibili

tà a

i FQ

s (%

)

1988 1999 2000 2001

4

5

6

3

2

1

0

35

30

25

20

Pre

scri

zioni per

10

00

pazi

enti

per

IR*

0

15

10

5

Ciprofloxacina Levofloxacina

20021998199719961995199419931989

0.9 1.2 1.6 1.4 3.4

n=1934(45)

n=1531(33)

n=1601(34)

n=1527(30)

*IR: Infezioni Respiratorie

Comparative MIC distribution for azalide/macrolide compounds against clinical isolates of S. pneumoniae

(n=178).Drug Concentration (ug/ml)

Compound <0.031 0.063 0.125 0.25 0.5 1 >2

Azithromycin 12 58 68 11 1 2 26

(BP <0.5/ug/ml) (16%)

Clarithormycin 120 31 1 1 1 5 19

(BP <0.25 ug/ml) (14%)

Erythromycin 8 89 46 7 0 1 25

(BP <0.25 ug/ml) (15%)

Telithromycin 331 11 15 8 4 3

(n=372) (<1%)Blondeau et al, Nurnberg Germany Sept/04:ECCMID, 2005

Comparative RPC distribution for azalide/macrolide compounds against clinical isolates of S. pneumoniae

(n=178).Drug Concentration (ug/ml)

Compound <0.125 0.25 0.5 1 >2-8

Azithromycin 1 9 38 50 80

(BP <0.5/ug/ml) (73%)

Clarithromycin 79 44 14 11 30

(BP <0.25 ug/ml) (23%)

Erythromycin 18 60 41 22 37

(BP <0.25 ug/ml) (33%)

Telithromycin 208 16 14 (7 isolates >0.5ug/ml)

(n=245)Blondeau et al, Nurnberg Germany Sept/04:ECCMID, 2005

PAESETasso di

prescrizione antibiotica

Incidenza per 100.000 p.a.

OLANDA 31% 3.8

NORVEGIA 67% 3.5

DANIMARCA 76% 4.2

USA 96% 2.0

INGHILTERRA 99% 1.2

Correlazione tra prescrizione antibiotica nell’OMA e incidenza

della mastoidite acuta

Van Zuijlen, 2001

IL PUZZLE

DELL’ANTIBIOTICOTERAPIA

ANTIBIOTICO

SITO

BATTERI

+

MIC

PAZIENTEPAZIENTE

Role of Bacterial Interference and beta-Lactamase-Producing Bacteria in the Failure of Penicillin to Eradicate Group A Streptococcal Pharyngotonsillitis

Brook, Itzhak MD, MSc; Gober, Alan E. MDFrom the Departments of Pediatrics, Georgetown and George Washington UniversitiesSchools of Medicine, Washington, DC.

Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery 121(12), December 1995, pp 1405-1409

Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery 121(12), December 1995, pp 1405-1409

Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery 121(12), December 1995, pp 1405-1409

Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery 121(12), December 1995, pp 1405-1409